DE4313928A1 - Systeme zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin - Google Patents

Systeme zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin

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Description

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Pilocarpinabgabe an die Haut mit einer Rückschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie die Verwendung einer Kapsel aus einer semipermeablen Membran zur kontrol­ lierten Abgabe von Pilocarpin ((3S, 4R)-3-Ethyl-4,5- dihydro-4-(1-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl)- 2 (3H)-furanon).
Pilocarpin ist ein Alkaloid, das aus verschiedenen Arten der Gattung Pilocarpus (Rutaceae (Rutales)) z. B. von Pilo­ carpus jaborandi Holmes u. a. gewonnen und seit über 100 Jahren in der Augenheilkunde verwendet wird. Patienten mit grünem Star (Glaukom) benutzen Pilocarpin-Tropfen, die mehrmals am Tag in den Bindehautsack des Auges eingeträu­ felt werden müssen. Beim grünen Star besteht ein erhöhter Innendruck des Auges, der unbehandelt zu Schädigungen der Netzhaut und des Sehnervs führen kann. Pilocarpin führt am Auge zu einer Verengung der Pupille, der Abfluß des Kam­ merwassers im Auge wird erleichtert und somit der Augen­ innendruck gesenkt. Die Wirkung einer Anwendung hält 4-6 Stunden vor, so daß mehrere Anwendungen pro Tag erforder­ lich sind, um den Augeninnendruck über den ganzen Tag zu senken. Besonders frühmorgens kommt es daher durch das Nachlassen der Wirkung der abends getropften Dosis und den physiologisch bedingt um diese Zeit ansteigenden Augendruck zum unkontrollierten Anstieg der Druckwerte.
Nachteilig an dieser Applikationsform ist außerdem, daß ältere Patienten, die vor allem an grünem Star leiden, Schwierigkeiten mit dem Eintröpfeln von Augentropfen haben, und daß durch das ständig wiederholte Tropfen jeder Patient mehrmals täglich an sein Leiden erinnert wird und sich nicht von seiner Krankheit distanzieren kann, was zu psy­ chischer Belastung führt. Darüberhinaus haben Pilocarpin- Augentropfen den Nachteil, daß unmittelbar nach ihrer Gabe Akkomodationsstörungen mit daraus resultierendem ein­ geschränktem Sehvermögen resultieren.
Diese Problematik führte zur Entwicklung eines kontaktlin­ senähnlichen pilocarpinhaltigen Systems, beschrieben im US-Patent 4, 144, 317, das sieben Tage lang im Bindehaut­ sack getragen wurde und unter dem Handelsnamen Ocusert® bekannt war. Dieses System entsprach zwar allen Anfor­ derungen; da aber Anwendungsunfälle bekannt sind, bei denen Ocusert® innerhalb des Bindehautsacks verrutschte und nur schwierig zu entfernen war, mußte das Arzneimittel vom Markt genommen werden.
Es besteht daher ein Bedarf an Medikamenten, die ohne direkte Anwendungen von Pilocarpin am Auge den Augeninnen­ druck senken.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Arzneimittels zur systemischen Gabe von Pilocarpin zur Senkung des Augeninnendruck bei gleichzeitiger Unterdrüc­ kung der Nebenwirkungen.
Die oben gestellte Aufgabe wird daher gelöst durch ein transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 und durch die semipermeable Kapsel gemäß Anspruch 20. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausfüh­ rungsformen der Erfindung sowie ein Verfahren zur Herstel­ lung des transdermalen therapeutischen Systems.
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Wirkstoffabgabe an die Haut mit einer Rückschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reser­ voirschicht ein Polymermaterial, einen Weichmacher und eine Pilocarpinbase oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung einer Kapsel aus einer semipermeablen Membran zur kontrollierten Abgabe von Pilocarpin, in welcher Pilocarpin eingekapselt ist, und welche eine Öffnung im Kapselmaterial aufweist, zur Glaukombehandlung.
Diese Lösung ist umso erstaunlicher, als als allgemeine Lehrmeinung gilt, daß allenfalls extrem hohe Pilocarpin­ dosen geeignet sind, um den Augeninnendruck zu senken, wenn das Medikament nicht lokal, d. h. als Augentropfen, Augen­ salbe oder okulares System gegeben wird, sondern systemisch. Aufgrund seiner Wirkung am Herzen stellen hohe Dosen von Pilocarpin eine Gefahr für Leben und Gesundheit von Patien­ ten dar.
