CN1938012A - 外用剂 - Google Patents

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Kowa Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种外用剂，其特征在于，含有以下成分(A)和(B)：(A)为下述通式(1)表示的化合物或其盐，(见图)式中，R1表示具有环状构造的有机残基，该环状构造可具有取代基；R2表示氢原子或低级烷基；X表示乙烯基或亚乙烯基，(B)为单萜类。本发明的外用剂具有优异的经皮肤吸收性。

Description

外用剂
技术领域
本发明涉及通过皮肤的吸收性优异的斯达汀(statin)类或其盐作为有效成分的外用剂。
背景技术
匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)等的斯达汀类，具有优异的HMG-CoA还原酶阻碍活性，作为高血脂病治疗药(专利文献1、2)和老年前期精神病(Alzheimer)治疗药(专利文献3～5)很有用是已知的，也已用作经口服用的锭剂等制剂，而且仍在持续开发研究。此外，近年来对于治疗骨质疏松症(专利文献6)等病症也有疗效的报导。
另一方面，这些HMG-CoA还原酶阻碍剂，除了治疗上述病症外，还用作局部治疗药物，抑制粉刺、干癣，头皮(专利文献7、8)，抑制体毛生长(专利文献9)、防止皮肤老化(专利文献10、11)等病症也是已知的，作为外用剂也要求开发研制。
然而，作为外用剂，开发研制时，由于皮肤具有抑制内部的水分蒸发，防御外部异物侵害的屏障功能，所以药物很难被皮肤所吸收，为此，对于外用剂要求提高它的经皮肤吸收性。
专利文献1：美国专利第5856336号说明书
专利文献2：美国专利第4346227号说明书
专利文献3：美国专利第6080778号说明书
专利文献4：美国专利第6472421号说明书
专利文献5：美国专利第6511800号说明书
专利文献6：美国专利第6022887号说明书
专利文献7：美国专利第5730992号说明书
专利文献8：美国专利第6126947号说明书
专利文献9：美国专利第5840752号说明书
专利文献10：美国专利第5733558号说明书
专利文献11：美国专利第5902805号说明书
发明内容
本发明的目的是提供一种含有斯达汀(statin)类或其盐作为有效成分的经皮肤吸收性优异的外用剂。
本发明人为了得到含有斯达汀(statin)类或其盐的经皮肤吸收性优异的外用剂，经过深入的研究，结果发现，通过在作为HMG-CoA还原酶阻碍剂的已知的下述通式(1)表示的化合物中组合配入单萜类，可获得具有优异经皮肤吸收性的外用剂，至此完成本发明。
即，本发明提供的外用剂含有以下成分(A)和(B)：
(A)为以下述通式(1)表示的化合物或其盐
Figure A20058000993700051
[式中，R1表示具有环状构造的有机残基，该环状构造可具有取代基；R2表示氢原子或低级烷基；X表示乙烯基或亚乙烯基]
(B)单萜类
含有通式(1)表示化合物或其盐和单萜类的本发明外用剂具有优异的经皮肤吸收性。
具体实施方式
本发明中使用通式(1)表示的化合物或其盐，是已知用作高血脂病治疗药的HMG-CoA还原酶阻碍剂的化合物。
作为通式(1)中R1所表示的具有环状构造的有机残基，例如有吲哚基，茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridyl)、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基(indolyzinyl)、喹啉基、萘基、六氢化萘、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基和苯基呋喃基等。其中优选六氢化萘基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或喹啉基。
作为上述有机残基可具有的取代基，例如有羟基、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基(alkylcarbonyloxy)、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、可用烷基或苯基取代的氨基甲酰基、无取代的苯基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、桥氧基(oxo)等。这些中，优选烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰氨基、烷基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基，无取代的苯基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基。
