NO309174B1 - Anvendelse av pilokarpin eller et av dets farmasöytisk akseptable salter for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår anvendelse av pilokarpin eller et av dets farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for kontrollert frigivning av pilokarpin til huden, med et bakre sjikt og et fastklebende reservoarsjikt. Pilokarpin er forbindelsen ((3S,4R)-3-etyl-4,5-dihydro-4-(1-metyl-1H-imidazol-5-ylmetyl)-2(3H)-furanon).

Pilokarpin er et alkaloid som utvinnes av forskjellige arter av slekten Pilocarpus (Rutaceae (Rutales)), f.eks. av Pilocarpus jaborandi Holmes, og som bl.a. er blitt anvendt i over 100 år i øyemedisinen. Pasienter med grønn stær (glaukom) benytter pilokarpin-dråper, som må inndryppes flere ganger om dagen i øyets bindehinne-hulrom ("Bindehautsack"). Ved grønn stær er det et forhøyet indre trykk i øyet, som, hvis det ikke behandles, kan føre til skader på netthinnen og synsnerven. Pilokarpin fører til en sammentrekking av pupillene i øyet, dreneringen av øyekammervannet blir lettere, og følgelig senkes det indre trykk i øyet. Virkningen av en tilføring varer i 4-6 timer, slik at det er nødvendig med flere tilføringer pr. dag for at det indre trykk i øyet skal være senket hele dagen. Særlig om morgenen blir det, på grunn av avtakende virkning av dosen som er blitt dryppet om kvelden, og det fysiologisk betingede stigende trykk på øyet på dette tidspunkt, en ukontrollert stigning av trykkverdien.

Denne tilføringsform har også den ulempe at eldre pasienter, som særlig lider av grønn stær, har vanskeligheter med inndrypping av øyedråper, og at pasienten ved den stadig gjentatte drypping blir minnet om sin lidelse flere ganger daglig og ikke kan distansere seg fra sin sykdom, hvilket fører til psykisk belastning. Videre har pilokarpin-øyedråper den ulempe at det umiddelbart etter tilføring fås akkomodasjonsforstyrrelser med derav resulterende begrenset synsevne.

Denne problematikk førte til utvikling av et kontaktlinse-liknende pilokarpinholdig system, beskrevet i US-patent 4 144 317, som ble båret i syv dager i bindehinne-hulrommet, og som ble kjent under handelsnavnet Ocusert®. Dette system oppfylte alle behov; men siden det er kjent uhell ved anvendelsen, hvor Ocusert® gled innenfor bindehinne-hulrommet og bare vanskelig kunne fjernes, måtte legemidlet trekkes tilbake fra markedet.

Det er derfor et behov for medikamenter som senker øyets indre trykk uten direkte anvendelse av pilokarpin på øyet.

Oppfinnelsens oppgave er derfor å tilveiebringe et legemiddel for systemisk avgivelse av pilokarpin for senking av det indre trykk i øyet ved samtidig nedsettelse av bivirkningene.

Den ovenfor beskrevne oppgave løses derfor ved hjelp av anvendelse av pilokarpin eller et av dets farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1. Underkravene gjelder spesielt foretrukkede utførelsesformer av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen angår følgelig anvendelse av pilokarpin eller et av dets farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for behandling av glaukom ved nedsettelse av intraokkular trykket hos en pasient på en kontrollert måte uten direkte påføring på øyet ved systemisk væskestoff-frigivelse gjennom huden, hvor det transdermale farmasøytiske systemet har et virkestoff- ugjennomtrengelig bakre sjikt, et reservoarsjikt med trykkfølsomt adhesiv og et fjernbart beskyttelsessjikt, og hvor reservoarsjiktet innbefatter: 1) 40-85 vekt% av et polymermateriale valgt fra gruppen bestående av gummi, syntetisk gummi, polyakrylsyreestere og kopolymerene derav, polyuretaner, silikoner og polyakrylater, 2) 0,1-30 vekt% av en pilokarpinbase eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og 3) opp til 30 vekt% av minst en mykner fra gruppen av høyere alkoholer, estere, diestere av (di)karboksylsyrer, triglyserider og flerverdige alkoholer.

