TWI345464B - External preparation - Google Patents

External preparation Download PDF

Info

Publication number
TWI345464B
TWI345464B TW094110334A TW94110334A TWI345464B TW I345464 B TWI345464 B TW I345464B TW 094110334 A TW094110334 A TW 094110334A TW 94110334 A TW94110334 A TW 94110334A TW I345464 B TWI345464 B TW I345464B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mass
group
parts
acid
menthol
Prior art date
Application number
TW094110334A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200600085A (en
Inventor
Tatsuya Nakai
Makoto Kanebako
Original Assignee
Kowa Co
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co, Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Kowa Co
Publication of TW200600085A publication Critical patent/TW200600085A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI345464B publication Critical patent/TWI345464B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

1345464 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關-種經皮吸收性優異之以斯•㈣⑻類 或其鹽為有效成分之外用劏。 【先前技術】 匹伐斯達印ltavastatin)、普伐斯達⑽ravastatin)等之 斯達㈣’為人已知的是具有優異之職偏還原酵素 阻礙特性，且可作為有用之高脂血症治療藥（專利文獻i、 2)及阿兹海默症治療藥（專利文獻3〜5)，已然作為錠劑等供 經口投與性製劑使用’並且持續開發中。另夕卜，近年又有 人報告其在骨質疏鬆症（專利文獻6)等之治療方面亦有袁效 果。 ' 另-方面’職偏還原酵素阻礙劑，除了上述疾病 之外’據知對於青春癌、乾癬、（專利文獻7、8)、^毛生 長抑制（專利文獻9)、皮膚老化防止（專利文獻iq、^)等之 局部作用’亦屬有用。業界期盼能開發其作為外用劑。 然而，作為外用劑開發時，因皮膚具有抑制自内;之水 分蒸散’或是防禦異物自外部侵入之障壁機能，故自皮膚 吸收藥物困難。因此，作為外用齊丨，其經皮吸收性的提高 是業界所追求者。 [專利文獻1]美國專利第5,856,336號說明書 [專利文獻2]美國專利第4 346 227號說明書 [專利文獻3]美國專利第6，議，778號說明書 [專利文獻4]美國專利第6,472,421號說明書 ^0768-1000221.(1( 1345464 [專利文獻5]美國專利第6 511 800號說明書 [專利文獻6]美國專利第6 〇22 887號說明書 [專利文獻7]美國專利第5,73〇,992號說明書 [專利文獻8]美國專利第6，126,947號說明書 [專利文獻9]美國專利第5,84〇,752號說明書 [專利文獻10]美國專利第5 733,558號說明書 [專利文獻11]美國專利第5,9〇2,805號說明書 【發明内容】 本發明之目的，係在提供一種經皮吸收性優異之含斯達 ί丁類或其鹽為有效成分之外用劑。 發明人等為獲得經皮吸收性優異之含斯達汀類或其鹽為 有效成分之外用劑’進行銳意之研究，結果發現藉由在下 列通式（1)所示之化合物中組配以單萜烯類，將可獲得具有 優異經皮吸收性之外用劑，於是完成本發明。 具體言之’本發明提供一種含有以下成分（Α)及（Β)之外 用劑： (Α)下列通式（1) OH ΟΗ R^X-CH-CH^H-CH^COOR2 (1) [式中’ R表可具有取代基之具環狀構造有機殘基；R表 氣原子或低級烷基；X表伸乙基或伸乙烯基]所示之化合物 或其鹽，及 (B)單IS烯類。 含有通式（1)所示化合物或其鹽及單萜烯類之本發明外 100768-100022i.doc 1345464 用劑’其經皮吸收性優異。 【實施方式】 本發明通式⑴所示化合物或其鹽，係以作為高脂也症 治療藥有用的HMG-CoA還原酵素阻礙劑，而為人所知。 通式⑴中，R1所示之具環狀構造之殘基，其可舉實例 為t朵基、各並β㈣基坐並吼咬 基、售嗯並吼咬基、喷咬基、。比。坐基、^各基、Μ基、 吲哚滿基、喹啉基、萘基、六氫萘基、環己基、苯基二 烧基苯基、苯基嗟嗯基及苯基吱喃基；其中特別好的是六 氫萘基 '吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或喹啉基。 上述有機殘基可具有之取代基’其可舉實例為羥基、烷 基、烷氧烷基、烷羰氧基、烷胺基、烷磺醯胺基、苯磺醯 胺基、可以烷基或苯基取代之胺基甲醯基未取代之苯 基、函苯基、烷苯基、烷氧苯基、氧基等等◊其中較好的 是烧基、烧氧烧基、烧幾氧基、垸胺基、燒續酿胺基、苯 磺醯胺基、烷基胺基甲醯基、苯基胺基甲醯基、未取代之 苯基、鹵苯基、烷苯基、烷氧苯基。 作為烷基，可為直鏈，支鏈或環狀者，其碳數宜為 1〜6，特別好的是1〜4。烷氧烷基、烷羰氧基、烷胺基、烷 磺醯胺基、烷苯基及烷氧苯基之烷基之烷基部分亦同。作 為烷基，其可舉實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基 '環丁基環 戊基、環己基等等。 作為烷氧烷基’亦為碳數2〜7者，其可舉實例為甲氧甲 100768-1000221.doc 1345464 基、甲氧乙基、乙氧乙基、乙氧甲基等。 =為㈣氧基’其可舉實例為乙酸氧基、異丙幾氧基、 2酿氧基等。作為烧胺基，其可舉實例為甲胺基、乙胺 ^。作為料酿胺基’其可舉實例為甲伽胺基、乙項 ”土 Ν甲基_义甲％酿胺基等。作為烧基胺基甲酿 土，其可舉實例為甲基胺基甲酸基 '乙基胺基甲醯基。 料i苯基，其可舉實例為氯笨基、氟苯基溴苯基、