作为烷基，可以是直链，支链或环状的任一种，其碳原子数优选为1～6，更优选为1～4。烷氧基烷基、烷基羰基氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基苯基和烷氧基苯基中的烷基部分相同。作为烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为烷氧基烷基，优选碳原子数为2～7，例如有甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。
作为烷基羰基氧基，例如有乙酰氧基、异丁基羰基氧基、新戊酰氧基等。作为烷基氨基，可举出甲基氨基、乙基氨基等。作为烷基磺酰基氨基，例如有甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基。作为烷基氨基甲酰基可举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。
作为卤代苯基，可以举出氯代苯基，氟代苯基，溴代苯基、碘代苯基等。作为烷基苯基，可举出甲苯基、乙苯基等。作为烷氧基苯基，可举出甲氧基苯基、乙氧基苯基。卤原子、烷基或烷氧基在苯基上的取代位置没有特殊限定，优选在对位(p-位)。
上述R1中，特别优选异丙基、环丙基或p-氟代苯基。
上述通式(1)中，以R2表示的低级烷基，是指碳原子数1～6的烷基，例如上述所记载的物质。
作为用通式(1)表示化合物的盐，没有特殊限定，只要是生理学允许的盐就可以，具体有钠盐，钾盐等碱金属盐，钙盐，镁盐等碱土金属盐，苯乙胺盐等有机胺盐、铵盐等，这些中，优选钠盐或钙盐，特别优选为钙盐。
作为通式(1)表示的化合物，例如有以下文献中记载的，即美国专利第4739073号、欧洲专利申请公开第114027号、第367895号、美国专利第5001255号、第4613610号、第4851427号、第4755606号、第4808607号、第4751235号、第4939159号、第4822799号、第4804679号、第4876280号、第4829081号、第4927851号、第4588715号的各说明书、F·G·Kathawala，医学研究评论(Medical ResearchReviews)11，121-146(1991)、欧洲专利申请公开第304063号、第330057号，美国专利第5026708号、第4868185号、欧洲专利申请公开第324347号、第300278号、美国专利第5013749号、第5872130号、第5856336号、第4231938号、第4444784号、第4346227、第5354772号、第5273995号、第5177080号、第3983140号、日本国专利第2648897号、美国专利第5260460号的各个说明书、生物有机和药物化学(Bioorganic & Medicinal Chemistry)，5，437(1977)、日本国专利第2569746号说明书、欧洲专利第304063号说明书、美国专利第5856336号说明书等。
具体来说，优选为：洛伐他汀(lovastatin)((+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯：美国专利第4231938号说明书)；辛伐他汀(Simvastatin)((+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯：美国专利第4444784号说明书)；普伐他汀(pravastatin)((+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸：美国专利第4346227号说明书)；氟伐他汀(fluvastatin)((3RS，5SR，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸：美国专利第5354772号说明书)；阿托伐他汀(atorvastatin)((3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸：美国专利第5273995号说明书)；西立伐他汀(serivastatin)((3R，5S)-赤合-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸：美国专利第5177080号说明书)；美伐他汀(mevastatin)((+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-7-甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯：美国专利第3983140号说明书)；罗苏伐他汀(rosuvastatin)((7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨嘧啶)-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸：美国专利第5260440号、日本国专利第2648897号的各个说明书)；匹伐他汀(pitavastatin)((3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸：美国专利第5856336号，日本国专利第2569746号的各个说明书)或它们的盐，特别优选匹伐他汀的盐，阿托伐他汀的盐或普伐他汀的盐，特别优选匹伐他汀钙，阿托伐他汀钙或普伐他汀钠。