So führt beispielsweise eine Fachinformationsschrift des deutschen Bundesgesundheitsamtes vom 28.11.1991 zum Thema Pilocarpin aus:
"Bei systemischer Applikation von Pilocarpin ist bereits unterhalb der Dosis von 20 mg (Einzelmaximaldosis bei Erwachsenen) mit Risiken zu rechnen." (a.a.O. S. 2) Ein anerkanntes pharmakologisches Lehrbuch wird noch deut­ licher:
"Pilocarpin. Dieses Alkaloid aus den Blättern (Folia Jaborandi) von Pilocarpus pennatifolius erregt spezi­ fisch die postganglionären, parasympathischen Acetyl­ cholin-Rezeptoren. Es wirkt prinzipiell wie Carbachol; die Beeinträchtigung der Herzfunktion ist aber ausge­ prägter. Damit verbietet sich eine allgemeine Anwendung von Pilocarpin, nur die lokale Applikation am Auge kann befürwortet werden."
(Kuschinsky, G., Lüllmann, H., Peters, T., Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie 9. Auflage (Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 1981, S. 54.)
Die Lehrmeinung, es sei unmöglich, mit systemisch gegebenem Pilocarpin den Augeninnendruck zu senken, ohne daß spezifi­ sche Nebenwirkungen des Pilocarpins auftreten, hat dazu geführt, daß bis heute keine erfolgreiche klinische Prüfung publiziert wurde, Pilocarpin zur Glaukomtherapie systemisch zu applizieren, obwohl Arzneiformen, die Wirkstoffe kon­ trolliert freisetzen, im Stand der Technik bereits bekannt sind. Die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Verbin­ dungen mittels solcher Formulierungen kann oral, trans­ dermal oder anderweitig parenteral erfolgen. In derartigen Arzneimitteln kann das Pilocarpin als solches oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze vorliegen, z. B. als Hydrohalogenid, insbesondere -chlorid oder als Salz einer anderen pharmazeutisch annehmbaren Säure, vor­ zugsweise der Salpetersäure.
Diese Mittel enthalten ferner in der Regel Hilfsstoffe, wie Trägerstoffe, Fließverbesserer, Lösungsmittel und Öle, deren Art und Menge je nach Darreichungsform schwankt. Im allgemeinen liegt der Gehalt an Wirkstoff, berechnet als freie Pilocarpin-Base zwischen 0,1-50 Gew.%, vorzugsweise zwischen 2 und 15 Gew.-%.
Einige im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Formulierungen zur oralen Verabreichung sollen kurz be­ schrieben werden.
In einer Formulierung ist der pharmazeutische Wirkstoff z. B. in einer semipermeablen Membran eingekapselt, wie z. B. in Zelluloseacetat. Mit einem Bohrer oder Laser wird in das Kapselmaterial ein winziges Loch gebohrt. Im Körper des Patienten, der behandelt wird, wird durch das Kapsel­ material Wasser absorbiert. Der pharmazeutische Wirkstoff wird durch osmotischen Druck in der gewünschten allmäh­ lichen, konstanten und kontrollierten Weise durch die kleine Öffnung getrieben. Solche Systeme sind beispiels­ weise in den US-Patenten US 3,760,805 und US 3,987,790 beschrieben. In diesen Systemen können die pharmazeuti­ schen Wirkstoffe in fester Form oder absorbiert an Ionen­ austauscher-Harze vorliegen.
Ein anderes System zur oralen Verabreichung wird von Sheth und Leeson im US Patent 4,137,300 beschrieben. Dieses Patent beschreibt eine Formulierung, die eine Wachsmatrix enthält.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden mittels entsprechender Formulierungen auf passende und geeignete Weise verabreicht. Die festen Wirkstoffe können in Lösung oder als Suspension verabreicht werden.
Das Lösungs- oder Suspensionsmedium kann wäßrig oder organisch sein. Geeignete Lösungs- oder Suspensionsmedien für Pilocarpin sind z. B. Wasser, Silikonfluid oder Mineral­ öl.
Um die Verabreichung einer Verbindung mittels einer For­ mulierung wie vorstehend beschrieben zu vereinfachen, kann dem System ein Fließverbesserer zugesetzt werden. Einige geeignete Fließverbesserer für orale Formulierungen umfas­ sen beispielsweise Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethyl­ cellulose und Zucker.