碘本基等。作為烷苯基’纟可舉實例為曱苯基、乙苯基 等。作為燒氧苯基，其可舉實例為甲氧苯基、乙氧苯基 等° _素原子、垸基或烧氧基之在笨基上的取代位置並無 特殊限制’宜為P-位。 上述R中，特別好的是異丙基環丙基A P-氣苯基。 通式⑴中，R2所示之低級係指碳數卜6之烧*，其可舉 實例係如前所述。 通式⑴所示化合物之鹽，只要是生理上可容許的鹽即 可並無特殊限制，其具體實例為納鹽、卸鹽等之驗金屬 鹽，鈣鹽、鎮鹽等之驗土金屬類鹽；笨乙基胺鹽；錢鹽等 等。其中，較佳的是鈉鹽或鈣鹽，特別好的是鈣鹽。 通式（1)所示之化合物，其可舉的是例如： 美國專利第4,739,073號說明書 歐洲專利申請公開第114,027號說明書 歐洲專利申請公開第367,895號說明書 美國專利第5,001，255號說明書 美國專利第4,613,610號說明書 100768-1000221.doc 1345464 美國專利第4,851，427號說明書 美國專利第4,755,606號說明書 美國專利第4,808,607號說明書 美國專利第4,751，235號說明書 美國專利第4,939,159號說明書 美國專利第4,822,799號說明書 美國專利第4,804,679號說明書 美國專利第4,876,280號說明書 美國專利第4,829,081號說明書 美國專利第4,927,851號說明書 美國專利第4,588,715號說明書 F.G.Kathawala, Medical Research Reviews,11,121-146 (1991)文獻 歐洲專利申請公開第304,063號說明書 歐洲專利申請公開第330,057號說明書 美國專利第5,026,708號說明書 美國專利第4,868，185號說明書 歐洲專利申請公開第324,347號說明書 歐洲專利申請公開第300,278號說明書 美國專利第5,013,749號說明書 美國專利第5,872，130號說明書 美國專利第5,856,3 36號說明書 美國專利第4,231，938號說明書 美國專利第4,444,784號說明書 100768-1000221.doc -10- 1345464 美國專利第4,346,227號說明書 美國專利第5,354,772號說明書 美國專利第5,273,995號說明書 美國專利第5，177,080號說明書 美國專利第3,983，140號說明書 曰本專利第2,648,897號說明書 美國專利第5,260,440號說明書
Bioorganic & Medicinal Chemistry 5437(1977)文獻 曰本專利第2,569,746號說明書 歐洲專利第304,063號說明書 美國專利第5,856,336號說明書 中所記載。 具體而言，較佳的是 洛伐斯達汀（Lovastatin)((+)-(lS，3R，7S，8S，8aR) — l’2,3,7,8,8a-六乱-3,7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氮-4-經基 _ 6·氧基-2H- °比喃-2-基]乙基]-1·萘基（S)-2-甲基丁酸醋（美國 專利第4,231，938號說明書）； 辛伐斯達汀（Simvastatin)((+)-(lS，3R，7S,8S，8aR)-l，2,3,7,8,8a-六氫-3,7-二曱基-8-[2-[(2R，4R)-四氫-4-經基_ 6-氧基-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2,2-二曱基丁酸酯（美國 專利第4,444,784號說明書）； 普伐斯達汀（( + )-(3R，5R)-3,5-二羥基-7_[(1S，2s，6s， 8S，8aR)-6-羥基-2_ 甲基-8-[(S)-2-甲基丁醯氧 六氫-1-萘基]庚酸（美國專利第4,346,227號說明書）； 100768-1000221.doc 1345464 氟伐斯達；丁（Fluvastatin)((3RS，5SR，6E)-7-[3-(4-氟笨基）_ 1 0·甲基乙基基]-3,5_二經基-6-庚酸（美國專 利第5,354,772號說明書）； 阿托伐斯達汀（Atorvastatin)((3R，5R)-7-[(2-(4-氟苯基）_5_ 異丙基-3-笨基-4-苯基胺基甲醯基-1H-。比咯-1·基）-3,5-二經 基庚酸：美國專利第5,273,995號說明書]; 西立伐斯達汀（Cerivastatin)((+)-(3R,5S)-赤-(E)-7-[4-(4_ 氟苯基）-2,6-二異丙基-5-甲氧基曱基比啶-3·基]-3,5-二羥 基-6-庚酸（美國專利第5,177,080號說明書）； 美伐斯達汀（Mevastatin)((+)-(lS，3R，7S，8S，8aR)-l’2,3,7’8,8a-六氫-7-甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氫-4-羥基·6·氧 基_2Η_°比喃-2-基]乙基]-1_萘基（S)-2-甲基丁酸酯（美國專利 第3,983,140號說明書）； 瑞舒伐斯達汀（R0suvastatin)(7_[4_(4_氟苯基）_6_異丙基_ 2-(N-甲基甲烷磺醯胺基嘧啶）_5-基]_(311，58)_二羥基 (E)-6-庚酸（美國專利第5,26〇,44〇號說明書、曰本專利第 2,648,897號說明書）； 匹伐斯達汀（(3R，5S，6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基）_3-喹 啦基]-3,5-二經基_6_庚酸（美國專利第5 856,336號說明書、 曰本專利第2,5 69,746號說明書） 或其鹽’較佳的是匹伐斯達汀之鹽、阿托伐斯達汀之 鹽、或普伐斯達汀之鹽，特別好的是匹伐斯達汀鈣、阿托 伐斯達汀鈣或普伐斯達汀鈉。 通式（1)所示化合物或其鹽之含量，在外用劑全量中宜 100768-1000221.doc 1^4^404 為0.001〜20質量％，更好的是〇 〇1〜1〇質量％，特別好的是 〇·1〜5質量％。 本發明所使用之單莊烯類，係指2個之異戊間二烯 Κΐί2=(：κΗ3)_(：Η=(：Η2)作鏈狀或環狀結合所成之化合物。 作為單㈣，包括具氧原子者及不具氧原子者，以具氧原 者為且作為不具氧原子者，例如為烴系單萜烯，具氧 原子者’例如為具有羥基之單萜烯、具有醛基之單萜烯、 ί有酮基之單㈣、具有氧撐基之單莊稀、具有絲之單 烯烯’特別好的是為具有羥基之單祐烯或具有醛基之單鞋 再者單埽在構造上可分類$ # # DD +1： wf· D〇 ㈣、雙環性單，稀、變形狀：㈣、早環性單 “、單環性單,稀。…等’特別好的是鏈狀單 作為鏈狀單萜稀、單 單萜烯，其具體例A ^ $、雙環性單萜烯 '變形 醇、來拉克Γ: 醇，兒^ 香W等：:=之具有録之鏈狀單_，· 香菌嗣、萬壽菊_等：：：鏈狀單㈣；紫蘇子_、 两可阏酮荨之具有酮基之 等之具有氧律基之單結稀；等2烯，·蓄薇氧擇 莊稀，·香葉缔、羅勒稀等之4酸等^具有竣基之鍵狀單 醇、百里齡、香序粉、苦蘭加早㈣；薄荷醇1品 _ m 古蘭加二醇、丁余，丄*、 :之具有窥基之單環性單，婦；“；!