由通式(1)表示化合物或其盐的含量，在外用剂的总量中，优选为0.001～20质量％，更优选为0.01～10质量％，特别优选0.1～5质量％。
本发明中使用的单萜类，是指两个异戊二烯单位(CH2＝C(CH3)-CH＝CH2)以链状或环状结合形成化合物的总称。作为单萜类，有具有氧原子和不具有氧原子的两种，优选是具有氧原子的单萜类。作为不具有氧原子的单萜类，例如有烃系单萜，作为具有氧原子的单萜、例如有具有羟基的单萜、具有醛基的单萜、具有酮基的单萜、具有氧撑基(oxide)的单萜、具有羧基的单萜，优选为具有羟基的单萜或具有醛基的单萜。
再者，单萜类，在结构上，可分成链状单萜、单环性单萜、双环性单萜、改性单萜等类，优选为链状单萜或单环性单萜。
作为链状单萜、单环性单萜、双环性单萜、改性单萜，具体有香茅醇、橙花醇、香叶醇、沉香醇、丁香醇、橙花叔醇等具有羟基的链状单萜；香茅醛、柠檬醛等具有醛基的链状单萜；紫苏酮、香薷酮、万寿菊酮等具有酮基的链状单萜；玫瑰醚(rose oxide)等具有氧撑基的链状单萜；香茅酸等具有羧基的链状单萜；香叶烯、罗勒烯等烃系的链状单萜；
薄荷醇、萜品醇、百里香酚、香芹酚、grandiol、丁子香酚、香芹醇等具有羟基的单环性单萜；苦藏花素、紫苏醛、琉蚁二醛、neptalactone、环柠檬醛、藏花醛、水芹醛、naucredal等具有醛基的单环性单萜；薄荷酮、香芹孟酮、对孟烷-8-硫代-3-酮、假荆芥内酯、ylidemyrmecin，naucredal、蒈酮、鸢尾酮、紫罗酮、香芹艾菊酮、薄荷二烯酮等具有酮基的单环性单萜；lineatine、桉树脑、蒎脑、驱蛔素等具有氧撑基的单环性单萜；薄荷呋喃、萜品烯、萜二烯、萜品油烯、水芹烯、三环萜等烃系的单环性单萜；
龙脑、paeoniflorin、松香芹醇、松蒎醇、侧柏醇(thujyl alcohol)等具有羟基的双环性单萜；侧柏酮、umbellone、cull-3-en-2-one、马鞭烯酮、樟脑等具有酮基的双环性单萜；菊烯醇-o-β-D-吡喃葡糖苷等具有氧撑基的双环性单萜；、侧柏烯、蒈烯、蒎烯、桧烯等烃系的双环性单萜；
葑醇、nojigiku alcohol等具有羟基的改性单萜；葑酮、檀烯酮等具有酮基的变形单萜；filifolide等具有酯基的改性单萜；莰烯、薯瘟锡(fentin)、santhen等烃系的改性单萜等。
上述单萜类中，优选为具有醛基的链状单萜或具有羟基的单环性单萜。作为具有醛基的链状单萜，优选为香茅醛，作为具有羟基的单环性单萜，优选为薄荷醇或萜品醇，最优选薄荷醇。
也可以使用萜烯的精油代替单萜类。作为含有萜烯的精油，例如有衣兰油(例如含有丁子香酚、里那醇)、玫瑰油(例如含有香茅醇、香叶醇、橙花醇)、橙花油(含有里那醇)、丁香油(例如含有丁子香酚)、茉莉花油(例如含有里那醇)、柠檬油(例如含有萜二烯、香叶醇、柠檬醛、里那醇)、香柠檬油(例如含有萜二烯)、梨莓油(例如含有萜二烯、柠檬醛)、香茅油(例如含有香茅醛、香叶醇、香茅醇)、柠檬草油(例如含有柠檬醛)、薄荷油(peppermint oil)(例如含有薄荷醇、薄荷酮)、薄荷油(mentha oil)(例如含有薄荷醇)、留兰香油(例如含有萜二烯)、日本偏柏油(例如含有蒎烯、萜二烯、龙脑)、樟脑油(例如含有桉树脑)、秘鲁香酯(例如含有橙花叔醇)等含有萜烯的精油，优选为香茅油，薄荷油(peppermint oil)或薄荷油(mentha oil)。
本发明的外用部总量中单萜类的含量为0.01～15质量％，优选为0.01～10质量％，更优选为0.1～10质量％。单萜类的含量低于0.01质量％时，不能提高通式(1)表示的化合物经皮肤的吸收性，超过15质量％时，有可能对皮肤产生刺激。
本发明的外用剂中，通式(1)表示的化合物或其盐与单萜类的质量比为2000∶1～1∶1500，优选为1000∶1～1∶1000，更优选为50∶1～1∶1000。
即使配合硬脂酸等饱和脂肪酸、油酸等不饱和脂肪酸、已二酸二异丙酯等酯、山梨糖醇酐单油酸酯等表面活性剂、尿素等角质软化剂、硬脂酸镁等脂肪酸盐、α-环糊精等环状多糖类、二苯胺等胺、L-精氨酸等的氨基酸和克罗米通(crotamiton)等酮的吸收促进剂，以取代上述单萜，也不认为能提高经皮肤吸收性。
本发明的外用剂中，以平衡含量含有水。在外用剂总量中，水的含量为0.01～90质量％，优选为1～80质量％，更优选为10～70质量％。
本发明的外用剂的pH优选为6～10，更优选为6～9，特别优选为6～8.5。
