JP5308788B2

JP5308788B2 - 貼付剤

Info

Publication number: JP5308788B2
Application number: JP2008302119A
Authority: JP
Inventors: 芳弘三輪; 敏男稲木; 浩幸白井
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2008-11-27
Filing date: 2008-11-27
Publication date: 2013-10-09
Anticipated expiration: 2028-11-27
Also published as: JP2010126478A

Description

本発明は、スタチン系薬剤を含有する貼付剤に関する。

ピタバスタチン、プラバスタチン等のスタチン系薬剤は、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療薬及びアルツハイマー病治療薬として有用であることが知られ、既に錠剤等の経口投与用製剤として用いられ、又は開発が進められている。また、近年では骨粗鬆症等の治療にも効果があることが報告されている。
一方、これらのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は上記疾患以外に、にきび、乾癬、ふけ、体毛成長抑制、皮膚の老化防止等の局所作用として有用であることが知られ、外用剤としての開発が求められていた。
これらのスタチン系薬剤を含有する外用剤としては、スタチン類に脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、モノテルペン類を配合することにより経皮吸収性や経時安定性を向上させる手段が報告されている（特許文献１〜３）。

スタチン類の外用剤のうち、貼付剤は、長時間一定の血中濃度が得られ、投与回数が少なくて済むこと、経口剤の服薬が困難な患者への投与や投薬の確認が容易となる点から有利である。一方、高コレステロール血症の患者は、他の疾患、例えば高血圧症、糖尿病等を併発していることが多く、２種の薬剤の併用療法が必要になる場合が多い。従って、スタチン類と高血圧症、糖尿病等の治療薬とを配合した貼付剤は極めて重要であり、開発が熱望されている。
国際公開第２００６／００１２５１号パンフレット国際公開第２００４／０２６２９７号パンフレット国際公開第２００５／０９４８１４号パンフレット

しかし、スタチン系薬剤の多くは、ｐＨ変化により分解する性質を有し、貼付剤の中に他の薬剤と同時に配合することはできないという欠点がある。
従って、本発明の目的は、スタチン系薬剤と他の薬剤とを安定に配合し、かつ薬効発現性の良好な貼付剤を提供することにある。

そこで本発明者は、スタチン系薬剤と他の薬剤とを配合した貼付剤を開発すべく検討した。まず、スタチン系薬剤と他の薬剤とを分離して配合して貼付剤を製造したところ、経時安定性は解決されるものの、経皮吸収性が制御不可能であり、薬効発現性の点で満足できるものではなかった。さらに検討したところ、スタチン系薬剤を中心部に配置し、生活習慣病関連治療薬をその周囲部に配置し、かつその面積比を一定の範囲に調節すれば、２種の薬剤の経皮吸収性が良好に制御でき、２種の薬効を同時に、かつ長時間安定して発現させることができることを見出した。

すなわち、本発明は、（Ａ）スタチン系薬剤と、（Ｂ）生活習慣病関連治療薬から選ばれる経皮吸収性薬剤とを分離して配合した貼付剤であって、中心部に（Ａ）スタチン系薬剤を、その周囲部に（Ｂ）該経皮吸収性薬剤を含有し、該中心部の面積（ａ）と該周囲部の面積（ｂ）の比（ａ：ｂ）が１：１〜１：１００であること特徴とする貼付剤を提供するものである。

本発明の貼付剤を用いれば、スタチン系薬剤と生活習慣病関連治療薬とが同時に経皮吸収され、薬効発現をするとともに、経時安定性も良好である。

本発明の貼付剤は、（Ａ）スタチン系薬剤と、（Ｂ）生活習慣病関連治療薬から選ばれる経皮吸収性薬剤とを含有する。ここで（Ａ）スタチン系薬剤は、下記一般式（１）

［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい環状構造を有する有機残基を示し；Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示し；Ｘはエチレン基又はエテニレン基を示す。］
で表される化合物又はそれらの塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られている薬剤である。