Denne løsning er ikke desto mindre overraskende, idet den alminnelige mening innenfor fagområdet er at ekstremt høye pilokarpin-doser i beste fall er egnet til å senke det indre trykk i øyet, når medikamentet ikke tilføres lokalt, d.v.s. som øyedråper, øyesalve eller annet okularsystem, men systemisk. På grunn av pilokarpins virkning på hjertet, representerer høye dose av det en fare for liv og helse hos pasienter.

Således fremsetter for eksempel et faginformasjonsskrift fra det tyske Forbunds-Helsedepartement (Bundesgesundheitsamt) fra 28. november 1991 følgende med hensyn til pilokarpin: "Ved systemisk tilføring av pilokarpin er det en risiko allerede ved en dose på under 20 mg (maksimal enkeltdose for voksne)".

(på anført sted, s. 2). En anerkjent farmakologisk lærebok er enda klarere: Pilokarpin. Dette alkaloid fra bladene (Folia Jabo-randi) av Pilocarpus pennatifolius eksiterer spesifikt de postganglionære, parasympatiske acetylkolin-reseptorer. Det virker prinsippielt som carbachol; innvirk-ningen på hjertefunksjonen er imidlertid utpreget. Følgelig kan en alminnelig anvendelse av pilokarpin ikke tillates; bare lokal påføring på øyet

kan godkjennes".

(G. Kuschinsky, H. Lullmann, T. Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. utgave (Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 1981, s. 54).

Den mening innenfor fagområdet at det er umulig å senke det indre trykk i øyet med systemisk tilført pilokarpin, uten at det medfører spesifikke bivirkninger av pilokarpinet, har ført til at det til i dag ikke er blitt publisert noen vellykket klinisk utprøvning av systemisk tilføring av pilokarpin for behandling av glaukom, skjønt legemiddelformer hvorved de virksomme stoffer frigis kontrollert, allerede er kjent innenfor teknikkens stand. Administrering av farmasøytisk virksomme forbindelser ved hjelp av slike preparater kan skje oralt, transdermalt eller parenteralt på annen måte. I slike legemidler kan pilokarpinet foreligge som sådant eller i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, f.eks. som hydrohalogenid, spesielt klorid eller som salt av en annen farmasøytisk akseptabel syre, fortrinnsvis salpetersyre.

Disse midler inneholder videre som regel hjelpestoffer, så som bærerstoffer, strømningsforbedrende midler, løsningsmidler og oljer, hvis art og mengde varierer alt etter den form de presenteres i. Vanligvis er innholdet av virksomt stoff, regnet som fri pilokarpinbase, mellom 0,1 og 50 vekt%, fortrinnsvis mellom 2 og 15 vekt%.

En del preparater som er egnet for oral administrering innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse, vil bli kort beskrevet.

I ett preparat er det farmasøytiske virksomme stoff f.eks. innkapslet i en semipermeabel membran, så som f.eks. i celluloseacetat. Ved hjelp av en dor eller laser bores det et meget lite hull i kapselmaterialet. I kroppen hos pasienten som behandles, absorberes vann gjennom kapselmaterialet. Det farmasøytiske virksomme stoff drives ved det osmotiske trykk på ønsket måte, konstant, kontrollert, litt etter litt, gjennom den lille åpning. Slike systemer er for eksempel beskrevet i US-patenter US 3 760 805 og US 3 987 790. I disse systemer kan de farmasøytisk virksomme stoffer foreligge i fast form eller absorbert på ionebytterharpikser.

Et annet system for oral administrering er beskrevet av Sheth og Leeson i US-patent 4 137 300. Dette patent beskriver et preparat som inneholder en voksmatriks.

Den beste utførelsesform av et legemiddel for kontrollert systemisk tilførsel av pilokarpin for behandling av glaukom er det transdermale terapeutiske system (TTS). Siden pilokarpin ifølge teoretiske beregninger skal ha god hudgjen-nomtrengelighet, mangler det ikke patentskrifter som beskriver muligheten for transdermal tilførselsmåte for pilokarpin; læren ifølge disse patenter viser imidlertid ikke hvordan glaukom kan behandles med et pilokarpinholdig TTS, og hittil finnes det ikke noe pilokarpin-TTS i handelen.

Et TTS kan f.eks. bestå av et bakre sjikt, et fastklebende reservoarsjikt som inneholder virksomt stoff, og et beskyttelsessjikt som kan fjernes igjen. Fortrinnsvis er det bakre sjikt ugjennomtrengelig for virksomt stoff.

Det bakre sjikt som er ugjennomtrengelig for det virksomme stoff, kan bestå av fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale.

Substanser som kan anvendes for fremstilling av dette, er polymerfilmer eller metallfolier, så som aluminiumfolie, som anvendes alene eller belagt med et polymer-underlag.

Det kan også anvendes tekstilflater, når bestanddelene i reservoaret ikke kan trenge gjennom disse på grunn av sin fysikalske beskaffenhet. Ved en foretrukket utførelsesform er det bakre sjikt et laminat av en film som er behandlet med aluminiumdamp.

Reservoarsjiktet består av et polymermateriale og det virksomme stoff, idet polymermaterialet dessuten sikrer at systemet holdes sammen. Det inneholder en basispolymer og eventuelt vanlige tilsetningsstoffer. Utvelgingen av basispolymeren foretas på grunnlag av de kjemiske og fysikalske egenskapene hos pilokarpinet. Eksempler på polymerer er kautsjuk, kautsjukliknende syntetiske homopolymerer, kopolymerer, blokkpolymerer, blokk-kopolymerer, polyakrylsyreestere og deres kopolymerer, polyuretaner, silikoner og polyakrylater. Alle polymerer som kan anvendes ved fremstilling av kontaktklebemidler, og som er fysiologisk forsvarlige, er aktuelle. Spesielt foretrukket er slike som består av blokk-kopolymerer på basis av styren eller 1,3-diener, polyisobutylener, sili-kontyper, polymerer på basis av akrylat og/eller metakrylat.

Blant blokk-kopolymerene på basis av styren og 1,3-diener anvendes, helt spesielt, rettkjedede styren-isopren- eller styren-butadien-blokk-kopolymerer.

Selv-tverrbindende akrylat-kopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre, selv-tverrbindende og ikke-selvtverrbindende akrylat-kopolymerer, med eller uten chelatestere, er foretrukket som polymerer på akrylat-basis.

I henhold til en foretrukket utførelsesform er polymer-materialet valgt fra gruppen av polyakrylater, et polymeriseringsprodukt av akrylsyre og dens estere eller metakrylsyre og dens estere. Som alkohol-bestanddeler omfatter esterne av akrylsyren fortrinnsvis alkoholer med 2-4 karbonatomer. Som foretrukket utførelsesform omfatter esterne av akrylsyre rettkjedede eller forgrenede alkoholer med 4-10 karbonatomer som alkohol-bestanddeler. Videre kan esterne av metakrylsyre omfatte aminoalkoholer som alkohol-bestanddeler.

Aktuelle polymerer som tilsettes basispolymeren, er polymetakrylater og polyvinylforbindelser.

Kopolymerer på basis av dimetylaminoetylmetakrylater og nøytrale metakrylsyreestere er foretrukket som metakrylater.

Som polyvinylforbindelser anvendes fortrinnsvis polyvinylpyrrolidiner og polyvinylalkoholer.

Mykningsmidlet velges ifølge den aktuelle polymer.

Høyere alkoholer så som dodekanol, undekanol, oktanol, oleylalkohol og 2-oktyldodekanol og estere av karboksylsyrer (f.eks. isopropylmyristat eller -palmitat, idet alkoholkomponenten også kan være en polyetoksylert alkohol, diestere av dikarboksylsyrer, f.eks. di-n-butyladipat samt triglycerider, spesielt mellomkjede-triglycerider av kapryl/kaprinsyrene av kokosolje) er spesielt egnet. Ytterligere eksempler på et egnet mykningsmiddel er flerverdige alkoholer, f.eks. glycerol og propandiol-(1,2) o.a., som også kan foretres med polyetylenglykoler.

Alle fysiologisk forsvarlige karboksylsyrer er aktuelle som gjennom-trengningsbefordrende midler. Spesielt egnet er oktansyre, levulinsyre, undecensyre, oljesyre samt stearinsyre og deres isomerer.

De øvrige tilsetningsstoff-typer avhenger av den anvendte polymer. Disse kan inndeles for eksempel i klebendegjørende midler, stabilisatorer, bærerstoffer og fyllstoffer. Aktuelle fysiologisk forsvarlige substanser er kjent for en fagmann på området.

Reservoarsjiktet har en slik selvklebende evne at det sikres en varig kontakt med huden.

Det fjernbare beskyttelsessjikt som er i kontakt med reservoarsjiktet, og som fjernes før anvendelse, består for eksempel av de samme materialer som dem som benyttes til fremstilling av det bakre sjikt, under forutsetning av at de gjøres fjernbare, så som f.eks. ved silikonbehandling. Andre fjernbare beskyttelsessjikt er f.eks. polytetrafluoretylen, behandlet papir, cellofan, polyvinylklorid o.a. Hvis laminatet oppdeles før påføring av beskyttelsessjiktet i størrelser som er passende for behandling (plaster), kan beskyttelsessjikt-stykkene som er tilpasset for påføring, ha en overløpende ende hvorved de lettere kan avtrekkes fra plasteret.

Reservoarsjiktet inneholder, som nevnt, 40-85 vekt% polymermateriale, 0-30 vekt% mykningsmiddel og 0,1-30 vekt% pilokarpinbase eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter. Fortrinnsvis omfatter reservoarsjiktet 40-80 vekt% polymermateriale, 0-30 vekt% mykningsmiddel og 0,1-30 vekt% pilokarpinbase.

Fremgangsmåten som kan anvendes for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system omfatter oppløsing av en selv-tverrbindende akrylat-kopolymer i en blanding av organiske løsningsmidler, tilføring av et mykningsmiddel og en pilokarpin-base, innstrøing av polymetakrylater som kopolymerer og påføring av klebemiddel-løsningen på en aluminiumbehandlet og silikonert polyesterfilm som bakre sjikt etter oppløsing av de innstrødde polymetakrylater.

Det transdermale terapeutiske system oppnådd ifølge oppfinnelsen, frem-stilles idet det virksomme stoff blandes homogent, eventuelt i løsning, med bestanddelene i det fastklebende reservoarsjikt, og påstrykes på det bakre sjikt som er ugjennomtrengelig for virksomt stoff, hvoretter løsningsmidlet eller løsningsmidlene eventuelt fjernes. Deretter forsynes klebemiddelsjiktet med et hensiktsmessig beskyttelsessjikt.

I prinsippet er også det motsatte mulig, nemlig at klebemiddel-løsningen påstrykes på beskyttelsessjiktet. I dette tilfelle fjernes også løsningsmidlet, og deretter tildekker man med det bakre sjikt.

Oppfinnelsen vil bli belyst ved hjelp av følgende eksempler:

Eksempel 1:

Til 7,47 kg av en 42,3% selv-tverrbindende, kontaktklebemiddel-løsning (akrylat-kopolymerer på basis av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre, oppløst i en blanding av etylacetat, heptan, etanol og metanol) tilsettes under omrøring 0,351 kg isopropylmyristat og 0,468 kg pilokarpinbase. Deretter innstrøs 0,702 kg av en kopolymer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytral metakrylsyreester. Det omrøres ved romtemperatur inntil faststoffene er oppløst. Fordampningstapet utliknes.

Det fås 8,991 kg 52,0% (på vektbasis) klebemiddel-løsning inneholdende virksomt stoff, som påstrykes på en aluminiumbehandlet og silikoner! polyesterfilm med en 350 pm rake. Etterat løsningsmidlene er blitt fjernet ved tørking, tildekkes klebefilmen med en polyesterfilm med tykkelse 15 pm. Det utstanses en flate på 25 cm<2> med egnet skjæreverktøy, og kantene fjernes ved avrivning av trådnettet. Frigivning av dette og de andre medisin-eksempler er angitt i tabellen; både den kontrollerte frigivning i en fysiologisk koksaltløsning og i gjennomskåret hud fra gnagere er oppført i denne.

Alle de ytterligere eksempler utføres ifølge skjemaet som er angitt under eksempel 1. De flytende bestanddeler blandes alltid først, og deretter tilsettes metakrylat-kopolymer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere. Medisin-bestanddelene etter tørking er oppført i følgende tabell. Følgende betydninger gjelder:

nøytralt PA: Akrylat-kopolymerer av 2-etylheksylakrylat,

vinylacetat og akrylsyre, syretall ("S.Z.")

< 1

surt akrylat: Akrylat-kopolymerer av 2-etylheksylakrylat,

vinylacetat og akrylsyre, syretall « 40

PMA: Kopolymer med basisk karakter på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale

metakrylsyreestere

I PM: Isopropylmyristat

Frigivningen in vitro ble bestemt i et vannbad

med rysting ved 37°C. Akseptormediet var 100

ml fysiologisk koksaltløsning som ble utskif-

tet fullstendig etter 2, 4 og 8 timer.

Konsentrasjonen ble bestemt etter 2, 4, 8 og

24 timer ved hjelp av HPLC. Gjennomtrengnin-

gen gjennom musehuden ble målt på Franz'ske diffusjonsceller.

For klinisk undersøkelse av virkningen av pilokarpin-TTS ble det utført en første klinisk undersøkelse av TTS (eksempel 1) sammenliknet med 2% øyedråper, på 6 friske prøvepersoner. Forsøket skjedde på friske personer, siden det på den ene side ikke foreligger noen data angående den terapeutiske virkning når det gjelder foreliggende glaukom og transdermal påføring av pilokarpin, men på den annen side er det kjent at det også hos friske kan oppnås en trykksenking på øyet med pilokarpin.

På grunn av den ikke kjente terapeutiske virkning av transdermalt påført pilokarpin, er for det første anvendelse av dette ikke mulig hos pasienter med glaukom. Siden effekten av senkingen av det indre trykk i øyet ved hjelp av

pilokarpin er tydelig lavere på friske øyne enn på øynene hos en glaukom-pasient, ble prøvepersonene ikke bare behandlet med TTS, men også med øyedråper, for at man direkte skulle kunne sammenlikne virkningene av de to legemiddelformer. For utelukkelse av at rester av pilokarpin i øyet er årsaken til en senking av det indre trykk i øyet, gikk det i hvert tilfelle en uke mellom påføring av øyedråpene og av TTS.

Virkningen av pilokarpin etter intraokulær og transdermal tilførsel er gjengitt på fig. 1 og 2.

Kurvene på fig. 1 og 2 fås ved oppføring av de målte gjennomsnittsverdier for n=6 prøvepersoner sammenstilt med tiden. Siden trykksenkingen når det gjelder TTS finner sted ved en systemisk virkning, ble det ikke differensiert mellom venstre og høyre øye, men det ble tatt hensyn til summen av begge øyetrykk. For direkte å kunne sammenlikne virkningene av dråper og TTS, ble også denne type vurdering valgt for øyedråpene. Det ble utført automatiske, berøringsfrie målinger av øyetrykket i løpet av en bærertid av pilokarpin-TTS på 8 timer, henholdsvis inntil 8 timer etter inndrypping av pilokarpin-øyedråper. Undersøkelsene ble utført av en øyelege med et computer-tonometer (CT 20 D, fra Topcon).

Det viser seg at påføring av de to legemiddelformer på øynene hos friske personer bare medfører en liten trykkforandring (summen av trykkforandringen på begge øyne henholdsvis 5 og 6 mm Hg). Det viser seg imidlertid også at virkningene av de to legemiddelformer ligger i samme størrelsesorden, hvilket ifølge den nåværende kunnskap ikke kunne ventes, og er desto mer overraskende, idet det under TTS-påføringen ikke fremkom noen pilokarpin-spesifikke bivirkninger.

Det er påfallende at senkingen i det indre trykk på øyet ved hjelp av TTS faktisk ligger i den samme størrelsesorden som for øyendråpene, men den inntreffer tydelig senere. Dette fenomen kan forklares ved den vanlige virkningsmåte for TTS, siden plasmaspeilene etter transdermal tilførsel først bygges opp etter en viss tid, den såkalte "lag time".

Resultatene som er vist på fig. 1 og 2, viser at det er mulig, til tross for de alminnelige meninger på området, å senke det indre trykk i øyet ved hjelp av systemisk tilført pilokarpin, uten at man i tillegg får bivirkningene av pilokarpin, når tilførselen av pilokarpin skjer kontrollert.

Claims (13)

1. Anvendelse av pilokarpin eller et av dets farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for behandling av glaukom ved nedsettelse av intraokkular trykket hos en pasient på en kontrollert måte uten direkte påføring på øyet ved systemisk væskestoff-frigivelse gjennom huden, hvor det transdermale farmasøytiske systemet har et virkestoff- ugjennomtrengelig bakre sjikt, et reservoarsjikt med trykkfølsomt adhesiv og et fjernbart beskyttelsessjikt, og hvor reservoarsjiktet innbefatter: 1) 40-85 vekt% av et polymermateriale valgt fra gruppen bestående av gummi, syntetisk gummi, polyakrylsyreestere og kopolymerene derav, polyuretaner, silikoner og polyakrylater, 2) 0,1-30 vekt% av en pilokarpinbase eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og 3) opp til 30 vekt% av minst en mykner fra gruppen av høyere alkoholer, estere, diestere av (di)karboksylsyrer, triglyserider og flerverdige alkoholer.

2. Anvendelse ifølge krav 1,

hvor polymermaterialet består av blokkkopolymerer basert på styren og 1,3-diener, polyisobutylener, silikoner, polymerer basert på akrylat og/eller metakrylat.

3. Anvendelse ifølge krav 2,

hvor kopolymerene basert på styren og 1,3-diener er lineære styren-isopren eller styren-butadien blokk-kopolymerer.

4. Anvendelse ifølge krav 1,

hvor polymermaterialet omfatter selv-tverrbindende akrylatkopolymerer.

5. Anvendelse ifølge krav 1,

hvor polymermaterialet omfatter ikke-selvtverrbindende akrylatkopolymerer.

6. Anvendelse ifølge krav 4,

hvor polymermaterialet omfatter selv-tverrbindende akrylatkopolymerer som inneholder chelaterende midler.

7. Anvendelse ifølge krav 5,

hvor polymermaterialet omfatter ikke-selvtverrbindende akrylatkopolymerer som inneholder chelaterende midler.

8. Anvendelse ifølge krav 1,

hvor polymermaterialet er et polymerisasjonsprodukt av akrylsyre og esterne derav eller av metakrylsyre og esterne derav.

9. Anvendelse ifølge krav 8,

hvor esteren av akrylsyren som alkoholkomponenter omfatter alkoholer inneholdende 2-4 karbonatomer.

10. Anvendelse ifølge krav 8,

hvor esterne av metakrylsyren som alkoholkomponenter omfatter rettkjedede eller forgrendede alkoholer inneholdende 4-10 karbonatomer.

11. Anvendelse ifølge krav 8,

hvor esterne av metakrylsyren som alkoholkomponenter omfatter aminoalkoholer.

12. Anvendelse ifølge krav 1,

hvor polymerer, som er valgt fra polymetakrylater og polyvinyler, tilsettes til basispolymeren.

13. Anvendelse ifølge krav 1,

hvor reservoarlaget omfatter 40-80 vekt% av pilokarpinbasen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.