在不损害本发明的效果的范围内，本发明的外用剂中可加入通常医药组合物中所使用的其他任意成分。作为这种任意成分，例如有溶剂、水溶性高分子、表面活性剂、稳定剂，pH调节剂、交联剂、粘合剂、增粘剂、增塑剂、基剂等。
作为溶剂，例如有苯甲醇、硬脂醇、油醇等一价醇、浓甘油、聚乙二醇、1，3-丁二醇、2-乙基-1，3-已二醇、聚丙二醇2000等多价醇。
作为水溶性高分子，例如有羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类、白糖等多糖类、山梨糖醇、甘露醇等糖醇类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等合成高分子等。
作为表面活性剂，例如有硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂；苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷吡啶等阳离子性表面活性剂，单硬脂酸甘油酯，蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等非离子性表面活性剂。
作为稳定剂，例如有对羟基安息香酸甲酯、对羟基安息香酸丙酯等酚性化合物、氯代丁醇、苯乙醇等中性化合物、苯扎氯铵、苄索氯铵等阳性肥皂、丁基茴香醚(butylhydroxyanisol)、醋酸生育酚、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑等抗氧化剂、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等还原剂、卵磷脂、EDTA等螯合剂。
作为pH调节剂，例如有磷酸、硼酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、邻苯二甲酸、它们的碱金属盐、三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、甘氨酸、氢氧化钠等。进而还可使用伯瑞顿-罗宾森(Britton-Robinson)缓冲液、克拉克-拉布斯(Clark-Lubs Buffer)缓冲液、柯耳蜀夫(Kolthoff Buffer)缓冲液等。
作为交联剂，例如有氯化镁、氯化钙、氯化铝、氧化镁、氧化钙、氧化铝、钾明矾(potassium alum)、干燥氢氧化铝凝胶、磷酸钙、磷酸镁、磷酸铝、柠檬酸钙、醋酸铝、甘氨酸铝(aluminum glycinate)、含水硅酸铝、硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、乳酸铝、合成的一种水滑石等。
作为粘合剂，例如有聚丙烯酸部分中和物，聚丙烯酸或其盐、羧甲基纤维素或其盐、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯、异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、丙烯系聚合物(选自2-乙基已基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸乙酯、乙基甲基丙烯酸酯、甲氧基乙基丙烯酸酯和丙烯酸中的2种以上构成的共聚物)、二甲基聚硅氧烷等。
作为增粘剂、例如有多萜树脂系、石油树脂系、松香系、松香酯系、油溶性酚树脂系等增粘剂。
作为增塑剂，可举出流动石蜡、角鲨烷等。
作为基剂，例如有藻酸钠、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、羧乙烯基聚合物、明胶、淀粉、高岭土、氧化钛等。
本发明的形态、只要是外用剂，就没有限定，例如，液剂、凝胶剂、乳剂、洗剂、喷剂、软膏、敷剂(poultice)、膏药剂(plaster)等。
实施例
以下列举实施例，对本明进行详细说明，但本发明不受这些实施例所限定。
实施例1[液剂]
(1)将0.5质量份匹伐他汀钙溶解在5质量份聚乙二醇400中后，加入30质量份乙醇、2质量份L-薄荷醇(L-薄荷醇；高砂香料社制)，搅拌。
(2)向1.3质量份羟丙基甲基纤维素2906中添加16质量份热精制水，冷却后，将其加入(1)中，接着加入佰瑞顿-罗宾松(Britton-Robinson)缓冲液(pH7)，总量形成100质量份，得到本发明的液剂。
实施例2[液剂]
除了将L-薄荷醇的配合量变成5质量份外，其他与实施例1相同，得到本发明液剂。
实施例3[液剂]
(1)将0.5质量份匹伐他汀钙溶解在5质量份聚乙二醇400中后，加入30质量份乙醇、2质量份萜品醇(萜品醇，和光纯药工业社制)，搅拌。
(2)将16质量份热精制水添加到1.3质量份羟丙基甲基纤维素2906中，并冷却后，将其加入(1)中，接着加入0.01质量份磷酸和伯瑞顿-罗宾松(Britton-Robinson)缓冲液(PH7)，使总量形成100质量份，得到本发明的液剂。
实施例4[液剂]