Γ、”稀醇 稀鱗㈣、内普他魯阿庫通酸番，…、紫蘇駿、環 醛、水序醛、日本象描 環西脫拉魯醛、藏红r 萜 100768-1000221.doc 日本烏一等之具㈣基之翠環：;化 稀；薄荷綱、玆莫笼μ # 芬内酿、壤辛 P-缚荷綱-8-硫醇-3-飼、假莉 嗣、異薛夢薄^本鳥檀滅嗣、長松針綱、驚尾嗣、紫羅 里夢缚何酮、薄荷二稀嗣等之具有，基之單環性單 ㈣’里内阿青、桉油醇、松油精、 基之單環性單莊稀；薄荷吱喃H '等：具有氧沒 烯、7Π 4 U大’ L烯、宇烯、結品油 尼敷羅：杯岩蘭稀等之烴系單環性單…派歐 雙環性翠…崔柏嗣、安貝龍、卡魯二之2具 掄腼、ρ π # 卜备j心·2-酮、馬鞭 糖㈣：具有嗣基之雙環性單莊稀；菊醇 苷等之具有氧樓基之雙環性單㈣ 針稀、㈣、檜稀等之煙系雙環性單㈣；蔚醇、諾= Si之具有經基之變性單搭稀；菌香酮、檀稀酮等之2 =基=變性單㈣；菲力佛里得等之具有酿基之變性單 、，次烯、茴香萜、檀烯等之烴系變性單萜烯。 、_上述單莊烯中，更好的是具有醛基之鏈狀單結烯、具有 ^基之早環性單㈣。具有醒基之鏈狀單㈣，特別好的 :香茅搭’具有經基之單環性單Μ，特別好的是薄^ 醇、萜品醇，尤其好的是薄荷醇。 /何 又’代替單㈣’亦可制含輯之精油。作為 之精油，其可舉實例為713叫彳1扣§油（例如 坤 .w _ . 3 丁香油紛、 /儿香醇）、玫瑰油（例如含香茅醇、槐牛兒醇、 ^ 伍化醇）、撥 化油（例如含沉香醇）、丁香油（例如含香茅 《 ’ 利花'’由 (例如含沉香醇）、檸檬油（例如苧烯、含拢牛兒醇、h / 醇、檸檬醛）、bergamote橙油（例如含苧烯）、 匕香 —沾（例如 100768-J00Q221.doc • 14 - 含苧烯、檸檬醛）、香茅、 茅醇）、捭檬草 1》如含香茅醇、栊牛兒醇、香 件稞皁油（例如含況未 醇、薄荷酮）、薄荷油（例 、胡椒油（例如含薄荷 含苧烯）、檜木油 人* 3缚荷醇）、spearmint油（例如 '(例如含获稀、学嫌、、永y、 ^ 如含桉山萨、，， 宁締、冰片）、樟腦油（例 如3桉料）、（例如含燈花 胡椒油或薄荷油。 ，、較好的疋香茅油、 單萜埽類之含晋，尤 001 θ〇 在本發明外用劑之全量中宜為 15貝，更好的是0.01〜1()質晋0/Β 質量％。單祐烯類之含量若夫。再好的疋0.1〜10 達Glf量％，則通式⑴所 不之化δ物的經皮吸收性有 15質量％，…… 之虞’又’若超過 貝置/〇則有產生皮膚刺激性之虞。 轄明外用劑中，通式⑴所示之化合物或其 稀類的質量比宜為·0:1〜1:1500，更好的是1000 : 1 1 · 1000 ’ 特好的是50 : 1 〜1 : !〇〇〇。 又’代替上述單結稀類，即使混配以硬脂酸等之餘和脂 肪酸、油酸等之；^飽和脂㈣、己三酸：異丙自旨等之醋， 一油酸山梨糖醇針等之界面活性物質，尿素等之角質軟化 劑，硬脂酸鎂等之脂肪鹽，α_環糊精等之環狀多糖類， 二苯胺等之胺，L·精胺酸等之胺基酸及響尾蛇酮等酮之吸 收促進劑’也沒有經皮吸收性提高之現象。 本發明外用劑劑中含有剩餘量之水。其含量為外用劑全 量中之〇·01〜90質量°/°，更好的是1〜80°/。質量。/„ ’特別好的 是10〜70質量％。 本發明外用劑之pH宜為6〜10，更好的是6〜9，特別好的 I00768-J000221.doc 15 1345464 是6〜8.5。 本發明外用财，在無損本發明絲之範_，可添加 通常醫藥組合物中所使用之其他任意成分。作為此任意成 分，可舉的是溶媒、水溶性高分子、界面活性劑、安定化 =、PH調整劑、交聯劑、黏著劑、黏著賦予劑、可 基劑等。 ▲作為溶媒，其可舉例為节醇、硬脂醇、油醇摹之一價 醇，濃甘油、聚乙二醇、丨^ ' 矸1，3-丁一酵、2_乙基3-己二 醇、聚丙二醇2000等之多價醇。 ， 作為水溶性高分子，里可與 /、了舉實例為羥乙基纖維素、羥丙 $纖維素、㈣基甲基纖維素等之纖維素類，白糖等之多 2類，山梨糖醇、甘露糖醇等之糖醇類，聚乙稀醇、聚乙 烯吡咯烷酮等之合成高分子等。 作為界面活性劑，其可舉實例為硬脂_、硬脂酸暴、 f桂基硫義等之陰離子性界面活性劑，氣化以烴錄、 ::名甲乙氧録、氯化録壤基°比咬鑌等之陽離子性界面活 :’ -硬脂酸縮水甘油醇、薦糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬 2麻f、聚氧乙婦山梨糖醇軒脂肪酸醋、聚氧乙稀脂肪 酸知’聚氧乙烯基燒基趟等之菲離子性界面活性劍等。 =定化劑，其可舉例為對氧”酸甲醋、對氧” 杉+ 物虱丁知、本乙醇等之令性化合 物’氦化本甲烴錢、氯化笼甲7备#欲 基子氧”酸、乙酸二:= 性巷，丁基^ ㈣丙醋、2_氯硫基笨 几 劑，抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸 I00768-1000221.doc •16· 1345464 鈉等之還原剞，卵磷脂、EDTA等之螯合劑。 作為pH調整劑’其可舉實例為磷酸、硼酸、乙酸、乳 酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、酞酸、其等之鹼金屬等之 鹽’二乙醇胺、一乙醇胺、二異丙醇胺、甘油、氫氧化鈉 等。此外’還可使用Britton-Robinson緩衝液、Clark-Lubs Buffer緩衝液、Kolthoff Buffer緩衝液等。 作為交聯劑，其可舉實例為氯化鎂、氯化鈣、氯化鋁、
氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、鉀妙半、乾燥氫氧化鋁凝膠、 磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鋁、擰檬酸鈣、乙酸鋁、甘胺酸 鋁、含水矽酸鋁、偏矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂、乳酸鋁、合 成羥基特塞特石等。
作為粘著劑、其可舉實例為聚丙烯酸部分中和物、聚丙 ^醆或其鹽、缓甲基纖維素或其鹽、苯乙稀·異戊間二稀_ 苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁稀、異戊間二稀橡膠、苯乙 烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸系聚合物、(選自丙 稀酸2-乙基己_、乙酸乙烯酷、丙稀酸乙醋、曱基丙稀酸 乙畴、丙料甲氧基以旨及丙職㈣之兩種以上所構成 之共聚物）、二甲基聚矽氧烷等。 作為黏著K予劑，其可舉實例為聚單㈣樹脂系、石油 樹脂系、松香系、松香酿系' 油溶性紛樹脂系等之黏著賦 予劑。 作為可塑劑，其可舉實例為流動石蟻、角業院等。 作為基劑’其可舉實例為藻酸鈉、聚氧化乙烯、羧甲基 維素、㈣膠、阿拉伯樹膠、多藍特膠、μ稀基聚: 100768-1000221.doc •17· 1345464 物、明膠、澱粉、高嶺土、氧化鈦等。 本發明之形態只要是外用劑即可，並無特殊限 可為液劑、凝膠劑、乳霜劑、乳液劑、喷劑、/ 劑、塑性劑等。 ^ 貼 ，本發明不受此等實 以下，玆以實施例詳細說明本發明 施例之限制。 