HU220045B

HU220045B - Pilokarpin szabályozott leadására alkalmas transzdermális rendszer és eljárás előállítására

Info

Publication number: HU220045B
Application number: HU9503087A
Authority: HU
Inventors: Lothar Deurer; Thomas Hille; Karlheinz Otto
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Und Co. Kg
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 2001-10-28
Also published as: FI955161A; IL109340A0; IL109340A; NO954325L; NZ265950A; AU6648194A; JPH08509716A; PL311281A1; KR960702308A; NO309174B1; WO1994025025A3; DE4313928A1; NO954325D0; HU9503087D0; FI955161A0; WO1994025025A2; HUT75029A; HRP940270A2; US5869086A; CA2161520A1

Abstract

A találmány tárgya transzdermális gyógyhatású rendszer szem-belsőnyomás szabályozott csökkentéséhez a szembe történő közvetlenadagolás nélkül, a bőrre történő szisztémás, szabályozott hatóanyag-leadással, amely egy hatóanyag-átnemeresztő hátsó réteggel, egy tapadótartályréteggel, valamint egy lehúzható védőréteggel rendelkezik,amely tartályréteg egy polimer anyagot, egy pilokarpinbázist vagyannak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját és legalább egylágyítót tartalmaz. A találmány vonatkozik a rendszer előállításáraszolgáló eljárásra. ŕ

Description

A találmány tárgya pilokarpin szabályozott, bőrre történő leadására szolgáló transzdermális gyógyhatású rendszer, amely tartalmaz egy hátoldali réteget és egy tapadó tartályréteget. A találmány vonatkozik a rendszer előállítására szolgáló eljárásra is.

A pilokarpin egy alkaloida, [(3S,4R)-3-etil-4,5-dihidro-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il-metil)-2(3H)-furanon], amelyet a Pilocarpus [Rutaceae (Rutales)] nemhez tartozó növények különböző fajtáiból, például a Pilocarpus jaborandi Holmes-ból nyerünk, és amelyet már több mint száz éve használnak a szemészetben. A zöldhályoggal (glaukóma) rendelkező betegek pilokarpin cseppeket használnak, amelyeket naponta többször a szem-kötőhártyazacskóba kell becsöpögtetniük. A zöldhályognál a szem belső nyomása megemelkedik, és ez kezelés nélkül a retina és a látóidegek károsodásához vezethet. A pilokarpin a szemben a pupilla szűkülését okozza, a szemben a kamravíz-elvezetés könnyebbé válik, és ezáltal csökken a szem belső nyomása. Egy alkalmazás hatása 4-6 órán keresztül tart, ezért naponta többszöri adagolás szükséges ahhoz, hogy a szem belső nyomását egész nap alacsonyan tarthassuk. Különösen reggel fordul ezért elő, hogy az este csöpögtetett dózis hatásának elmúlása, és másrészt az ilyenkor fiziológiai szükségszerűség következtében megnövekedett szemnyomás a nyomásértékek szabályozatlan növekedését okozza.

Ezenkívül az ilyen adagolási formának az is a hátránya, hogy idősebb betegek, és elsősorban ők szenvednek zöldhályogban, nehezen csepegtetnek szemcseppet, és az állandó ismétlődő csepegtetés a beteget naponta többször emlékezteti bajára, ezért a beteg a saját betegségétől nem tud eltávolodni, és ez pszichésen jelent terhelést. A pilokarpin szemcseppek további hátránya, hogy közvetlenül ezek adagolása után alkalmazkodási zavarok lépnek fel, és ebből csökkent látásképesség is származik.

Az említett problémák miatt fejlesztették ki a 4 144 317 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, kontaktlencséhez hasonló pilokarpintartalmú rendszert, amely hét napig hordható a kötőhártyazacskóban, és amely az Ocusert® kereskedelmi néven vált ismertté. Ez a rendszer csaknem minden követelménynek megfelelt. Mivel azonban ismertté váltak olyan alkalmazási balesetek, amelyek során az Ocusert a kötőhártyazacskón belül elmozdult és csak nehezen volt eltávolítható, a gyógyszert a piacról vissza kellett vonni.