除了将萜品醇变成香茅醛(3，7-二甲基-6-辛烯醛；和光纯药工业社制)外，其他与实施例3相同，得到本发明的液剂。
实施例5[液剂]
(1)将0.1质量份阿托伐他汀钙溶解在5质量份聚乙二醇400中后，加入30质量份乙醇、2质量份L-薄荷醇，搅拌。
(2)将16质量份热精制水添加到1.3质量份羟丙基甲基纤维素2906中，并冷却后，将其加入(1)中，接着加入0.03质量份磷酸和伯瑞顿一罗宾松(Britton-Robinson)缓冲液(pH7)，使总量形成100质量份，得到本发明的液体。
实施例6[液剂]
除了将匹伐他汀钙变成普伐他丁钠外，其余与实施例1相同，得到本发明的液剂。
比较例1[液剂]
除了不配合薄荷醇外，其余和实施例1相同，得到液剂。
比较例2[液剂]
(1)将0.5质量份匹伐他汀钙溶解在5质量份聚乙二醇400中后，加入30质量份乙醇、2质量份硬脂酸(硬脂酸NAA-175；日本油脂社制)，搅拌。
(2)将16质量份热精制水添加到1.3质量份羟丙基甲基纤维素2906中，并冷却后，将其加入(1)中，接着加入0.39质量份2mol/L氢氧化钾水溶液和伯瑞顿-罗宾松(Britton-Robinson)缓冲液(pH7)，使总量形成100质量份，得到液剂。
比较例3～6、8、9、11[液剂]
除了将硬脂酸变成油酸(油酸；日本油脂公司制)[比较例3]、已二酸二异丙酯(已二酸二异丙酯；Nihon Surfactant Kogyo K.K.制)[比较例4]、山梨糖醇酐单油酸酯(Nikkol SO-10；Nihon Surfactant KogyoK.K.制)[比较例5]、尿素(尿素；高杉制药公司制)[比较例6]、α-环糊精(Celdex；日本食品化工公司制)[比较例8]、二苯胺(二苯胺，关东化学公司制)[比较例9]、克罗米通(克罗米通；金刚化学公司制)[比较例11]之外，其余与比较例2相同，得到各种液剂。
比较例7[液剂]
(1)将0.5质量份匹伐他汀钙溶解在5质量份聚乙二醇400中后，加入30质量份乙醇，2质量份硬脂酸镁(硬脂酸镁；日本油脂公司制)，搅拌。
(2)将16质量份热精制水添加到1.3质量份羟丙基甲基纤维素2906中，并冷却后，将其加入(1)中，接着加入0.06质量份磷酸、0.03质量份2mol/L氢氧化钾水溶液和伯瑞顿一罗宾松(Britton-Robinson)缓冲液(pH7)，使总量形成100质量份，得到液剂。
比较例10[液剂]
除了将萜品醇变成L-精氨酸(L-精氨酸；关东化学公司制)、将磷酸的添加量取为1.26质量份外，其余与实施例3相同，得到液剂。
比较例12[液剂]
除了不配合L-薄荷醇外，其余与实施例5相同，得到液剂。
比较例13[液剂]
除了将匹伐他汀钙变成普伐他丁钠外，其余与比较例1相同，得到液剂。
试验例1
按以下法测定调制液剂的皮肤渗透性。
(1)分别向1g上述实施例1～6和比较例1～13中得到的各种液剂中，加入9g水，充分振荡混合，利用pH计(堀场制作所：F-24)，在25℃下测定各液剂的pH值。
(2)将调制的液剂作为施体溶液(donor solution)，将伯瑞顿一罗宾松(Britton-Robinson)缓冲液(pH7)作为受体溶液(receptor solution)。渗透膜使用从Wistar系大白鼠(雄性，8周龄)的腹部摘取的皮肤。将皮肤表面作施体侧，设置在纵型扩散单元(Franz单元)的渗透部上，装满1mL施体溶液和30mL受体溶液。将纵型扩散单元保持在恒定温度(32℃)下，进行渗透实验，为防止水分蒸发，用薄膜(PARAFILM；American National Can社制)覆盖住施体单元和取样口。每2小时从取样口采取0.5mL受体溶液，并补充0.5ml新的受体溶液。
向采取的受体溶液中加入叔丁基甲基醚，提取匹伐他汀或阿托伐他汀后，利用HPLC法(内标准物质：(E)-3(R)，5(S)-二羟基-7-(2’-异丙基-4’-(4”-氟苯基)喹啉-3’-基)-6-庚烯酸，测定波长：245nm，柱子：DevelosilODS-HG-5、柱温：40℃、移动相：0.2mol/L乙酸/乙腈/甲醇＝60/30/10)定量测定匹伐他汀或阿托伐他汀。
向采取的受体溶液中加入乙腈/水(3/2)溶液后，利用HPLC法(内部标准：对羟基苯甲酸乙酯(ethylparaben)、测定波长：238nm、柱子：Develosil ODS-HG-5、柱温：40℃、移动相：水/甲醇/醋酸/三乙胺＝550/450/1/1)定量测定普伐他汀。
由匹伐他汀、阿托伐他汀或普伐他汀的浓度，根据下述式求出渗透系数，评价皮肤渗透性，结果示于表1～3。
渗透系数(cm/h)＝稳定状态下的通量(g/m2·h)/施体药物浓度(μg/m3)
表1                                                                                       (质量份)
成分名                                  实施例
  1   2   3   4   5   6