實施例ι(液劑） (1)將匹伐斯達汀鈣0.5質量份溶解於5質量份聚乙二醇 4〇〇中之後’加入乙醇3()f量份、L_薄荷醇（L_薄荷醇了高 砂香料公司製）2質量份攪拌之。 ⑺在i_3質量份之羥丙基曱基纖維素29〇6中加入熱精製 水16質量份’冷卻後，將其加入⑴中，而後再加^ Britton-Robinson緩衝液（pH7)，使全量為1〇〇質量份獲得 本發明之液劑。 實施例2(液劑） 除L-薄荷醇之混配量改設為5質量份外，依同於實施例工 之方式，獲得本發明之液劑。 實施例3(液劑） (1) 將匹伐斯達汀鈣0.5質量份溶解於5質量份聚乙二醇 400中之後’加入乙醇3〇質量份、萜品醇（萜品醇；和光純 藥公司製）2質量份攪拌之。 (2) 在1.3質量份之羥丙基甲基纖維素29〇6中加入熱精製 水16質量份，冷卻後’將其加入〇)中，而後再加入磷酸 0.01質量份及Britton-R〇binson緩衝液（pH7)，使全量為1〇〇 100768-1000221.doc • 18· 1345464 質量份，獲得本發明之液劑。 實施例4(液劑） 除择品醇改為香茅搭（3,7-二甲基-6-辛稀链）外，依同於 實施例3之方式’獲得本發明之液劑。 實施例5(液劑） (1) 將阿托伐斯達汀約0.1質量份溶解於5質量份聚乙二醇 400中之後’加入乙醇30質量份、L-薄荷醇2質量份攪拌之。 (2) 在1_3質量份之羥丙基甲基纖維素29〇6中加入熱精製 水1 6質量份’冷卻後’將其加入（1)中，而後再加入構酸 0.03質量份及Britton-Robinson緩衝液（pH7)，使全量為100 質量份，獲得本發明之液劑。 實施例6(液劑） 除匹伐斯達汀改換為普伐斯達汀外，依同於實施例1之 方式’獲得本發明之液劑。 比較例1(液劑） 除不混配薄荷醇外，依同於實施例1之方式，獲得本發 明之液劑。 比較例2(液劑） (1) 將匹伐斯達汀鈣〇5質量份溶解於5質量份聚乙二醇 400中之後，加入乙醇3〇質量份、硬脂酸（硬脂酸nAA_ 175，曰本油脂公司製）2質量份攪拌之。 (2) 在1.3質量份之羥丙基甲基纖維素29〇6中加入熱精製 水16質$份’冷卻後，將其加入（1)中，而後加入2 mol/L 氮氧化钟水/谷液0.39質量份及Britt〇n_R〇bins〇n緩衝液 100768-1000221.doc •19- 1345464 (pH7) ’使全量為loo質量份，獲得液劑β 比較例3〜6、8、9、11 (液劑） 除將硬脂酸改換為油酸（油酸；日本油脂公司製）[比較例 3]、己一酸二異丙δ旨（己二酸二異丙醋；日本Surfactant公 司製）[比較例4]、一油酸山梨糖醇酐（尼寇魯s〇_ 1 〇 ;曰本 Surfactant公司製）[比較例5]、尿素（尿素；高杉製藥公司 製）[比較例6]、α -環糊精（塞魯地克斯；曰本食品化工公 司製）[比較例8]、二苯胺（二苯胺；關東化學公司製）[比較 例9]、響尾蛇酮（響尾蛇酮；金剛化學公司製）[比較例丨^ Φ 外’依同於比較例2之方式，獲得各液劑。 比較例7(液劑） (1) 將匹伐斯達汀鈣0.5質量份溶解於5質量份聚乙二醇 400中之後’加入乙醇3〇質量份、硬脂酸鎂（硬脂酸鎂；日 本油脂公司製）2質量份攪拌之。 (2) 在1.3質量份之羥丙基甲基纖維素29〇6中加入熱精製 水16質量份，冷卻後，將其加入（1)中，而後再加入磷酸 0.06質量份2 mol/L氫氧化鉀水溶液及以⑴⑽—尺心丨旧⑽緩 _ 衝液（pH7) ’使全量為10〇質量份，獲得液劑。 比較例1〇(液劑） 除萜品醇改為L-精胺酸（l-精胺酸；關東化學公司製）， 將磷酸之添加量設為1.26質量份外，依同於實施例3之方 式，獲得液劑。 比較例12(液劑） 除不混配L-薄荷醇外，依同於實施例5之方式，獲得液劑。 100768-1000221.doc •20· 丄 比較例13(液劑） ’依同於比較例1之 除匹伐斯達汀改換為普伐斯達汀外 方式’獲得液劑。 試驗例1 將調製之液劑的皮膚透過性，依以下方法測定。 ⑴在上述實施m〜6及比較例卜13所獲得之各液劑i 0 加K 9 g予以展動混合後，將液劑之pH在25充下以pH ^ 計（堀場製作所：F-24)測定。 (2)將調製之液劑作為賦與溶液，將BdttGn_RGbin亂緩衝 液（PH7)作為接受溶液。透過膜係使用威斯特系大鼠（雄，8 週齡）之腹部摘出皮膚。在縱型擴散單元（Franz單元）之透過 部，將皮膚表面置於賦與側，添加賦與溶液丨mL及接受溶液 30 mL。將該縱型擴散單元保持於一定溫度（32。〇，進行透 過試驗。為防止水分蒸發，將賦與單元及取樣口以薄膜 (PARAFILM; American National Can公司製）覆蓋。每2小時 Φ 自取樣口採取接受溶液0.5 mL·，補充新接受溶液0.5 mL·。 在採取之接党溶液中加入第三丁基甲基醚，萃出匹伐斯 達/丁及阿托伐斯達7'丁後，以HPLC法（内標準物質：（E)-3(R) ’ 5(S)-二羥基 異丙基 _4ι_(4"_ 氟苯基）喹啉 _3，· 基）-6-庚稀酸，測定波長：245 nm，柱：Develosil 0DS·* HG-5，柱溫度：40°C ’移動相〇·2 mol/L乙酸/乙腈/甲醇 = 60/30/10)，將匹伐斯達汀及阿托伐斯達汀定量。 又’在採取之接受溶液中加入乙腈/水（3/2)溶液後，以 HPLC法（内部標準：對羥基苯甲酸乙酯，測定波長：238 nm， I00768-1000221.doc 1345464 枉·· DevelosilODS-HG-5，溫度：40°C，移動相··水/曱醇/乙 酸/三乙胺=550/450/1/1)，將普伐斯達汀定量。 由匹伐斯達汀、阿托伐斯達汀或普伐斯達汀之濃度，依 下式求取透過係數，評估皮膚透過性。結果係示於表1〜3 中〇 (數學式） 透過係數（cm/h) =怪常狀態下之流量（g/m2 · h)/賦與藥物 濃度（gg/m3) [表1] (質量份） 成分名 實施例 1 2 3 4 5 6 匹伐斯達汀鈣 0.5 0.5 0.5 0.5 - - 阿托伐斯達汀鈣 - - - - 0.1 - 普伐斯達汀鈉 - - - - - 0.5 羥丙基曱基纖維素2906 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 聚乙二醇400 5 5 5 5 5 5 乙醇 30 30 30 30 30 30 精製水 16 16 16 16 16 16 磷酸 - - 0.01 0.01 0.03 - 2mol/L氫氧化斜水溶液 - - - - - - L-薄荷醇 2 5 - - 2 2 萜品醇 - - 2 - - - 香茅醛 - - - 2 - - 硬脂酸 - - - - - - 油酸 - - - - - - 己二酸二異丙酯 - - - - - - 一油酸山梨糖醇酐 - - - - - - 尿素 - - - - - - 硬脂酸鎂 - - - - - - α-環糊精 - - - - - 鲁 二苯胺 - - - - - - L-精胺酸 - - - - - - 響尾蛇明 - - - - - - Britton-Robinson 緩衝液(ρΗ7) 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 pH(調製後立即） 7.1 7.0 6.9 7.0 6.9 7.1 透過係數(K^cm/h) 12.9 31.4 25.4 19.3 35.8 12.9 100768-1000221.doc -22- 1345464 [表2] (質量份）