Fennáll tehát az igény olyan gyógyszerek iránt, amelyek a pilokarpin közvetlenül a szembe történő alkalmazása nélkül csökkentik a szemben a belső nyomást.

A találmány célja tehát olyan gyógyszer kidolgozása, amely a pilokarpin szisztémás leadására alkalmas a szem belső nyomásának csökkentése érdekében, és amelynek alkalmazásával egyidejűleg csökkennek a mellékhatások.

A fenti feladatot a találmány szerint egy, az 1, igénypontban részletezett transzdermális gyógyászati rendszer segítségével oldottuk meg. Az aligénypontokban a találmány különösen előnyös kiviteli alakjai szerepelnek.

A találmány tárgya transzdermális gyógyhatású rendszer szem-belsőnyomás szabályozott csökkentéséhez a szembe történő közvetlen adagolás nélkül, a bőrre történő szisztémás, szabályozott hatóanyag-leadással, amely egy hatóanyag-átnemeresztő hátsó réteggel, egy tapadó tartályréteggel, valamint egy lehúzható védőréteggel rendelkezik, amelyre jellemző, hogy a tartályréteg egy polimer anyagot, egy pilokarpinbázist vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját és legalább egy lágyítót tartalmaz.

Ez a megoldás annál meglepőbb, mivel a szakterületen elteijedt nézetek szerint csak rendkívül nagy pilokarpindózisok alkalmasak a szem belső nyomásának csökkentésére abban az esetben, amikor a gyógyszerhatóanyagot nem lokálisan, tehát szemcsepp, szemkenőcs vagy szembe alkalmazandó rendszer formájában adagoljuk, hanem szisztémásán. A nagy pilokarpindózisok viszont a szívre gyakorolt hatás miatt a beteg életét és egészségét veszélyeztetik.

Például a Szövetségi Közegészségügyi Hivatal 1991. november 28-án kelt szakmai információs irata a pilokarpinról a következőket úja:

„Pilokarpin szisztémás adagolásakor már 20 mg dózis alatt (az egyszeri maximális dózis felnőtteknél) veszélyekkel kell számolni (i. m. 2. oldal).”

Egy elismert farmakológiai tankönyv még világosabban ír a kérdésről:

„Pilokarpin. Ez a Pilocarpus pennatifolius leveleiből (Fólia jaborandi) nyert alkaloida specifikusan a posztganglionális, paraszimpatikus acetil-kolin receptorokat izgatja. Lényegében a karbakolhoz hasonlóan hat; a szívműködés befolyásolása azonban kifejezettebb. Ezért a pilokarpin általános felhasználása tilos, kizárólag a helyi, szembe történő alkalmazás javasolható.” [Kuschinsky G., Lüllmann H., Peters T., Kurzes Lehrbuch dér Pharmakologie und Toxikologie, 9. kiadás, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1981, 54. oldal].

Ez a széleskörűen elteijedt nézet, amely szerint nem lehetséges szisztémásán adagolt pilokarpinnal a szem belső nyomását csökkenteni anélkül, hogy meghatározott pilokarpin-mellékhatások fellépnének, azt eredményezte, hogy mind a mai napig nem publikáltak sikeres klinikai vizsgálatot a pilokarpin glaukómaterápiában történő szisztémás alkalmazásáról, annak ellenére, hogy már ismertek olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a hatóanyagot szabályozottan adják le. A gyógyászatilag hatékony vegyületek adagolása az ilyen készítmények segítségével történhet orálisan, transzdermálisan vagy parenterálisan. Az ilyen gyógyszerkészítményekben a pilokarpin előfordulhat szabad vegyületként vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só formájában, például halogén-hidrogenid, elsősorban klorid, vagy egyéb gyógyászatilag alkalmazható sav, előnyösen salétromsav sója formájában.