匹伐他汀钙   0.5   0.5   0.5   0.5   -   -
阿托伐他汀钙   -   -   -   -   0.1   -
普伐他汀钠   -   -   -   -   -   0.5
羟丙基甲基纤维素2906   1.3   1.3   1.3   1.3   1.3   1.3
聚乙二醇400   5   5   5   5   5   5
乙醇   30   30   30   30   30   30
精制水   16   16   16   16   16   16
磷酸   -   -   0.01   0.01   0.03   -
2mol/L氢氧化钾水溶液   -   -   -   -   -   -
L-薄荷醇   2   5   -   -   2   2
萜品醇   -   -   2   -   -   -
香茅醛   -   -   -   2   -   -
硬脂酸   -   -   -   -   -   -
油酸   -   -   -   -   -   -
己二酸二异丙基   -   -   -   -   -   -
山梨糖醇酐单油酸酯   -   -   -   -   -   -
尿素   -   -   -   -   -   -
硬脂酸镁   -   -   -   -   -   -
α-环糊精   -   -   -   -   -   -
二苯胺   -   -   -   -   -   -
L-精氨酸   -   -   -   -   -   -
克罗米通   -   -   -   -   -   -
伯瑞顿一罗宾松缓冲液(pH7)   总量100   总量100   总量100   总量100   总量100   总量100
pH(刚调制后)   7.1   7.0   6.9   7.0   6.9   7.1
渗透系数(10-4cm/h)   12.9   31.4   25.4   19.3   35.8   12.9
表2(质量份)
成分名                                 比较例
  1   2   3   4   5   6   7
匹伐他汀钙   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
阿托伐他汀钙   -   -   -   -   -   -   -
普伐他汀钠   -   -   -   -   -   -   -
羟丙基甲基纤维素2906   1.3   1.3   1.3   1.3   1.3   1.3   1.3
聚乙二醇400   5   5   5   5   5   5   5
乙醇   30   30   30   30   30   30   30
精制水   16   16   16   16   16   16   16
磷酸   -   -   -   -   -   -   0.06
2mol/L氢氧化钾水溶液   -   0.39   1.29   0.03   0.03   0.03   0.03
L-薄荷醇   -   -   -   -   -   -   -
萜品醇   -   -   -   -   -   -   -
香茅醛   -   -   -   -   -   -   -
硬脂酸   -   2   -   -   -   -   -
油酸   -   -   2   -   -   -   -
己二酸二异丙基   -   -   -   2   -   -   -
山梨糖醇酐单油酸酯   -   -   -   -   2   -   -
尿素   -   -   -   -   -   2   -
硬脂酸镁   -   -   -   -   -   -   2
α-环糊精   -   -   -   -   -   -   -
二苯胺   -   -   -   -   -   -   -
L-精氨酸   -   -   -   -   -   -   -
克罗米通   -   -   -   -   -   -   -
伯瑞顿一罗宾松缓冲液(pH7)   总量100   总量100   总量100   总量100   总量100   总量100   总量100
pH(刚调制后)   6.9   7.1   7.0   6.9   6.9   7.0   7.0
渗透系数(10-4cm/h)   0.8   1.5   6.1   3.7   0.7   1.0   0.8
表3                                                                (质量份)
成分名                                 比较例
    8     9     10     11     12     13
匹伐他汀钙     0.5     0.5     0.5     0.5     -     -