Die beste Ausführungsform eines Arzneimittels zur kontrol­ lierten systemischen Gabe von Pilocarpin zur Glaukom­ behandlung ist das transdermale therapeutische System (TTS). Da aufgrund von theoretischen Überlegungen die Hautgängigkeit von Pilocarpin gut sein sollte, fehlt es nicht an Patentschriften, die die transdermale Route für Pilocarpin als möglich beschreiben; die Lehren dieser Patente zeigen aber nicht, wie das Glaukom mit einem pilo­ carpinhaltigen-TTS behandelt werden kann und bis heute gibt es kein Pilocarpin-TTS im Handel.
Ein TTS kann z. B. aus einer Rückschicht, einer haftkleben­ den, wirkstoffhaltigen Reservoirschicht und einer wiederab­ lösbaren Schutzschicht bestehen. Vorzugsweise ist die Rückschicht wirkstoffundurchlässig.
Die wirkstoffundurchlässige Rückschicht kann aus flexiblem oder aus nichtflexiblem Material bestehen.
Substanzen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, sind Polymerfolien oder Metallfolien, wie Alumini­ umfolie, die allein oder mit einem polymeren Substrat beschichtet, angewandt werden.
Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, wenn die Bestandteile des Reservoirs aufgrund ihrer physi­ kalischen Beschaffenheit durch sie nicht hindurchtreten können. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Rückschicht ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium be­ dampften Folie.
Die Reservoirschicht besteht aus einem Polymermaterial und dem Wirkstoff, wobei das Polymermaterial auch den Zusammen­ halt des Systems gewährleistet. Es enthält ein Grundpoly­ mer und ggf. übliche Zusätze. Die Auswahl des Grundpoly­ mers richtet sich nach den chemischen und physikalischen Eigenschaften des Pilocarpins. Beispielhafte Polymere sind Kautschuk, kautschukähnliche, synthetische Homopolymere, Copolymere, Blockpolymere, Blockcopolymere, Polyacryl­ säureester und deren Copolymere, Polyurethane, Silikone und Polyacrylate. Grundsätzlich kommen alle Polymere in Frage, die bei der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden können und physiologisch unbedenklich sind. Besonders bevorzugt sind solche, die aus Blockcopolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen, Polyisobutylenen, Silikonen, Polymeren auf Basis von Acrylat und/oder Methacrylat beste­ hen.
Von den Blockcopolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen werden ganz besonders lineare Styrol-Isopren- oder Styrol-Butadien-Blockcopolymere eingesetzt.
Als Polymere auf Acrylat-Basis werden selbstvernetzende Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure selbst bzw. nicht selbstvernetzende Acrylatcopo­ lymere mit bzw. ohne Chelatester bevorzugt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer­ material, ausgewählt aus der Gruppe der Polyacrylate, ein Polymerisationsprodukt aus Acrylsäure und ihren Estern oder Methacrylsäure und ihren Estern. Vorzugsweise umfassen die Ester der Acrylsäure als alkoholische Bestandteile Alkohole mit 2-4 Kohlenstoffen. Als bevorzugte Ausführungsform umfassen die Ester der Acrylsäure als alkoholische Bestand­ teile geradkettige oder verzweigte Alkohole mit 4-10 Koh­ lenstoffen. Weiterhin können die Ester der Methacrylsäure als alkoholische Bestandteile Aminoalkohole umfassen.
Als Polymere, die dem Grundpolymer zugesetzt werden, kommen Polymethacrylate und Polyvinyle in Frage.
Als Methacrylate werden Copolymere auf Basis von Dimethyl­ aminoethylmethacrylaten und neutralen Methacrylsäureestern bevorzugt.
Als Polyvinyle werden vorzugsweise Polyvinylpyrrolidine und Polyvinylalkohole eingesetzt.
Die Wahl des Weichmachers richtet sich nach dem Polymer. Besonders geeignet sind höhere Alkohole wie Dodecanol, Undecanol, Octanol, Oleylalkohol und 2-Octyldodecanol und Ester von Carbonsäuren (z. B. Isopropylmyristat oder -pal­ mitat, wobei die Alkoholkomponente auch ein polyethoxylier­ ter Alkohol sein kann, Diester von Dicarbonsäuren, z. B. Di-n-butyladipat sowie Triglyceride, insbesondere mittel­ kettige Triglyceride der Capryl/Caprinsäuren des Kokosöls). Weitere Beispiele für einen geeigneten Weichmacher sind mehrwertige Alkohole, z. B. Glycerin und Propandiol-(1,2) u. a., die auch durch Polyethylenglykole verethert sein kön­ nen.