Ezek a szerek általában tartalmaznak segédanyagokat is, például hordozóanyagokat, folyásjavítókat, oldószereket és olajokat, ezek fajtája és mennyisége az adagolási forma függvényében változik. Általában a hatóanyag-tartalom szabad pilokarpinbázisban szá2

HU 220 045 Β mítva 0,1-50 tömeg%, előnyösen 2 és 15 tömeg% közötti.

A pilokarpin szisztémás, kontrollált hatóanyag-leadásához glaukóma kezelése céljából a legmegfelelőbb gyógyszerkészítmény forma a találmány szerint a transzdermális gyógyászati rendszer (rövidítve TTS). Mivel elméleti meggondolások alapján a pilokarpin bőrön át való felszívódásának jónak kell lennie, számos olyan szabadalmi leírás van, amely a pilokarpin számára a transzdermális adagolási módot lehetségesnek tartja; ezen szabadalmi leírások kitanításából azonban nem derül ki, hogyan lehet glaukómát pilokarpintartalmú TTS-sel kezelni, továbbá mind a mai napig kereskedelmi forgalomban nem található pilokarpin TTS. Például a GB 2 163 347 számú szabadalmi leírásban pilokarpint tartalmazó transzdermális eszközt ismertetnek, amely legalább egy zsírsavat is tartalmaz. A találmányunk szerinti eszközhöz ez a komponens nem szükséges. A dokumentumban ismertetett termékben a hatóanyagot egy zárótapaszba viszik, adott esetben további védőrétegek és membránok közé helyezik. Az ilyen előállítás egyrészt nem alkalmas kereskedelmi célú gyártáshoz, másrészt nem képes szabályozott és reprodukálható hatóanyag-felszabadítást biztosítani. Ez pedig, tekintettel a pilokarpin lehetséges mellékhatásaira, rendkívül komoly hátrány, amelyet a találmány szerinti megoldás kiküszöböl.

A WO 93/00058 számú dokumentumban szintén pilokarpint tartalmazó transzdermális eszköz szerepel, azonban itt úgy szabályozzák a hatóanyag-leadást, hogy két különböző oldódási jellemzőkkel rendelkező polimer tapadóanyag keverékét alkalmazzák. Ezáltal állítható be a hatóanyag koncentrációja és felszabadulása.

A találmányunk szerinti megoldásnál nincs szükség különböző oldódási paraméterekkel rendelkező polimerek felhasználására.

Egy TTS például a következő részekből állhat: egy hátsó réteg, egy tapadó, hatóanyag-tartalmú tartályréteg és egy újra lehúzható védőréteg. A hátoldal előnyösen nem engedi át a hatóanyagot.

A hatóanyagot át nem engedő hátsó réteg állhat hajlékony vagy nem hajlékony anyagból.

Az ezen réteg előállítására felhasználható anyagok közül példaként megemlítjük a polimerfóliákat vagy fémfóliákat, például az alumíniumfóliát, amelyet felhasználhatunk önmagában vagy egy polimer szubsztrátummal bevont formában.

Textilfelületet is alkalmazhatunk, amennyiben a tartály alkotórészei fizikai tulajdonságaik révén nem tudnak azon áthaladni. Előnyösen a hátsó réteg összetett anyag alumíniumgőzzel bevont fóliából.

A tartályréteg polimer anyagból és a hatóanyagból áll, ahol a polimer biztosítja a rendszer összetartását is. Ez tartalmaz egy alappolimert és adott esetben szokásos adalékokat. Az alappolimer kiválasztása a pilokarpin kémiai és fizikai tulajdonságai alapján történik. Például polimerként használhatók a következők: gumi, gumihoz hasonló szintetikus homopolimerek, kopolimerek, blokkpolimerek, blokk-kopolimerek, poliakrilsav-észterek és ezek kopolimerjei, poliuretán, szilikonok és poliakrilátok. Alapvetően valamennyi olyan polimer szóba jöhet, amely ragasztók előállításánál használható és fiziológiailag nem ártalmas. Különösen előnyösek azok, amelyek sztirol és 1,3-diének, poliizobutilén, szilikon, akrilát és/vagy metakrilát alapú polimerek blokk-kopolimeijeiből állnak.

A sztirol és 1,3-diének blokk-kopolimeijei közül különösen előnyösek a lineáris sztirol-izoprén és a sztirolbutadién blokk-kopolimerek.

Az akrilátalapú polimerek közül előnyösek az öntérhálósodó 2-etil-hexil-akrilátból, vinil-acetátból és magából az akrilsavból készített akrilát kopolimerek, illetve a nem öntérhálósodó akrilát kopolimerek, amelyeket kelát-észterrel vagy anélkül állítunk elő.

Különösen előnyösen a polimer anyag poliakrilát, amelyet akrilsavból és észtereiből, vagy metakrilsavból és észtereiből polimerizációval állítunk elő. Előnyösen az akrilsav-észterben az alkoholrész 2-4 szénatomos. Ugyancsak előnyösek azok az akrilsav-észterek, ahol az alkoholos rész egyenes vagy elágazó szénláncú 4-10 szénatomos alkoholból származik. Ezenkívül a metakrilsav-észterekben az alkoholos rész lehet aminoalkohol is.

Az alappolimerhez hozzáadható polimerek közül megemlítjük a polimetakrilátokat és a poli(vinil-származék)-okat.

Metakrilátként előnyösek a dimetil-amino-etil-metakrilátot és semleges metakrilsav-észtereket tartalmazó kopolimerek.

A poli(vinil-származék)-ok közül előnyösek a poli(vinil-pirrolidin)- és a poli(vinil-alkohol)-származékok.

A lágyítót a polimer szerint választjuk ki. Különösen alkalmasak a hosszú szénláncú alkoholok, például a dodekanol, undekanol, oktanol, oleil-alkohol vagy a 2-oktil-dodekanol, továbbá bizonyos karbonsav-észterek, például izopropil-mirisztát vagy -palmitát, ahol az alkoholkomponens polietoxilezett alkohol is lehet, valamint előnyösek a karbonsav-diészterek, például a di-nbutil-adipát, és a trigliceridek, különösen előnyösek a kókuszolaj, kapril/kaprinsav közepes lánchosszúságú trigliceridjei. A lágyítók közül további példaként megemlítjük a többértékű alkoholokat, például a glicerint és a propán-diol-l,2-t, ezek polietilénglikollal éteresített formában is használhatók.

Penetrációt elősegítő szerként minden olyan karbonsav szóba jöhet, amely fiziológiai szempontból ártalmatlan.

A szokásos adalékok fajtája a felhasznált polimertől függ. A funkcióik szerint ezeket például a következő csoportokba oszthatjuk: ragacsossá tevő segédanyagok, stabilizátorok, hordozóanyagok és töltőanyagok. Az ilyen célra felhasználható fiziológiailag ártalmatlan anyagok szakember számára jól ismertek.

A tartályréteg olyan saját tapadóképességgel rendelkezik, amely biztosítja a bőrrel a tartós érintkezést.

A leválasztható védőréteg, amely érintkezik a tartályréteggel és felhasználás előtt eltávolítandó, például ugyanabból az anyagból állhat, amelyet a hátoldali réteg előállításához használunk, azzal a feltétellel, hogy

HU 220 045 Β leválaszthatóvá tehető, például szilikonos kezeléssel. Az egyéb leválasztható védőrétegek közül megemlítjük például a poli(tetrafluor-etilén)-t, a kezelt papírt, celofánt, poli(vinil-klorid)-ot és hasonlókat. Amennyiben a találmány szerinti laminátumot a védőréteg felvitele előtt a terápiának megfelelő részekre (tapaszokra) felosztjuk, akkor az ezután felviendő védőréteget úgy alakíthatjuk ki, hogy egy lelógó véggel rendelkezzen, ennek segítségével könnyebben le lehet húzni a tapaszról.

Az egyik megvalósítási formánál a tartályréteg 40-85 tömeg% polimer anyagot, 0-30 tömeg% lágyítót és 0,1-30 tömeg% pilokaipinbázist vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza. Előnyösen a tartályréteg 40-80 tömeg% polimer anyagot, 0-30 tömeg% lágyítót és 0,1-30 tömeg% pilokarpinbázist tartalmaz.

A transzdermális gyógyhatású rendszer előállítására szolgáló eljárás abból áll, hogy az öntérhálósodó akrilát kopolimert feloldjuk szerves oldószerelegyben, hozzáadunk egy lágyítót és egy pilokarpinbázist, polimetakrilátokat szórunk be kopolimerként, majd a beszórt polimetakrilát oldódása után a ragasztóoldatot alumíniummal bevont és szilikonnal kezelt poliészterfóliára, mint hátsó rétegre visszük fel.

A találmány szerinti transzdermális gyógyhatású rendszert úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a tapadótartály-réteg alkotórészeivel együtt adott esetben oldatban homogénen elkeverjük, a hatóanyagot át nem eresztő hátsó rétegre felkenjük, majd adott esetben az egy vagy több oldószert eltávolítjuk. Végül a tapadóréteget megfelelő védőréteggel ellátjuk.

Lényegében lehetséges a fordított út is, vagyis az, hogy a ragasztóoldatot a védőrétegre kenjük fel. Ebben az esetben is eltávolítjuk az oldószert, és végül befedjük a kapott réteget a hátsó réteggel.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.

1. példa

7,47 kg 42,3%-os öntérhálósodó ragasztóoldathoz (akrilát-kopolimer 2-etil-hexil-akrilátot, vinil-acetátot és akrilsavat tartalmaz, amelyet etil-acetát, heptán, etanol és metanol elegyében oldottunk fel) keverés közben hozzáadunk 0,351 kg izopropil-mirisztátot és 0,468 kg pilokarpinbázist. Végül beleszórunk 0,702 kg kopolimert, amely dimetil-amino-etil-metakrilátból és semleges metakrilsav-észterből készült. A szilárd anyagok feloldódásáig az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A párolgási veszteséget pótoljuk.

8,991 kg 52,0 tömeg%-os hatóanyag-tartalmú ragasztóoldatot kapunk, amelyet egy 350 pm-es simítókéssel alumíniummal bevont és szilikonnal kezelt poliészterfóliára kenünk fel. Miután az oldószert szárítással eltávolítottuk, a tapadó filmet 15 pm vastagságú poliészterfóliával lefedjük. Megfelelő vágószerszámmal 25 cm²-es felületet vágunk ki, és a széleket ráccsal eltávolítjuk. A különféle összetételi példáknál tapasztalt hatóanyag-leadást az 1. táblázatban adjuk meg. A táblázatban mind a fiziológiás sóoldatba történő szabályozott hatóanyag-leadást, mind a kimetszett rágcsálóbőrön keresztül tapasztalt hatóanyag-leadást feltüntetjük.

Valamennyi példát az 1. példában megadott vázlat szerint készítettük el. Először mindig a folyékony alkotórészeket keverjük össze, azután hozzáadjuk a dimetilamino-etil-metakrilátból és semleges metakrilsavészterekből készített metakrilát-kopolimert. A táblázatban a készítmény alkotórészeinek koncentrációját szárazanyagban fejezzük ki. A táblázatban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

semleges PA: 2-etil-hexil-akrilátból, vinil-acetátból és akrilsavból álló akrilát kopolimer, savszám <1, savas akrilát: 2-etil-hexil-akrilátból, vinil-acetátból és akrilsavból álló akrilát kopolimer, savszám körülbelül 40,

PMA: bázisos jellegű kopolimer, amely dimetil-amino-etil-metakrilátból és semleges metakrilsav-észterekből áll,

1PM: izopropil-mirisztát.

Az in vitro hatóanyag-leadást 37 °C-on rázó vízfürdőben határozzuk meg. Az akceptor közeg 100 ml fiziológiás konyhasóoldat, amelyet 2, 4 és 8 óra elteltével teljesen kicserélünk. A koncentrációt 2, 4, 8 és 24 óra elteltével nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) határozzuk meg. Az egér bőrén való penetrációt a Franz-féle diffúziós sejteken méijük.

A pilokaipin TTS hatékonyságának klinikai vizsgálatához elvégeztünk egy első klinikai vizsgálatot a TTSsel (1. példa), és azt összehasonlítottuk 2%-os szemcseppel hat egészséges önkéntes jelentkezőn. A vizsgálatot egészséges személyeken végeztük, mivel egyrészt a meglévő glaukómánál pilokarpin transzdermális alkalmazásánál a gyógyhatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok, másrészt azért, mivel ismert, hogy a pilokarpin egészséges személyeknél is nyomáscsökkenést idéz elő a szemben.

Mivel a transzdermálisan adagolt pilokarpin gyógyhatása nem ismeretes, először tiltottnak látszott a glaukómás betegeken való alkalmazás. Mivel a pilokarpin által kiváltott szembelső-nyomáscsökkenés egészséges szemben lényegesen kisebb, mint glaukómás beteg szemében, a kísérleti személyeket nem csak TTS-sel, hanem szemcseppel is kezeltük annak érdekében, hogy a két gyógyszerészeti forma hatását közvetlenül össze lehessen hasonlítani. Abból a célból, hogy kizárhassuk azt, hogy a szemben a pilokarpinmaradék okozza a szem belső nyomásának csökkenését, a szemcsepp és a TTS alkalmazása között mindig egy hét időt hagytunk.

HU 220 045 Β

1. táblázat

Pilokarpinleadás különböző pilokarpin TTS készítményekből

A példa száma	Pilokarpin bázis	PA	PMA	Lágyító	Pilokarpinfelszabadulás mg/25 cm² x 24^h	Pilokarpinpenetráció mg/cm²/24^h
1.	10%	semleges PA 67,5%	15%	7,5% IPM	28 mg	1,1 mg
2.	10%	semleges PA 67,5%	15%	7,5% oleil-alkohol	20 mg	0,7 mg
3.	10%	semleges PA 67,5%	15%	7,5% 1-dodekanol	13 mg	0,9 mg
4.	10%	savas PA 62,5%	20%	7,5% IPM	23 mg	0,7 mg
5.	10%	savas PA 62,5%	20%	7,5% oleil-alkohol	25 mg	1,1 mg

A pilokarpin hatását intraokuláris, (1 csepp 2%-os pilokarpin csepegtetésével végzett) adagolás után az 1., transzdermális adagolás után (TTS) a 2. ábrán mutatjuk be.

Az 1. és 2. ábrán megadott görbékkel hat kísérleti személlyel (n=6) kapott átlagértékeket ábrázolunk időben. Mivel a TTS esetében a nyomáscsökkentés szisztémás hatás révén következik be, a bal és a jobb szem között nem tettünk különbséget, hanem a két szemnyomás összegét vettük figyelembe. Annak érdekében, hogy a cseppek és a TTS hatását közvetlenül össze lehessen hasonlítani, ugyanezt a kiértékelési módszert választottuk a szemcseppnél is. A szem nyomását automatikusan, mozgás nélkül mértük pilokarpin TTS 8 órás viselése alatt, illetve a pilokarpin szemcseppek alkalmazása után 8 órán keresztül. A vizsgálatokat szemész végezte számítógéppel összekapcsolt tonométerrel (CT 20 D, a Topcon cég terméke).

Látható, hogy mindkét gyógyszerkészítmény-kiszerelési forma alkalmazásánál egészséges személyek szemében csak kismértékű nyomásváltozás következik be (a két szemben a nyomáscsökkenés összesen 5, illetve 6 Hgmm, azaz 666,61, illetve 799,93 Pa). Az is látható azonban, hogy a kétféle gyógyszerkészítmény hatása azonos nagyságrendű, ami a tudomány jelenlegi állása mellett nem volt várható, és annál meglepőbb, mivel a TTS alkalmazáskor nem léptek fel a pilokarpinra jellemző mellékhatások.

Feltűnő, hogy a szem belső nyomásának csökkenése a TTS alkalmazásakor ugyan azonos nagyságrendű, mint a szemcsepp alkalmazásakor, de lényegesen később jelentkezik. Ezt a jelenséget megmagyarázza a TTS szokásos működési módja, mivel a plazmában a hatóanyag-koncentráció a transzdermális módon történő adagolás után csak egy bizonyos idő, az úgynevezett „lag time” elteltével növekszik.

Az 1. és 2. ábrán bemutatott eredmények azt igazolják, hogy a szakterületen jelenleg elteijedt nézetekkel ellentétben lehetséges a szisztémásán adagolt pilokarpinnal a szem belső nyomását csökkenteni anélkül, hogy a pilokarpin mellékhatásaival számolni kellene, amennyiben a pilokarpin adagolása szabályozott módon történik.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Transzdermális gyógyhatású rendszer szem-belsőnyomás szabályozott csökkentéséhez a szembe történő közvetlen adagolás nélkül, a bőrre történő szisztémás, szabályozott hatóanyag-leadással, amely egy hatóanyag-átnemeresztő hátsó réteggel, egy tapadó tartályréteggel, valamint egy lehúzható védőréteggel rendelkezik, azzal jellemezve, hogy a tartályréteg egy polimer anyagot, egy pilokarpinbázist vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját és legalább egy lágyítót tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a polimer egy, a következők közül választott alappolimert tartalmaz: gumi, gumiszerű szintetikus homopolimerek, kopolimerek, blokkpolimerek, blokk-kopolimerek, poliakrilsavészter és kopolimerjei, poliuretán, szilikon és poliakrilát.
3. A 2. igénypont szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a polimer sztirolt és 1,3-diéneket tartalmazó blokk-kopolimerekből, poliizobutilénekből, szilikonokból, akrilát- és/vagy metakrilátalapú polimerekből áll.
4. A 3. igénypont szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a sztirol- és 1,3diéntartalmú blokk-kopolimerek lineáris sztirol/izoprén vagy sztirol/butadién blokk-kopolimerek.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a polimer öntérhálósodó akrilát kopolimert tartalmaz.
6. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a polimer nem öntérhálósodó akrilát kopolimert tartalmaz.
7. Az 5. igénypont szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a polimer kelátképzőket és öntérhálósodó akrilát-kopolimert tartalmaz.
8. A 6. igénypont szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a polimer kelátképzőket és nem öntérhálósodó akrilát-kopolimert tartalmaz.

HU 220 045 Β
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a polimer egy, a következők közül választott anyag: poliakrilát, akrilsav és észterei vagy metakrilsav és észterei polimerizációs terméke.
10. Az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy az akrilsav észterei alkoholos alkotórészként 2-4 szénatomos alkoholokat tartalmaznak.
11. Az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy az akrilsav-észterek alkoholos alkotórészként egyenes vagy elágazó szénláncú 4-10 szénatomos alkoholokat tartalmaznak.
12. Az 1 -11. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a metakrilsav észterei alkoholos alkotórészként amino-alkoholokat tartalmaznak.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy az alappolimerhez valamely polimetakrilát vagy poli(vinil-polimer) van hozzáadva.
14. Az 1 -13. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a tartályréteg 40-85 tömeg% polimert, 0-30 tömeg% lágyítót és 0,1-30 tömeg% pilokarpinbázist tartalmaz.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer, azzal jellemezve, hogy a tartályréteg 40-80 tömeg% polimert, 0-30 tömeg% lágyítót és 0,1-30 tömeg% pilokarpinbázist tartalmaz.
16. Eljárás egy 1-15. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyhatású rendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy egy öntérhálósodó akrilát kopolimert szerves oldószerelegyben feloldunk, az oldathoz hozzáadunk egy lágyítót és egy pilokarpinbázist, majd polimetakrilátokat szórunk be kopolimerként, és a beszórt polimetakrilátok oldódása után a ragasztóoldatot alumíniummal bevont és szilikonnal kezelt poliészterfóliára, mint hátsó rétegre visszük fel.