阿托伐他汀钙     -     -     -     -     0.1     -
普伐他汀钠     -     -     -     -     -     0.5
羟丙基甲基纤维素2906     1.3     1.3     1.3     1.3     1.3     1.3
聚乙二醇400     5     5     5     5     5     5
乙醇     30     30     30     30     30     30
精制水     16     16     16     16     16     16
磷酸     -     -     1.26     -     0.03     -
2mol/L氢氧化钾水溶液     0.03     0.06     -     0.03     -     -
L-薄荷醇     -     -     -     -     -     -
萜品醇     -     -     -     -     -     -
香茅醛     -     -     -     -     -     -
硬脂酸     -     -     -     -     -     -
油酸己二酸二异丙基     -     -     -     -     -     -
    -     -     -     -     -     -
山梨糖醇酐单油酸酯     -     -     -     -     -     -
尿素     -     -     -     -     -     -
硬脂酸镁     -     -     -     -     -     -
α-环糊精     2     -     -     -     -     -
二苯胺     -     2     -     -     -     -
L-精氨酸     -     -     2     -     -     -
克罗米通     -     -     -     2     -     -
伯瑞顿一罗宾松缓冲液(pH7)     总量100     总量100     总量100     总量100     总量100     总量100
pH(刚调制后)     7.0     7.1     7.1     7.0     7.0     6.9
渗透系数(10-4cm/h)     0.7     1.0     0.9     1.2     0.9     0.2
使用配合了L-薄荷醇(实施例1、2)、萜品醇(实施例3)、香茅醛(实施例4)的本发明液剂，提高了匹伐他汀钙的皮肤渗透性，而使用未配合L-薄荷醇的液剂(比较例1)、代替L-薄荷醇而配合硬脂酸(比较例2)、油酸(比较例3)、己二酸二异丙酯(比较例4)、山梨糖醇酐单油酸酯(比较例5)、尿素(比较例6)、硬脂酸镁(比较例7)、α-环糊精(比较例8)、二苯胺(比较例9)、L-精氨酸(比较例10)、克罗米通(比较例11)的液剂，任何一种皮肤渗透性都很低。
使用配合L-薄荷醇的本发明液剂(实施例5、6)，提高了阿托伐他汀钙或普伐他汀钠的皮肤渗透性，使用未配合L-薄荷醇的液剂(比较例12、13)，皮肤渗透性都很低。
实施例7[敷剂]
(1)将0.5质量份匹伐他汀钙和2质量份L-薄荷醇溶解在10质量份聚乙二醇400中后，再加入15质量份浓甘油、0.1质量份聚山梨醇酯80、4质量份羟甲基纤维素钠、0.75质量份硅酸铝镁、2质量份聚丙烯酸钠和2质量份聚丙烯酸部分中和物，搅拌均匀形成油相。
(2)将0.1质量份依地酸钠和0.25质量份酒石酸溶解在35质量份精制水中后，再加入3质量份高岭土和25质量份D-山梨糖醇溶液(70％)，搅拌均匀。形成水相。
(3)将水相加入到油相中，再加入精制水，使总量形成100质量份后，用混练机(小平制作新社制)混合10分钟(公转40rpm、自转：80rpm)制成膏体。
(4)使用延展机(池田机械产业制造)将膏体在无纺布和衬垫(liner)之间进行延展，形成1mm厚，制成本发明的敷剂。
实施例8[敷剂]
除了将匹伐他汀钙变成阿托伐他汀钙，将其配合量取为0.1质量份之外，其他和实施例7一样，制造本发明的敷剂。
比较例14[敷剂]
除了不配合L-薄荷醇外，其他和实施例7一样，制成敷剂。
比较例15[敷剂]
除了不配合L-薄荷醇外，其他和实施例8一样，制成敷剂。
试验例2
(1)用剪刀将实施例7、8、比较例14、15制成的敷剂(3.5cm×2.0cm)剪切成细的短条状，加入20ml精制水，振荡30分钟后，在25℃下，利用pH计(堀场制作所：F-24)测定pH值。
(2)除了将实施7、8、比较例14、15制成的敷剂贴在施体侧上外，其他和上述的皮肤渗透性实验一样，定量测定匹伐他汀钙或阿托伐他汀钙，求出渗透系数，结果示于表4。
表4                                                  (质量份)