成分名 比較例 1 2 3 4 5 6 7 匹伐斯達汀鈣 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 阿托伐斯達汀鈣 普伐斯達汀鈉 羥丙基曱基纖維素2906 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 聚乙二醇400 5 5 5 5 5 5 5 乙醇 30 30 30 30 30 30 30 精製水 16 16 16 16 16 16 16 磷酸 - - - - - - 0.06 2moI/L氫氧化舒水溶液 - 0.39 1.29 0.03 0.03 0.03 0.03 L-薄荷醇 萜品醇 香茅醛 硬脂酸 - 2 - - - - - 油酸 - - 2 - - - - 己二酸二異丙醋 - - - 2 - - - 一油酸山梨糖醇酐 - - - - 2 - - 尿素 - - - - - 2 - 硬脂酸鎂 - - - - - - 2 α -¾糊精 二苯胺 - - - - - - - L-精胺酸 - - - - - - - 響尾蛇酮 * - - - - - - Britton-Robinson 缓衝液(pH7) 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 pH(調製後立即） 6.9 7.1 7.0 6.9 6.9 7.0 7.0 透過係數(lO'm/h) 0.8 1.5 6.1 3.7 0.7 1.0 0.8 100768-1000221.doc 23- 1345464 [表3] (質量份) 成分名 比較例 8 9 10 11 12 13 匹伐斯達汀鈣 0.5 0.5 0.5 0.5 - - 阿托伐斯達汀鈣 - - - 0.1 - 普伐斯達汀鈉 - - - - - 0.5 羥丙基甲基纖維素2906 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 聚乙二醇400 5 5 5 5 5 5 乙醇 30 30 30 30 30 30 精製水 16 16 16 16 16 16 磷酸 - - 1.26 - 0.03 - 2mol/L氫氧化钟水溶液 0.03 0.06 - 0.03 - - L-薄荷醇 - - - - - - 萜品醇 - - - - - - 香茅醛 - - - - - - 硬脂酸 - - - - - - 油酸 - - - - - - 己二酸二異丙酯 - - - - - - 一油酸山梨糖醇酐 - - - - - - 尿素 - - - - - - 硬脂酸鎂 - - - - - α-環糊精 2 - - - - - 二苯胺 - 2 - - - - L-精胺酸 - - 2 - - - 響尾蛇酮 - - - 2 - Britton-Robinson 緩衝液(pH7) 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 pH(調製後立即） 7.0 7.1 7.1 7.0 7.0 6.9 透過係數(H^cm/h) 0.7 1.0 0.9 1.2 0.9 0.2 混配有L-薄荷醇（實施例1、2)、萜品醇（實施例3)、香茅 醛（實施例4)之本發明液劑，匹伐斯達汀鈣之皮膚透過性 高，但未混配L-薄荷醇之液劑（比較例1 )，以及代替L-薄荷 醇混配以硬脂酸（比較例2)、油酸（比較例3)、己二酸二異 丙S旨（比較例4)、一油酸山梨糖醇針（比較例5)、尿素（比較 例6)、硬脂酸鎂（比較例7)、α -環糊精（比較例8)、二苯胺 (比較例9)、L·精胺酸（比較例10)、響尾蛇酮（比較例11)之 各液劑，其皮膚透過性均低。 100768-1000221.doc -24- 1345464 又，混配有L-薄荷醇之本發明液劑（實施例5、6)，阿托 伐斯達汀鈣或普伐斯達汀鈉之皮膚透過性均高，未混配L· 薄荷醇之液劑（比較例12、13)，其皮膚透過性低。 實施例7(貼劑）
(1) 將匹伐斯達汀鈣0· 5質量份及L-薄荷醇2質量份溶解於 10質量份之聚乙二醇400中之後’加入濃甘油15質量份、 Polysorbate80 0.1質量份、卡路美露斯鈉4質量份、偏碎酸 鋁酸鎂0.75質量份、聚丙烯酸鈉2質量份及聚丙烯酸部分 中和物2質量份，均一攪拌之，作為油相。 (2) 在將乙二胺四醋酸鈉〇·丨質量份及酒石酸〇 25質量份 溶於精製水35質量份之後，加入高嶺土3質量份及D山梨 糖醇液（7〇%)25質量份，均一攪拌之，作為水相。 (3) 將水相加入油相中’加入精製水，待全量為ι〇〇質量 份之後，使用混練機（小平製作所么\司製）作1〇分鐘之混練 (公轉：4〇 rpm，自轉：80 rpm)，製造膏體。 (4) 將膏體在不織布與襯墊間以展 展延機（池田機械產業製） 展延成厚度1 mm，製造本發明之貼劑。 實施例8(貼劑） 除匹伐斯達汀改換為阿托伐斯達汁、 〇. 1質量份之外’依同於實施例7之方式 劑0 並將其混配量設為 ’製得本發明之貼 比較例14(貼劑） 除未混配L·薄荷醇之外 本發明之貼劑。 依同於實施 例7之方式，製得 100768-1000221.doc •25- 1345464 比較例15(貼劑） 除未混配L-薄荷醇之外，依同於實施例8之方式，製得 本發明之貼劑。 試驗例2 (1) 將實施例7、8、比較例14、15所製得之各貼劑（3.5 cmx2.0 cm)以剪刀細剪成短栅狀，加入精製水20 mL作3 0 分鐘之震盪後，於25°C下以pH計（堀場製作所：F-24)測定 pH。 (2) 將實施例7、8、比較例14、15所製造之貼劑貼附於 賦與側，除此之外，依同於上述皮膚透過性測定之方式將 匹伐斯達汀鈣及阿托伐斯達汀鈣定量，求取透過係數。其 結果係示於表4中。 【表4】 （質量份） 實施例 比較例 7 8 14 15 匹伐斯達汀鈣 0.5 - 0.5 - 阿托伐斯達汀鈣 - 0.1 - 0.1 L-薄荷醇 2 2 - - 聚乙二醇400 10 10 10 10 濃甘油 15 15 15 15 D-山梨糖醇液(70%) 25 25 25 25 南嶺土 3 3 3 3 卡路美露斯納 4 4 4 4 偏矽酸鋁酸鎂 0.75 0.75 0.75 0.75 乙二胺四醋酸鈉 0.1 0.1 0.1 0.1 聚丙烯酸鈉 2 2 2 2 聚丙烯酸部分中和物 2 2 2 2 酒石酸 0.25 0.25 0.25 0.25 Polysorbate80 0.1 0.1 0.1 0.1 精製水 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 pH(調製後立即） 7.2 6.9 7.2 7.0 透過係數(l(^cm/h) 1.3 2.7 0.2 0.0 100768-1000221.doc -26- 1345464 混配有L-薄荷醇（實施例7)之本發明貼劑，匹伐斯達汀弼 之皮膚透過H同’但未混配L薄荷醇之貼劑（比較例⑷， 其皮膚透過性低，在貼劑的情形也是，確财因L-薄荷醇 之混配所帶來的皮膚透過性提高之情形。