一般式（１）においてＲ¹で示される環状構造を有する有機残基としては、インドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基及びフェニルフリル基が挙げられ、ヘキサヒドロナフチル基、インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基又はキノリル基が特に好ましい。

上記有機残基が持ち得る置換基としては、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、無置換のフェニル基、ハロゲノフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、オキソ基等が挙げられる。これらの中で、アルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、無置換のフェニル基、ハロゲノフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基が好ましい。

アルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜６が好ましく、１〜４が特に好ましい。アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルフェニル基及びアルコキシフェニル基のアルキル部分についても同様である。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

アルキルオキシアルキル基としては、炭素数２〜７のものが好ましく、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。

アルキルカルボニルオキシ基としては、アセチルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。アルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等が挙げられる。

ハロゲノフェニル基としては、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基等が挙げられる。アルキルフェニル基としては、メチルフェニル基、エチルフェニル基等が挙げられる。アルコキシフェニル基としては、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基等が挙げられる。ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、ｐ−位が好ましい。

上記Ｒ¹の中で、イソプロピル基、シクロプロピル基又はｐ−フルオロフェニル基が特に好ましい。

一般式（１）においてＲ²で示される低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、前記記載のものが挙げられる。

一般式（１）で表される化合物の塩としては、生理学的に許容し得る塩であれば特に制限されず、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、フェネチルアミン塩等の有機アミン塩、アンモニウム塩等が挙げられる。これらの中で、ナトリウム塩又はカルシウム塩が好ましく、カルシウム塩が特に好ましい。

一般式（１）で表わされる化合物としては、例えば、米国特許第４，７３９，０７３号、欧州特許出願公開第１１４，０２７号、同第３６７，８９５号、米国特許第５，００１，２５５号、同第４，６１３，６１０号、同第４，８５１，４２７号、同第４，７５５，６０６号、同第４，８０８，６０７号、同第４，７５１，２３５号、同第４，９３９，１５９号、同第４，８２２，７９９号、同第４，８０４，６７９号、同第４，８７６，２８０号、同第４，８２９，０８１号、同第４，９２７，８５１号、同第４，５８８，７１５号の各明細書、Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａ，ＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，１１，１２１−１４６（１９９１）、欧州特許出願公開第３０４，０６３号、同第３３０，０５７号、米国特許第５，０２６，７０８号、同第４，８６８，１８５号、欧州特許出願公開第３２４，３４７号、同第３００，２７８号、米国特許第５，０１３，７４９号、同第５，８７２，１３０号、第５，８５６，３３６号、同第４，２３１，９３８号、同第４，４４４，７８４号、同第４，３４６，２２７号、同第５，３５４，７７２号、同第５，２７３，９９５号、同第５，１７７，０８０号、同第３，９８３，１４０号、日本国特許第２，６４８，８９７号、米国特許第５，２６０，４４０号の各明細書、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，５，４３７(１９７７)、日本国特許第２，５６９，７４６号明細書、欧州特許第３０４，０６３号明細書、米国特許第５，８５６，３３６号明細書等に記載されているものが挙げられる。

具体的には、ロバスタチン（（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（Ｓ）−２−メチルブチレート：米国特許第４，２３１，９３８号明細書）；シンバスタチン（（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート：米国特許第４，４４４，７８４号明細書）；プラバスタチン（（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸：米国特許第４，３４６，２２７号明細書）；フルバスタチン（（３ＲＳ，５ＳＲ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸：米国特許第５，３５４，７７２号明細書）；アトルバスタチン（（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸：米国特許第５，２７３，９９５号明細書）；セリバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ）−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸：米国特許第５，１７７，０８０号明細書）；メバスタチン（（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（Ｓ）−２−メチルブチレート：米国特許第３，９８３，１４０号明細書）；ロスバスタチン（７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノピリミジン）−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸：米国特許第５，２６０，４４０号、日本国特許第２，６４８，８９７号の各明細書）；ピタバスタチン（（0３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸：米国特許第５，８５６，３３６号、日本国特許第２，５６９，７４６号の各明細書）又はそれらの塩が好ましく、ピタバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム又はプラバスタチンナトリウムがより好ましく、ピタバスタチンカルシウムが特に好ましい。

（Ｂ）生活習慣病関連治療薬から選ばれる経皮吸収性薬剤（薬剤（Ｂ）という）としては、高血圧症、糖尿病、骨粗鬆症、脳疾患（アルツハイマー病含む）及び高脂血症の治療薬から選ばれる薬剤が好ましい。具体的には、高血圧症治療薬としては、ニフェジピン、ニルバジピン、バルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アムロジピンベシル酸塩、マニジピン塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、フェロジピン、アゼルニジピン、エナラプリルマレイン酸塩、イミダプリル塩酸塩、キナプリル塩酸塩、塩酸テモカプリル、ペリンドプリルエルブミン、リシノプリル水和物、カンデサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミル、テミルサルタンが、糖尿病治療薬としては、グリメピリド、グリベンクラミド、ミチグリニドカルシウム水和物、ピオグリタゾン塩酸塩が、骨粗鬆症治療薬としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、ファレカルシトリオール、エストリオール、リセドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウムが、脳疾患治療薬としては、ドネペジル塩酸塩が、高脂血症治療薬としては、フェノフィブラート、エゼチミブがより好ましく、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、アムロジピンベシル酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、イミダプリル塩酸塩、ピオグリタゾン塩酸塩、リセドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム、ドネペジル塩酸塩及びフェノフィブラートが特に好ましい。

本発明貼付剤においては、（Ａ）スタチン系薬剤と薬剤（Ｂ）とを分離して配合する。これらの薬剤を貼付剤中に一緒に配合すると安定性が保持できないことが多く、またそれぞれの薬剤の経皮吸収性、薬効発現性を制御することができない。また、本発明においては、（Ａ）スタチン系薬剤と薬剤（Ｂ）との配置は、中心部に（Ａ）スタチン系薬剤を、そしてその周囲部に薬剤（Ｂ）をそれぞれ配置するのが、経皮吸収性の制御及び薬効発現性の点で好ましい。この配置の例としては、図１に示すように二重円形状でもよいし、図２に示すように二重角形状でもよいし、図３に示すように円形状と角形状の組み合せでもよい。

また、（Ａ）スタチン系薬剤と薬剤（Ｂ）とが接触することによる経時安定性の低下、薬物の皮膚移行性の低下及び変色等を防止する目的で、例えば図４のように、中心部と周囲部の境界に薬剤を含有しない層（基剤だけの層）を設けてもよい。

本発明の貼付剤は、前記２種の薬剤の経皮吸収性、薬効発現性、使用時の利便性の点から、中心部の面積（ａ）と周囲部の面積（ｂ）の比（ａ：ｂ）が、１：１〜１：１００が好ましく、特に１：２．５〜１：５０が好ましい。具体的には、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）オルメサルタンメドキソミルの場合は１：８〜１：１２、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）カンデサルタンシレキセチルの場合は１：２〜１：６、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）アムロジピンベシル酸塩の場合は１：１〜１：５、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）エナラプリルマレイン酸塩の場合は１：２〜１：８、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）イミダプリル塩酸塩の場合は１：２〜１：８、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）フェノフィブラートの場合は１：２０〜１：８０、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）ドネペジル塩酸塩の場合は１：１〜１：５、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）リセドロン酸ナトリウムの場合は１：１〜１：５、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）アレンドロン酸ナトリウムの場合は１：１〜１：５、（ａ）ピタバスタチンカルシウムと（ｂ）ピオグリタゾン塩酸塩の場合は１：１０〜１：２０が好ましい。このような面積比とすることにより、（Ａ）スタチン系薬剤と薬剤（Ｂ）のそれぞれの有効血中濃度が長時間保持される結果、薬効発現性が良好になる。

（Ａ）スタチン系薬剤の含有量は、中心部中０．００１〜２０質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１０質量％、０．１〜５質量％が特に好ましい。また、薬剤（Ｂ）の含有量は周囲部中、０．００１〜２０質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１０質量％、０．１〜５質量％が特に好ましい。

本発明の貼付剤には、吸収促進剤を配合することができ、特にスタチン系薬剤の吸収促進剤としては、モノテルペン類が好ましい。

本発明で使用するモノテルペン類とは、２個のイソプレン単位（ＣＨ₂＝Ｃ（ＣＨ₃）−ＣＨ＝ＣＨ₂）が鎖状又は環状に結合してなる化合物の総称を意味する。モノテルペン類としては、酸素原子を有するものと有さないものがあるが、酸素原子を有するものが好ましい。酸素原子を有さないものとして、例えば、炭化水素系モノテルペンが、酸素原子を有するものとして、例えば、水酸基を有するモノテルペン、アルデヒド基を有するモノテルペン、ケトン基を有するモノテルペン、オキシド基を有するモノテルペン、カルボキシル基を有するモノテルペンが挙げられ、水酸基を有するモノテルペン又はアルデヒド基を有するモノテルペンがより好ましい。

さらに、モノテルペン類は、構造上、鎖状モノテルペン、単環性モノテルペン、双環性モノテルペン、変形モノテルペン等に分類できるが、鎖状モノテルペン又は単環性モノテルペンが好ましい。

鎖状モノテルペン、単環性モノテルペン、双環性モノテルペン、変形モノテルペンとしては、具体的には、シトロネロール、ネロール、ゲラニオール、リナロール、ライラックアルコール、ネロリドール等の水酸基を有する鎖状モノテルペン；シトロネラール、シトラール等のアルデヒド基を有する鎖状モノテルペン；ペリラケトン、エルショルトジアケトン、タゲトン等のケトン基を有する鎖状モノテルペン；ローズオキシド等のオキシド基を有する鎖状モノテルペン；シトロネル酸等のカルボキシル基を有する鎖状モノテルペン；ミルセン、オシメン等の炭化水素系の鎖状モノテルペン；

メントール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、グランジオール、オイゲノール、カルベオール等の水酸基を有する単環性モノテルペン；ピクロクロシン、ペリリルアルデヒド、イリドジアール、ネプタルアクトン、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ナウクレダール等のアルデヒド基を有する単環性モノテルペン；メントン、カルボメントン、ｐ−メンタン−８−チオール−３−オン、ネペタラクトン、イリドミルメシン、ナウクレダール、カロン、イロン、ヨノン、カルボタナセトン、ピペリテノン等のケトン基を有する単環性モノテルペン；リネアチン、シネオール、ピノール、アスカリドール等のオキシド基を有する単環性モノテルペン；メントフラン、テルピネン、リモネン、テルピノレン、フェランドレン、トリシクレン等の炭化水素系の単環性モノテルペン；

ボルネオール、パエオニフロリン、ピノカルベオール、ピノカンフェオール、ツイルアルコール等の水酸基を有する双環性モノテルペン；ツヨン、アンベルロン、カル−３−エン−２−オン、ベルベノン、カンフル等のケトン基を有する双環性モノテルペン；クリサンテノール−ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド等のオキシド基を有する双環性モノテルペン；ツジェン、カレン、ピネン、サビネン等の炭化水素系の双環性モノテルペン；

フェンチルアルコール、ノジギクアルコール等の水酸基を有する変形モノテルペン；フェンチョン、サンテノン等のケトン基を有する変形モノテルペン；フィリフォリド等のエステル基を有する変形モノテルペン；カンフェン、フェンチェン、サンテン等の炭化水素系の変形モノテルペン等が挙げられる。

上記モノテルペン類の中で、アルデヒド基を有する鎖状モノテルペン又は水酸基を有する単環性モノテルペンがさらに好ましい。アルデヒド基を有する鎖状モノテルペンとしては、シトロネラールが特に好ましく、水酸基を有する単環性モノテルペンとしては、メントール又はテルピネオールが特に好ましく、メントールが最も好ましい。

また、モノテルペン類の代わりにテルペンを含有する精油を使用することもできる。テルペンを含有する精油としては、例えば、イランイラン油（例えば、オイゲノール、リナロール含有）、ローズ油（例えば、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール含有）、ネロリ油（例えば、リナロール含有）、チョウジ油（例えば、オイゲノール含有）、ジャスミン油（例えば、リナロール含有）、レモン油（例えば、リモネン、ゲラニオール、シトラール、リナロール含有）、ベルガモット油（例えば、リモネン含有）、ライム油（例えば、リモネン、シトラール含有）、シトロネラ油（例えば、シトロネラール、ゲラニオール、シトロネロール含有）、レモングラス油（例えば、シトラール含有）、ペパーミント油（例えば、メントール、メントン含有）、ハッカ油（例えば、メントール含有）、スペアミント油（例えば、リモネン含有）、ヒノキ油（例えば、ピネン、リモネン、ボルネオール含有）、ショウノウ油（例えば、シネオール含有）、ペルーバルサム（例えば、ネロリドール含有）等のテルペンを含有する精油が挙げられ、シトロネラ油、ペパーミント油又はハッカ油が特に好ましい。

モノテルペン類の含有量は、本発明の貼付剤の中心部又は周囲部全量中０．０１〜１５質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましく、０．１〜１０質量％が特に好ましい。モノテルペン類の含有量が０．０１質量％未満ではスタチン系薬剤の経皮吸収性が向上しないおそれがあり、また１５質量％を超えると皮膚刺激が生じるおそれがある。

本発明の貼付剤中のスタチン系薬剤とモノテルペン類の質量比は、２０００：１〜１：１５００が好ましく、１０００：１〜１：１０００がより好ましく、５０：１〜１：１０００が特に好ましい。

水は、本発明の貼付剤中にバランス量含有する。その含有量は貼付剤全量中０．０１〜９０質量％が好ましく、１〜８０質量％がより好ましく、１０〜７０質量％が特に好ましい。

本発明の貼付剤の中心部のｐＨは６〜１０が好ましく、６〜９がより好ましく、６〜８．５が特に好ましい。

本発明の貼付剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、通常医薬組成物に使用される他の任意成分を加えることができる。このような任意成分としては、例えば、溶媒、水溶性高分子、界面活性剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、架橋剤、粘着剤、粘着付与剤、可塑剤、基剤等が挙げられる。

溶媒としては、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール等の一価のアルコール、濃グリセリン、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリプロピレングリコール２０００等の多価アルコールが挙げられる。

水溶性高分子としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、白糖等の多糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子等が挙げられる。

界面活性剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。

安定化剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフェノール性化合物、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性化合物、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石けん、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、レシチン、ＥＤＴＡ等のキレート剤が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、リン酸、ホウ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フタル酸、それらのアルカリ金属等の塩、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、グリシン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。さらに、ブリトン−ロビンソン（Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）緩衝液、クラーク−ルーブズ（Ｃｌａｒｋ−ＬｕｂｓＢｕｆｆｅｒ）緩衝液、コルトフ（ＫｏｌｔｈｏｆｆＢｕｆｆｅｒ）緩衝液等を用いてもよい。前記中心部のｐＨ調整は、これらのｐＨ調整剤により行うのが好ましい。

架橋剤としては、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、カリウムミョウバン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸アルミニウム、クエン酸カルシウム、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシネート、含水ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乳酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等が挙げられる。

粘着剤としては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸又はその塩、カルボキシメチルセルロース又はその塩、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸から選ばれる２種以上からなる共重合体）、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。

粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油溶性フェノール樹脂系等の粘着付与剤を挙げることができる。

可塑剤としては、流動パラフィン、スクワラン等を挙げることができる。

基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、アラビアガム、トラントガム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デンプン、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。

本発明の貼付剤においては、中心部と周囲部の各種基剤成分や吸収促進剤の組成は同一でもよいが、それぞれの薬剤の安定性を考慮して変更するのが望ましい。

本発明の形態は、貼付剤であれば限定されるものではなく、パップ剤でもプラスター剤でもよい。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１
（１）ピタバスタチンカルシウム０．２質量部及びＬ-メントール２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解した後、濃グリセリン１５質量部、ポリソルベート８００．１質量部、カルメロースナトリウム４質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．７５質量部、ポリアクリル酸ナトリウム２質量部及びポリアクリル酸部分中和物２質量部を加え、均一に攪拌し、油相とした。
（２）エデト酸ナトリウム０．１質量部及び酒石酸０．２５質量部を精製水３５質量部に溶解させた後、カオリン３質量部及びＤ−ソルビトール液（７０％）２５質量部を加え、均一に攪拌し、水相とした。
（３）油相に水相を加え、精製水を加え、全量を１００質量部とした後、練合機（小平製作所社製）を用いて、１０分間練合（公転：４０ｒｐｍ、自転：８０ｒｐｍ）して膏体Ａを製造した。
（４）オルメサルタンメドキソミル０．２質量部及びＬ-メントール２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解した後、濃グリセリン１５質量部、ポリソルベート８００．１質量部、カルメロースナトリウム４質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．７５質量部、ポリアクリル酸ナトリウム２質量部及びポリアクリル酸部分中和物２質量部を加え、均一に攪拌し、油相とした。
（５）エデト酸ナトリウム０．１質量部及び酒石酸０．２５質量部を精製水３５質量部に溶解させた後、カオリン３質量部及びＤ−ソルビトール液（７０％）２５質量部を加え、均一に攪拌し、水相とした。
（６）油相に水相を加え、精製水を加え、全量を１００質量部とした後、練合機（小平製作所社製）を用いて、１０分間練合（公転：４０ｒｐｍ、自転：８０ｒｐｍ）して膏体Ｂを製造した。
（７）膏体Ａをライナー間に展延機（池田機械産業製）を用いて厚さ２ｍｍになるように展延した。展延した膏体を直径３．６ｃｍの円形の金型を用いてくり抜いた。
（８）膏体Ｂをライナー間に展延機（池田機械産業製）を用いて厚さ２ｍｍになるように展延した。展延した膏体を直径１２ｃｍの円形の金型を用いてくり抜き、更に中心部を直径３．６ｃｍの円形の金型を用いて内部をくり抜いた。
（９）膏体Ｂの片側のライナーを剥離し、予め直径１２ｃｍの円形にくり抜いておいた不織布上に置き、張り合わせた。更に、もう片方のライナーを剥離し、内部の空間部分に予め調製しておいた膏体Ｂを置き張り合わせることで、図１に示した形状のパップ剤を製造した。

実施例２
（１）ピタバスタチンカルシウム０．２質量部及びＬ-メントール２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解した後、濃グリセリン１５質量部、ポリソルベート８００．１質量部、カルメロースナトリウム４質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．７５質量部、ポリアクリル酸ナトリウム２質量部及びポリアクリル酸部分中和物２質量部を加え、均一に攪拌し、油相とした。
（２）エデト酸ナトリウム０．１質量部及び酒石酸０．２５質量部を精製水３５質量部に溶解させた後、カオリン３質量部及びＤ−ソルビトール液（７０％）２５質量部を加え、均一に攪拌し、水相とした。
（３）油相に水相を加え、精製水を加え、全量を１００質量部とした後、練合機（小平製作所社製）を用いて、１０分間練合（公転：４０ｒｐｍ、自転：８０ｒｐｍ）して膏体Ａを製造した。
（４）オルメサルタンメドキソミル０．２質量部及びＬ-メントール２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解した後、濃グリセリン１５質量部、ポリソルベート８００．１質量部、カルメロースナトリウム４質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．７５質量部、ポリアクリル酸ナトリウム２質量部及びポリアクリル酸部分中和物２質量部を加え、均一に攪拌し、油相とした。
（５）エデト酸ナトリウム０．１質量部及び酒石酸０．２５質量部を精製水３５質量部に溶解させた後、カオリン３質量部及びＤ−ソルビトール液（７０％）２５質量部を加え、均一に攪拌し、水相とした。
（６）油相に水相を加え、精製水を加え、全量を１００質量部とした後、練合機（小平製作所社製）を用いて、１０分間練合（公転：４０ｒｐｍ、自転：８０ｒｐｍ）して膏体Ｂを製造した。
（７）Ｌ-メントール２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解した後、濃グリセリン１５質量部、ポリソルベート８００．１質量部、カルメロースナトリウム４質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．７５質量部、ポリアクリル酸ナトリウム２質量部及びポリアクリル酸部分中和物２質量部を加え、均一に攪拌し、油相とした。
（８）エデト酸ナトリウム０．１質量部及び酒石酸０．２５質量部を精製水３５質量部に溶解させた後、カオリン３質量部及びＤ−ソルビトール液（７０％）２５質量部を加え、均一に攪拌し、水相とした。
（９）油相に水相を加え、精製水を加え、全量を１００質量部とした後、練合機（小平製作所社製）を用いて、１０分間練合（公転：４０ｒｐｍ、自転：８０ｒｐｍ）して膏体Ｃ（基剤層）を製造した。
（１０）膏体Ａをライナー間に展延機（池田機械産業製）を用いて厚さ２ｍｍになるように展延した。展延した膏体を直径３．６ｃｍの円形の金型を用いてくり抜いた。
（１１）膏体Ｂをライナー間に展延機（池田機械産業製）を用いて厚さ２ｍｍになるように展延した。展延した膏体を９ｃｍ×１４ｃｍの大きさに裁断した。裁断した膏体の中心部に直径５．６ｃｍの円形の金型を用いてくり抜いた。
（１２）膏体Ｃをライナー間に展延機（池田機械産業製）を用いて厚さ２ｍｍになるように展延した。展延した膏体を直径５．６ｃｍの円形の金型を用いてくり抜き、更に、中心部を直径３．６ｃｍの円形の金型を用いて内部をくり抜いた。
（１３）膏体Ｂの片側のライナーを剥離し、予め９ｃｍ×１４ｃｍに裁断しておいた不織布上に置き張り合わせた。更に、もう片方のライナーを剥離し、内部に膏体Ｃ、その内部に膏体Ａとなるように置き、張り合わせることで図４に示した形状のパップ剤を製造した。

実施例１及び２のパップ剤において、有効成分であるピタバスタチンカルシウムとオルメサルタンメドキソミルはどちらも長時間安定であった。また両薬剤の経皮吸収のバランスも良好で、長時間に亘って薬効発現量を維持していた。

本発明貼付剤の薬剤の配置状態を示す図である。本発明貼付剤の薬剤の配置状態を示す図である。本発明貼付剤の薬剤の配置状態を示す図である。本発明貼付剤の薬剤の配置状態を示す図である。

Claims

（Ａ）ピタバスタチンカルシウムと、（Ｂ）オルメサルタンメドキソミルとを分離して配合した貼付剤であって、中心部に（Ａ）ピタバスタチンカルシウムを、その周囲部に（Ｂ）オルメサルタンメドキソミルを含有し、該中心部の面積（ａ）と該周囲部の面積（ｂ）の比（ａ：ｂ）が１：８〜１：１２であることを特徴とする貼付剤。
前記中心部と前記周囲部との境界に薬剤を含有しない層を形成したものである請求項１記載の貼付剤。
パップ剤の形態である請求項１又は２記載の貼付剤。