成分名         实施例         比较例
  7   8   14   15
匹伐他汀钙   0.5   -   0.5   -
阿托伐他汀钙   -   0.1   -   0.1
l-薄荷醇   2   2   -   -
聚乙二醇400   10   10   10   10
浓甘油   15   15   15   15
D-山梨糖醇溶液(70％)   25   25   25   25
高岭土   3   3   3   3
羟甲基纤维素钠   4   4   4   4
硫酸铝镁   0.75   0.75   0.75   0.75
依地酸钠   0.1   0.1   0.1   0.1
聚丙烯酸钠   2   2   2   2
聚丙烯酸部分中和物   2   2   2   2
酒石酸   0.25   0.25   0.25   0.25
聚山梨醇酯80   0.1   0.1   0.1   0.1
精制水   总量100   总量100   总量100   总量100
pH(刚调制后)   7.2   6.9   7.2   7.0
渗透系数(10-4cm/h)   1.3   2.7   0.2   0.0
使用配合了L-薄荷醇的敷剂(实施例7)，提高了匹伐他汀钙的皮肤渗透性，而使用未配合L-薄荷醇的敷剂(比较例14)，皮肤渗透性很低，可以认为通过在敷剂中配合L-薄荷醇，可提高皮肤渗透性。并认为对于阿托伐他汀钙，利用L-薄荷醇同样能取得效果。
实施例9[凝胶剂]
将0.5质量份匹伐他汀钙、2质量份薄荷油(mentha oil)溶解在10质量份聚乙二醇400中，形成油相。另外，将0.5质量份羧乙烯聚合物(carboxy vinyl polymer)(Ultrez10：BF；GOODRICH公司制)在40质量份伯瑞顿-罗宾松(Britton-Robinson)缓冲液中膨润，形成水相。并将水相添加到油相中，用该缓冲液，使总量形成100质量份，制成本发明的凝胶剂。
实施例10[乳剂]
将0.5质量份匹伐他汀钙、0.5质量份聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(20EO)、2质量份薄荷油(peppermint)溶解在10质量份聚乙二醇400中，形成油相。另外，将0.5质量份羧乙烯聚合物(carboxy vinylpolymer)(Ultrez10：BF；GOODRICH社制)在25质量份伯瑞顿-罗宾松(Britton-Robinson)缓冲液中膨润，形成水相。并将水相添加到油相中，用该缓冲液，使总量形成100质量份，制成本发明的乳剂。
实施例11[膏剂]
(1)向20质量份苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物(Quintac 3570C；Zeon Corporation制)、35质量份脂环族饱和烃树脂(Alcon P-100；荒川化学工业公司制)中加入37.5质量份液体石蜡，加热到150℃，溶解。
(2)将0.5质量份匹伐他汀钙、5质量份聚氧化乙烯十二烷基醚(Nikkol BL-9EX；Nihon Surfactant Kogyo K.K.制)和2质量份L-薄荷醇加热到40℃，使其溶解。
(3)将(2)加入到(1)中，用玻璃棒搅拌，直到全部均匀后，用延展机延展、冷却，制成本发明的膏剂。
凝胶剂(实施例9)、乳剂(实施例10)和膏剂(实施例11)中的任一种剂型的经皮肤吸收性都很优异。

Claims (9)

1.一种外用剂，其特征在于，含有以下成分(A)和(B)：
(A)为下述通式(1)表示的化合物或其盐，
Figure A2005800099370002C1
式中，R1表示具有环状构造的有机残基，该环状构造可具有取代基；R2表示氢原子或低级烷基；X表示乙烯基或亚乙烯基，
(B)为单萜类。
2.如权利要求1所述的外用剂，其特征在于，成分(A)为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
3.如权利要求1或2所述的外用剂，其特征在于，成分(A)为匹伐他汀、阿托伐他汀或普伐他汀或它们的盐。
4.如权利要求1～3中任一项所述的外用剂，其特征在于，成分(A)为匹伐他汀钙、阿托伐他汀钙或普伐他汀钠。
5.如权利要求1～4中任一项所述的外用剂，其特征在于，单萜类为具有醛基的单萜或具有羟基的单萜。
6.如权利要求1～5中任一项所述的外用剂，其特征在于，单萜类是具有醛基的链状单萜或具有羟基的单环性单萜。
7.如权利要求6所述的外用剂，其特征在于，具有醛基的链状单萜或具有羟基的单环性单萜为选自薄荷醇、萜品醇和香茅醛中的一种以上。
8.如权利要求1～7中任一项所述的外用剂，其特征在于，含有0.001～20质量％的成分(A)。
9.如权利要求1～8中任一项所述的外用剂，其特征在于，含有0.01～15质量％的单萜类。
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