X，就阿托伐斯 達汀鈣，同樣亦有源自L-薄荷醇之效果。 實施例9(凝膠劑） 將匹伐斯達汀鈣〇_5質量份及薄荷油2質量份溶解於1〇質 篁份之聚乙二醇4〇〇中，作為油相。另外，將羧乙烯基聚 合物（威魯雷玆1〇 : BF ; G00DRICH公司製）〇 5質量份在 Britton-Robinson緩衝液（ρίί7)40質量份中膨潤，作為水 相。將水相加入油相中’以該緩衝液將全量調為1〇〇質量 份’製造本發明凝膠劑。 實施例10(乳霜劑） 將匹伐斯達汀鈣〇.5質量份、一油酸聚氧乙烯山梨糖醇 甘（20ΕΟ)0.5質量份及胡椒油2質量份溶解於1〇質量份之聚 乙二醇400中，作為油相。另外，將羧乙烯基聚合物（威魯 雷玆10 : BF ; GOODRICH公司製）0.5質量份在Briu〇n_ Robinson緩衝液25質量份中膨潤，作為水相。將水相加入 油相中’以該緩衝液將全量調為1〇〇質量份，製造本發明 乳霜劑。 實施例11 (塑性劑） (1)將苯乙烯-異戊間二烯-苯乙烯共聚物20質量份（庫英 他克3570C ;日本Zeon公司製）、脂環族飽和烴樹脂（阿魯 肯P-100 ;荒川化學工業公司製）35質量份中，加入流動石 100768-1000221.doc -27- 1345464 蠟37.5質量份’將其加熱於15〇t溶解β (2) 將匹伐斯達汀鈣0.5質量份、聚氧乙烯基月桂基醚（尼 寇魯BL_9EX ;日本Surfactant公司製）5質量份、L-薄荷醇2 質量份，將其加熱於4〇乞溶解。 (3) 在（1)中加入（2)，以玻璃棒攪拌至整體均一後，以展 延機展延、冷卻，製造本發明之塑性劑。 一不管是凝膠劑（實施例9)、乳霜劑（實施例1〇)及塑 (貫施例11)之任_種劑型，經皮吸收性均優異。 100768-1000221.doc -28 -

Claims (1)

1345464 % ,+、申請專利範固: ^ 一種外用劑，其含有以下成分（A)及（B): (A)匹伐斯達汀（pitavastatin)或阿托伐斯達汀 (atorvastatin)或其等之鹽，及 (B)單祐稀類。 2. 3. 4. 如請求項1之外用劑’其中該單_員為具有醛基之單 萜烯或具有羥基之單萜烯。 如，求項1之外用劑，其中該單W類為具有祕之鍵 &早Μ或具有m基之單環性單莊稀。 之外用劑，其中該具有搭基之鏈狀單莊稀或 _ ^ 生早砝烯係選自薄荷醇、萜品醇及香茅 醛之一種以上。 5. :請求項1之外用劑，其 中該成分（A)含有0.001〜20質量
6.如請求項1之外用劑， %。 其中該單萜烯類含有〇 〇1〜15質量 100768-1000221.doc
TW094110334A 2004-03-31 2005-03-31 External preparation TWI345464B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55768704P 2004-03-31 2004-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200600085A TW200600085A (en) 2006-01-01
TWI345464B true TWI345464B (en) 2011-07-21

Family

ID=35063495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094110334A TWI345464B (en) 2004-03-31 2005-03-31 External preparation

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070166360A1 (zh)
EP (1) EP1731147A4 (zh)
JP (1) JPWO2005094814A1 (zh)
KR (1) KR20060135826A (zh)
CN (1) CN1938012A (zh)
TW (1) TWI345464B (zh)
WO (1) WO2005094814A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101408454B1 (ko) * 2006-12-01 2014-06-17 닛토덴코 가부시키가이샤 도네페질 함유 접착 제제의 착색을 억제하는 방법 및 도네페질의 친척 물질의 생성량을 감소시키는 방법
WO2008066183A1 (fr) * 2006-12-01 2008-06-05 Nitto Denko Corporation Préparation adhésive pour la peau comprenant du donépézil stabilisé
US20080131491A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Akinori Hanatani Percutaneously absorbable preparation
DE102006058623A1 (de) * 2006-12-08 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Oxooxetane als fungizide Mittel
CN102046171B (zh) * 2008-05-30 2013-06-19 日东电工株式会社 经皮吸收制剂
WO2009145177A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 日東電工株式会社 ドネペジル含有貼付製剤およびその包装体
JP5308788B2 (ja) * 2008-11-27 2013-10-09 興和株式会社 貼付剤
US9334266B2 (en) 2009-09-04 2016-05-10 The University Of Toledo Catalysts and related processes for producing optically pure beta-lactones from aldehydes and compositions produced thereby
KR20130029758A (ko) * 2010-03-03 2013-03-25 코와 가부시키가이샤 불쾌한 맛을 갖는 약물을 함유하는 필름 제제