Als Penetrationsförderer kommen alle Carbonsäuren in Frage, die physiologisch unbedenklich sind. Besonders geeignet sind Octansäure, Lävulinsäure, Undecensäure, Ölsäure sowie Stearinsäure und ihre Isomeren.
Die Art der üblichen Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer ab. Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in beispielsweise Klebrigmacher, Stabilisatoren, Trägerstoffe und Füllstoffe. Die hierfür in der Lage kommenden physio­ logisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann be­ kannt.
Die Reservoirschicht besitzt eine solche Eigenklebrigkeit, daß ein dauernder Kontakt zur Haut sichergestellt ist.
Die ablösbare Schutzschicht, die mit der Reservoirschicht in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, besteht beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht benutzt werden, vorausge­ setzt, daß sie ablösbar gemacht werden, wie z. B. durch eine Siliconbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u.ä. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte Formate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann auf zubringenden Schutzschichtformate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.
In einer Ausführungsform enthält die Reservoirschicht 40-85 Gew.% Polymermaterial, 0-30 Gew.% Weichmacher und 0,1-30 Gew.% Pilocarpinbase oder eines ihrer pharmazeutisch akzep­ tablen Salze. Vorzugsweise weist die Reservoirschicht 40-80 Gew.% Polymermaterial, 0-30 Gew.% Weichmacher und 0,1-30 Gew.% Pilocarpinbase auf.
Das Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeu­ tischen Systems umfaßt Auflösen von selbstvernetzendem Acrylatcopolymer in einer Mischung von organischen Lösungs­ mitteln, Zugabe eines Weichmachers und einer Pilocarpin­ base, Einstreuen von Polymethacrylaten als Copolymere und Auftragen der Kleberlösung auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyesterfolie als Rückschicht nach Auflösen der eingestreuten Polymethacrylate.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System wird hergestellt, indem der Wirkstoff zusammen mit den Bestandteilen der haftklebenden Reservoirschicht, gegebe­ nenfalls in Lösung homogen vermischt, auf die wirkstoffun­ durchlässige Rückschicht aufgestrichen wird, worauf gegebe­ nenfalls das Lösemittel oder die Lösemittel entfernt wer­ den. Anschließend wird die Kleberschicht mit einer ent­ sprechenden Schutzschicht versehen.
Auch der umgekehrte Weg, daß die Kleberlösung auf die Schutzschicht aufgestrichen wird, ist grundsätzlich mög­ lich. Man entfernt auch in diesem Fall die Lösungsmittel und deckt dann anschließend mit der Rückschicht ab.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Zu 7,47 kg einer 42,3%-igen selbstvernetzenden Haftkleber­ lösung (Acrylatcopolymeres auf Basis von 2-Ethylhexylacry­ lat, Vinylacetat und Acrylsäure, gelöst in einer Mischung aus Ethylacetat, Heptan, Ethanol und Methanol) gibt man unter Rühren 0,351 kg Isopropylmyristat und 0,468 kg Pilo­ carpinbase. Anschließend werden 0,702 kg eines Copolymers auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureester eingestreut. Es wird bis zur Auflösung der Feststoffe bei Raumtemperatur gerührt. Der Verdun­ stungsverlust wird ausgeglichen.
Es resultieren 8,991 kg 52,0%ige (G/G) wirkstoffhaltige Kleberlösung, die mit einem 350 µm Rakel auf eine alumini­ sierte und silikonisierte Polyesterfolie gestrichen wird. Nachdem die Lösungsmittel durch Trocknen entfernt wurden, deckt man den Klebefilm mit einer Polyesterfolie einer Dicke von 15 µm ab. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine Fläche von 25 cm² aus und entfernt die Ränder durch Abgittern. Die Freisetzung dieses und der anderen Rezepturbeispiele sind in der Tabelle angegeben; dort sind sowohl die kontrollierte Freisetzung in eine physiologische Kochsalzlösung als auch durch exzidierte Nagetierhaut aufgeführt.
Alle weiteren Beispiele werden nach dem unter Beispiel 1 angegebenen Schema angefertigt. Zunächst werden immer die flüssigen Bestandteile gemischt, dann wird Methacrylatcopo­ lymer auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern zugesetzt. In der folgenden Tabelle sind die Rezepturbestandteil nach Trocknen aufge­ führt. Dabei bedeuten:
neutrales PA: Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexyl­ acrylat, Vinylacetat und Acrylsäure, S.Z. < 1
saures Acrylat: Acrylatcopolymeres aus 2-Ethylhexyl­ acrylat, Vinylacetat und Acrylsäure, S.Z. ≈ 40
PMA: Copolymer mit basischem Charakter auf Ba­ sis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern
IPM: Isopropylmyristat Die in vitro-Freisetzung wurde in einem Schüttelwasserbad bei 37°C bestimmt. Das Akzeptormedium waren 100 ml physiologische Kochsalzlösung, die nach 2, 4 und 8 Stun­ den komplett ausgewechselt wurden. Die Konzentration wurden nach 2, 4, 8 und 24 Stunden per HPLC bestimmt. Die Penetration an der Mäusehaut wurde an Franz′schen Dif­ fusionszellen gemessen.
Um die Wirksamkeit des Pilocarpin-TTS klinisch zu testen, wurde eine erste klinische Prüfung des TTS (Beispiel 1) im Vergleich zu 2%-igen Augentropfen an 6 gesunden Probanden durchgeführt. Der Test erfolgte an Gesunden, da einerseits über die therapeutische Wirksamkeit bei bestehendem Glaukom und transdermaler Applikation von Pilocarpin keine Daten vorliegen, andererseits aber bekannt ist, daß auch bei Gesunden mit Pilocarpin eine Drucksenkung am Auge erzielt werden kann.
Aufgrund der nicht bekannten therapeutischen Wirksamkeit von transdermal appliziertem Pilocarpin verbot sich zu­ nächst die Anwendung bei Patienten mit Glaukom. Da der Effekt der Augeninnendrucksenkung durch Pilocarpin am gesunden Auge deutlich geringer ist als beim Auge eines Glaukompatienten, wurden die Probanden nicht nur mit dem TTS, sondern auch mit Augentropfen behandelt, um die Effekte beider Arzneiformen direkt vergleichen zu können. Um aus­ zuschließen, daß Reste von Pilocarpin im Auge für eine Senkung des Augeninnendrucks verantwortlich sind, lag zwischen der Applikation der Augentropfen und des TTS jeweils eine Woche.
Tab. 1 Pilocarpin-Freisetzung aus verschiedenen Pilocarpin-TTS
Die Wirkung von Pilocarpin nach intraokularer und trans­ dermaler Gabe ist in Fig. 1 und 2 wiedergegeben.
Die Kurven in Fig. 1 und 2 kommen über die Darstellung der gemessenen Durchschnittswerte von n=6 Probanden gegen die Zeit zustande. Da im Falle des TTS die Drucksenkung über einen systemischen Effekt zustande kommt, wurde nicht zwischen linkem und rechtem Auge differenziert, sondern die Summe aus beiden Augendrücken berücksichtigt. Um die Effekte von Tropfen und TTS direkt vergleichen zu können, wurde auch bei den Augentropfen diese Art der Auswertung gewählt. Es wurden automatische, berührungsfreie Augen­ druckmessungen während eines 8-stündigen Tragens von Pilo­ carpin-TTS bzw. bis zu 8 Stunden nach Instillation von Pilocarpin-Augentropfen durchgeführt. Die Untersuchungen wurden von einem Ophthalmologen mit einem Computer-Tonome­ ter durchgeführt (CT 20 D, Fa. Topcon).
Man erkennt, daß die Applikation beider Arzneiformen an Augen von Gesunden nur eine geringe Druckänderung her­ beiführt (Summe Druckänderung beider Augen 5 mm bzw. 6 mm Hg). Man erkennt aber auch, daß die Effekte beider Arznei­ formen in der gleichen Größenordnung liegen, was nach heutigem Wissensstand nicht erwartet werden konnte und umso überraschender ist, als während der TTS-Applikation keine Pilocarpin-spezifischen Nebenwirkungen auftraten.
Auffällig ist, daß die Senkung des Augeninnendrucks durch das TTS zwar in der gleichen Größenordnung liegt wie bei den Augentropfen, aber deutlich später einsetzt. Dieses Phänomen kann durch die übliche Funktionsweise der TTS erklärt werden, da sich Plasmaspiegel nach Gabe über die transdermale Route erst nach einer gewissen Zeit, der sogenannten "lag time", aufbauen.
Die in Fig. 1 und 2 dargestellten Ergebnisse zeigen auf, daß es entgegen der gängigen Lehrmeinungen möglich ist, mit systemisch gegebenem Pilocarpin den Augeninnendruck zu senken, ohne die Nebenwirkungen des Pilocarpins in Kauf nehmen zu müssen, wenn die Gabe von Pilocarpin kontrolliert erfolgt.

Claims (24)

1. Transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Wirkstoffabgabe an die Haut mit einer Rückschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reservoirschicht ein Polymermaterial und eine Pilocarpinbase oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht minde­ stens einen Weichmacher enthält.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht wirkstoffundurchlässig ist.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das System eine wiederablösbare Schutzschicht aufweist.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer­ material ein Grundpolymer enthält, welches aus der Gruppe der Polymere bestehend aus Kautschuk, kautschuk­ ähnlicher, synthetischer Homopolymeren, Copolymeren, Blockpolymeren, Blockcopolymeren, Polyacrylsäureester und deren Copolymere, Polyurethane, Silikone und Poly­ acrylate ausgewählt ist.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymere aus Block­ copolymeren auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen, Poly­ isobutylenen, Silikonen, Polymeren auf Basis von Acry­ lat und/oder Methacrylat bestehen.
7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Blockcopolymere auf Basis von Styrol und 1,3-Dienen lineare Styrol-Isopren- oder Styrol-Butadien-Blockcopolymere sind.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer­ material selbstvernetzende Acrylatcopolymere umfaßt.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer­ material nicht selbstvernetzende Acrylatcopolymere umfaßt.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial selbst­ vernetzende Acrylatcopolymere mit Chelatbildnern um­ faßt.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial nicht selbstvernetzende Acrylatcopolymere mit Chelatbildnern umfaßt.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß das Poly­ mermaterial, ausgewählt aus der Gruppe der Polyacry­ late, ein Polymerisationsprodukt aus Acrylsäure und ihren Estern oder Methacrylsäure und ihren Estern ist.
13. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester der Acrylsäure als alkoholische Bestandteile Alkohole mit 2-4 Kohlenstoffen umfassen.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester der Acrylsäure als alkoholische Bestandteile geradket­ tige oder verzweigte Alkohole mit 4-10 Kohlenstoffen umfassen.
15. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester der Methacrylsäure als alkoholische Bestandteile Amino­ alkohole umfassen.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, daß dem Grund­ polymer Polymere, welche aus Polymethacrylaten und Polyvinylen ausgewählt sind, zugesetzt sind.
17. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reser­ voirschicht 40-85 Gew.% Polymermaterial, 0-30 Gew.% Weichmacher und 0,1-30 Gew.% Pilocarpinbase enthält.
18. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, daß die Reser­ voirschicht 40-80 Gew.% Polymermaterial, 0-30 Gew.% Weichmacher und 0,1-30 Gew.% Pilocarpinbase enthält.
19. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeu­ tischen Systems nach einem der Ansprüche 1-18, welches umfaßt: Auflösen von selbstvernetzendem Acrylatcopoly­ mer in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, Zugabe eines Weichmachers und einer Pilocarpinbase, Einstreuen von Polymethacrylaten als Copolymere, und Auftragen der Kleberlösung auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyesterfolie als Rückschicht nach Auflösen der eingestreuten Polymethacrylate.
20. Pilocarpinhaltiges Arzneimittel zur Behandlung des Glaukoms, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff systemisch zur Verfügung gestellt wird.
21. Pilocarpinhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß zur Vermeidung oder Minde­ rung der Nebenwirkungen des Pilokarpins eine kontrol­ lierte Wirkstoffabgabe erfolgt.
22. Pilocarpinhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer eine Öffnung aufweisenden Kapsel vorliegt.
23. Pilocarpinhaltiges Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein trans­ dermales therapeutisches System ist.
24. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1-23 zur Behandlung des Glaukoms, dadurch gekennzeichnet, daß Pilocarpin als Wirkstoff in Form von Pilocarpinbase oder eines pharmazeutisch ver­ träglichen Salzes systemisch zur Verfügung gestellt wird.
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