US9044394B2 (en) * 2010-10-18 2015-06-02 PruGen IP Holdings, Inc. Bioavailability enhancement delivery composition
KR20190092313A (ko) * 2018-01-30 2019-08-07 닛토덴코 가부시키가이샤 경피 흡수형 제제
JP2020121938A (ja) * 2019-01-30 2020-08-13 国立大学法人九州大学 水溶性有効成分の放出が制御された水含有経皮吸収組成物

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5225199A (en) * 1990-04-24 1993-07-06 Teijin Limited Pharmaceutical plasters
JPH04346922A (ja) * 1991-05-24 1992-12-02 Doujin Iyaku Kako Kk 貼付剤
JP3086290B2 (ja) * 1991-07-26 2000-09-11 エスエス製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム貼付剤
TW283648B (zh) * 1993-01-21 1996-08-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd
IL110943A (en) * 1994-09-13 1997-02-18 Univ Ramot Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders
US5730992A (en) * 1994-09-13 1998-03-24 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development, Ltd. Compositions for the treatment of skin disorders
EP0738510A3 (fr) * 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
DE19541260A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutische Zubereitung zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen durch die Haut
JP3715361B2 (ja) * 1995-11-21 2005-11-09 三笠製薬株式会社 経皮用粘着剤組成物及びその製法
US5902805A (en) * 1996-04-22 1999-05-11 L'oreal Method for treatment of acne and/or the effects of ageing using HMG-coenzyme A-reductase inhibitor and compositions for performing the same
US6083979A (en) * 1996-10-09 2000-07-04 University Of Pittsburgh Geranylgeraniol/lovastatin: a novel approach to blocking cancer transformation without cytotoxicity
US5840752A (en) * 1996-11-21 1998-11-24 Henry; James P. Reduction of hair growth
EP0944312B9 (en) * 1996-12-13 2006-07-05 ZymoGenetics, Inc. Compositions and methods for stimulating bone growth
CA2283333A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Charles E. Elson Method of suppressing tumor growth with combinations of isoprenoids and statins
WO1999026657A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
US6080778A (en) * 1998-03-23 2000-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods for decreasing beta amyloid protein
JP4275768B2 (ja) * 1998-06-18 2009-06-10 久光製薬株式会社 水性粘着膏体
WO2000001384A1 (fr) * 1998-07-01 2000-01-13 Lead Chemical Co., Ltd. Preparation a base de ketotifene destinee a etre absorbee par voie percutanee
DE19830732B4 (de) * 1998-07-09 2008-11-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen die Blutfettwerte beeinflussenden Wirkstoff und seine Verwendung
IT1302638B1 (it) * 1998-10-09 2000-09-29 A C R Applied Coating Res Sa Cerotti transdermici a base di cumarina o meliloto
US6472421B1 (en) * 1998-11-13 2002-10-29 Nymox Corporation Methods for treating, preventing, and reducing the risk of the onset of alzheimer's disease using an HMG CoA reductase inhibitor
WO2000064434A1 (fr) * 1999-04-26 2000-11-02 Lead Chemical Co., Ltd. Preparations percutanees contenant de l'oxybutynine
CA2387370C (en) * 1999-10-15 2008-12-23 Pola Chemical Industries Inc. Percutaneous sorbefacients for electroporation
US6432415B1 (en) * 1999-12-17 2002-08-13 Axrix Laboratories, Inc. Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces
JP4138209B2 (ja) * 2000-06-29 2008-08-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プラバスタチン含有組成物
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
JP2002226457A (ja) * 2001-02-02 2002-08-14 Ajinomoto Co Inc 新規シスチン誘導体及び炎症因子活性化抑制剤
JP2002332228A (ja) * 2001-05-11 2002-11-22 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収貼付剤およびその製造方法
JP4865958B2 (ja) * 2001-05-23 2012-02-01 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤
JP4088436B2 (ja) * 2001-11-15 2008-05-21 ロート製薬株式会社 皮膚外用剤
JP2003201217A (ja) * 2001-12-28 2003-07-18 Daizo:Kk 頭髪用エアゾール組成物
MXPA05000050A (es) * 2002-07-03 2005-04-08 Esperion Therapeutics Inc Composiciones farmaceuticas y metodos para tratar, prevenir y manejar el colesterol, dislipidemia y enfermedades relacionadas.
JP4387639B2 (ja) * 2002-07-16 2009-12-16 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
JP5027373B2 (ja) * 2002-08-09 2012-09-19 帝國製薬株式会社 エストラジオール含有貼付剤
CA2494915C (en) * 2002-08-09 2012-07-10 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Female hormone-containing patch
JP2006524190A (ja) * 2003-02-20 2006-10-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薬剤のメントール溶液
US20050192340A1 (en) * 2003-11-05 2005-09-01 Moshe Flashner-Barak Simvastatin formulations and methods of making same
JP4579920B2 (ja) * 2004-06-24 2010-11-10 興和株式会社 アトルバスタチン外用剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060135826A (ko) 2006-12-29
CN1938012A (zh) 2007-03-28
WO2005094814A1 (ja) 2005-10-13
TW200600085A (en) 2006-01-01
US20070166360A1 (en) 2007-07-19
EP1731147A1 (en) 2006-12-13
JPWO2005094814A1 (ja) 2008-02-14
EP1731147A4 (en) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI345464B (en) External preparation
JP7440591B2 (ja) ロキソプロフェン配合皮膚用外用剤
WO2010103845A1 (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
WO2010103844A1 (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2009013171A (ja) メマンチン含有経皮吸収製剤
JPWO2009031318A1 (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2015027971A (ja) ロキソプロフェン含有外用塗布剤
JP2018123172A (ja) ロキソプロフェン含有外用固形剤
JPWO2010103843A1 (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2017226705A (ja) ロキソプロフェン含有外用固形剤
JP4579920B2 (ja) アトルバスタチン外用剤組成物
JP2019081755A (ja) 組成物
JPWO2018070370A1 (ja) オキシブチニン含有経皮吸収製剤
JP2010059058A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2010006771A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2009280509A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP5308788B2 (ja) 貼付剤
JP2010053095A (ja) 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JPH0555485B2 (zh)
JP2006328015A (ja) 消炎鎮痛外用剤
JP6420101B2 (ja) ロキソプロフェンを含有する外用塗布剤
JP5836561B2 (ja) 皮膚外用剤
JP6114646B2 (ja) ロキソプロフェン含有外用固形剤
TW200800170A (en) Liquid formulation for external use containing indomethacin
JP5823660B2 (ja) 皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees