JPH08509716A - ピロカルピンの制御放出システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、支持層および感圧接着性貯蔵層を有する、活性物質を皮膚に制御放出する経皮治療システムに関するものであり、この経皮治療システムにおいて、貯蔵層はポリマー材料、可塑剤およびピロカルピン塩基またはその医薬として許容される塩の１種からなる。さらにまた、本発明は、緑内障を処置するためにピロカルピンを制御放出させるために、半透膜製のカプセルを使用することに関し、このカプセルはピロカルピンをカプセル中に封入されている形態で含有し、かつまたそのカプセル材料に孔を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロカルピンの制御放出システム 本発明は、ピロカルピン［（３Ｓ，４Ｒ−３−エチル−４，５−ジヒドロ−４ −（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−２（３Ｈ）−フラノ ン］を皮膚に制御放出するための経皮治療システムであって、支持層および感圧 接着性貯蔵層を有する経皮治療システム、このシステムの製造方法、およびピロ カルピンを制御放出するために半透膜から形成されたカプセルを使用することに 関する。 ピロカルピンは相違する種類のピロカルパス類（pilocarpus）［ルタセアエ（ ルタレス）］［Rutaceae（Rutales）］、例えばピロカルパス ジャボランディ ホルメス（Pilocarpus Jaborandi Holmes）などから採取されるアルカロイド であり、１００年以上の間、眼科学で使用されている。ピロカルピン点眼剤は緑 内障を患っている患者に使用されている。この点眼剤は一日数回、結膜のう中に しみ込ませなければならない。緑内障においては、眼内圧が上昇し、この結果と して、未処置で放置すると、網膜および眼神経の損傷が生じる恐れがある。ピロ カルピンは眼に施用されると、瞳孔の収縮を生じさせ、眼内の房水の流出を促進 し、これにより眼内圧が低下される。一回の施用は４〜６時間持続するから、眼 内圧を一日中、低下させるためには一日数回の施用が必要である。この理由で、 夜のうちにしみ込まされた投与薬剤の沈着によって、かつまた眼内圧は一日のう ちのこの時機に生理学的に上昇することから、眼内圧の制御できない上昇が、特 に早朝に生じる。 この施用のもう一つの欠点は、主として緑内障を患っている老齢の患者では、 涙のしみ込みが困難であることが見出されていること、かつまた反復するしみ込 ませ施用によって、患者が一日数回煩わしい思いをし、彼等の病気から彼等自身 を解放することができず、その結果として精神的に圧迫されることが見出されて いることにある。さらにまた、ピロカルピン点眼剤は、その施用の直後に、視覚 障害を伴い焦点合わせを困難にする。 この問題は、米国特許第４，１４４，３１７号に記載のコンタクトレンズに類 似しており、ピロカルピンを含有しているシステムの開発を導いた。オクサート （Ｏｃｕｓｅｒｔ）の登録商品名で知られているこのシステムは７日間、結膜嚢 に装着された。このシステムは要件の全部を満たしたが、オクサート（登録商品 名）は結膜内に取り残され、取り除きが困難であった場合があった。これにより 、この医薬品は市場から回収しなければならなかった。 従って、眼にピロカルピンを直接施用することなく、眼内圧を低下させる医薬 品が求められている。 従って、本発明の目的は、眼内圧を低下させると同時に、副作用を抑制するこ とができる、ピロカルピンを全身的に放出する医薬品を提供することにある。 上記目的が請求の範囲１に記載の経皮治療システムによって、およびまた請求 の範囲２０に記載の半透膜カプセルによって達成された。付属請求項は本発明の 特に好適な態様に関するものであり、当該経皮治療システムの製造方法に関する ものである。 本発明は、経皮治療システムに関するものであり、このシステムは支持層およ び活性物質を皮膚に制御放出するための感圧接着性貯蔵層を有する。このシステ ムの特徴は、貯蔵層がポリマー材料、可塑剤およびピロカルピン塩基またはその 医薬として許容される塩の１種からなることにある。 さらにまた、本発明は緑内障の治療に、ピロカルピンを制御放出するための半 透膜から形成されたカプセルを使用することに関し、このカプセルは、カプセル 封入形態でピロカルピンを含有しており、このカプセル材料が孔を有するもので ある。 当該医薬を局所的に施用するのではなく、すなわち点眼剤または軟膏により施 用するのではなく、全身的に投与された場合に、このような場合があったとして も、格別に高いピロカルピン投与量が眼内圧の低下に適していることから、この 解決は極めて驚くべきことである。心臓に対する作用を有することから、高用量 のピロカルピンは患者の生命および健康にとって有害である。 一例として、１９９１年１１月２８日付けの専門書ジャーマン フェテラルボ ード オブ ヘルス（German Federal Board of Health）には、ピロカルピンに 関して、 「ピロカルピンを全身的に施用した場合には、２０ｍｇ以下の投与量（成人単 次最高投与量）ですでに危険が生じる。」 ことが報告されている（同書２頁参照）。認められている薬理学学術書では、さ らに際立って、 「ピロカルピン。ピロカルパス ペナチホリウス（Pi1ocarpus pennatifolius ）の葉［ホリア ジャボランディ（Folia Jaborandi）］からの、このアルカロ イドは神経節後の、副交感神経アセチルコリンレセプターを特別に剌激する。原 則的に、カルバコール（carbachol）として作用する；しかしながら、心臓機能 に対する有害な作用は格別である。従って、ピロカルピンの一般的施用は問題外 である；眼に対する局所施用のみが推奨できる。 Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie，９版（Georg Thieme出版社）， Stuttgart（New York，1981，54頁］。 活性物質を制御された状態で放出する施用形態が当業者に公知であったにもか かわらず、ピロカルピンが生じる特別の副作用を伴うことなく、ピロカルピンを 全身的に投与することによっては、眼内圧を低下させることはできないという定 説が、緑内障の処置にピロカルピンを全身投与することに係る臨床試験の成功例 を報告する刊行物かない理由である。このような製剤による医薬有効化合物の投 与は、経口、経皮またはその他の非経口投与により行うことができる。これらの 製剤では、ピロカルピンは、そのままで、または医薬上で許容される酸付加塩の 形態で、例えば塩酸塩として、あるいはその他の医薬上で許容される酸の塩、好 ましくは硝酸塩として、存在させることができる。 さらにまた、これらの製剤は一般に、助剤、例えば担体、自由流動化剤、溶剤 および油類を含有し、これらの助剤の種類および量は投与形態に応じて変わる。 一般に、活性物質の含有量は、遊離ピロカルピン塩基として計算して、０．１〜 ５０重量％、好ましくは２〜１５重量％に相当する。 本発明の範囲内の経口投与に適する製剤の幾つかについて以下で説明する。 製剤の一つにおいて、医薬活性物質は、例えばセルロースアセテートなどの半 透膜中に封入する。このカプセル材料には、穿孔器またはレーザーにより極小の 孔を開ける。処置された患者の身体内で、水がこのカプセル材料全体に吸収され る。医薬活性物質は、この極小の孔を通して、浸透圧によって望ましい漸進的な 、一定の制御された状態で押出される。このようなシステムは、例えば米国特許 第３，７６０，８０５号および同第３，９８７，７９０号に開示されている。こ れらのシステムにおいて、医薬活性物質は固形形態でまたはイオン交換樹脂に吸 着させた形態で、存在させることができる。 経口投与に適するもう１種のシステムは、ＳｈｅｔｈおよびＬｅｅｓｏｎによ り米国特許第４，１３７，３００号に開示されている。この特許には、ワックス マトリックスを含む製剤が記載されている。 本発明の活性物質は、都合が良く、適当な様相で、適当な製剤により投与され る。固形の活性物質は、溶液としてまたは懸濁液として投与することができる。 溶液または懸濁液の媒質は、水性または有機性であることができる。ピロカル ピン用の適当な溶液または懸濁液媒質は、例えば水、シリコーン液または鉱物油 である。 前記製剤による化合物の投与を容易にするために、このシステムに自由流動化 剤を添加することができる。経口投与に適する自由流動化剤の例には、ポリエチ レングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび糖が包含される。 緑内障を処置するために、ピロカルピンを制御全身投与する最適の態様は、経 皮治療システム（ＴＴＳ）である。理論的には、皮膚を通るピロカルピンの透過 は良好であるべきであり、ピロカルピンを経皮経路で投与できる可能性を示す特 許が多く存在する。しかしながら、これらの特許の教示は、緑内障をピロカルピ ン含有ＴＴＳにより処置できる方法について示唆するものではなく、また市場で 利用できるようなピロカルピン−ＴＴＳは、これまで存在しない。 例えば、ＴＴＳは、支持層、活性物質を含有する感圧接着性貯蔵層および取り 除くことができる保護層からなることができる。好ましくは、この支持層は活性 物質に対して不透過性である。 活性物質に対して不透過性である支持層は、屈曲性または非屈曲性であること ができる。 支持層の製造に適する物質には、ポリマーフィルムまたはポリマーホイル、例 えばアルミニウムホイルが包含され、これは単独で、またはポリマー物質のコー ティングを有していてもよい。 それらの物理的性質によって、貯蔵層の成分に対して不透過性であるかぎり、 織物布地もまた使用できる。好適態様に従う場合に、この支持層はアルミニウム 被覆シート複合体である。 貯蔵層は、ポリマー材料および活性物質からなり、このポリマー材料は当該シ ステムの接着を確実にするものである。このポリマー材料はポリマー基材および 任意に、慣用の接着剤からなる。ポリマー基材の選択は、ピロカルピンの化学的 性質および物理的性質に依存する。このようなポリマーの例には、ゴム、ゴム様 合成ホモポリマー、コポリマー、ブロックポリマー、ブロックコポリマー、ポリ アクリル酸エステルおよびそのコポリマー、ポリウレタン類、シリコーン類、お よびまたポリアクリレート類が包含される。原則として、感圧接着剤の製造に使 用でき、生理学的に許容される、全てのポリマーを使用することができる。特に 好適なポリマー材料は、スチレンおよび１，３−ジエン類をベースとするブロッ クコポリマー、ポリイソブチレン類、シリコーン類、アクリレートおよび（また は）メタアクリレートをベースとするポリマーである。 スチレンおよび１，３−ジエン類をベースとするブロックコポリマーの中で、 線状スチレン−イソプレンまたはスチレン−ブタジエン−ブロックコポリマーが 特に使用される。 アクリレートをベースとする好適ポリマーは、２−エチルヘキシルアクリレー ト、ビニルアセテート、およびアクリル酸の自己架橋性アクリレートコポリマー またはキレートエステルを含有するか、または含有していない非自己架橋性アク リレートコポリマーを包含する。 本発明の好適態様に従い、ポリアクリレート群から選択されるポリマー材料は 、アクリル酸およびそのエステル、またはメタアクリレートおよびそのエステル のの重合生成物である。好ましくは、このアクリル酸のエステルは、アルコール 成分として、炭素２〜４個を有するアルコール類を含有する。好適態様に従う場 合に、このアクリル酸のエステルは、アルコール成分として、炭素４〜１０個を 有する直鎖状または分枝鎖状のアルコール類を含有する。さらにまた、メタアク リル酸のエステルは、アルコール成分として、アミノアルコールを含有する。 基材ポリマーに添加するのに適するポリマーは、ポリメタアクリレートおよび ポリビニル類である。 好適メタアクリレートには、ジメチルアミノエチルメタアクリレートおよび中 性メタアクリル酸エステルを基材とするコポリマーが包含される。 ポリビニル類としては、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールを 使用すると好ましい。 可塑剤の選択はポリマーに依存する。特に好適な可塑剤は、高級アルコール類 、例えばドデカノール、ウンデカノール、オクタノール、オレイルアルコールお よび２−オクチルドデカノール、並びにカルボン酸のエステル（例えば、イソプ ロピルミリステートまたはイソプロピルパルミテートであり、このエステルにお いて、アルコール成分はまた、ポリエトキシル化アルコール；ジカルボン酸のジ エステル、例えばジ−ｎ−ブチルアジペート、並びにトリグリセライド類、特に ココナッツ油のカプリル酸／カプリン酸の中程度の鎖長さを有するトリグリセラ イドであることができる）である。適当な可塑剤の追加の例には、多価アルコー ル類、例えばグリセロールおよび１，２−プロパンジオールなどが包含され、こ れらはポリエチレングリコールによりエーテル化されていてもよい。 適当な透過増強剤には、生理学的に許容されるカルボン酸の全部が包含される 。特に適当な透過増強剤は、オクタノン酸、ローバルニン（ｌｅａｖｕｌｉｎｉ ｃ）酸、ウンデセン酸、オレイン酸、並びにステアリン酸およびそれらの異性体 である。 好ましい接着剤の種類は、使用されるポリマーに依存する。それらの機能に従 い、接着剤は、例えば増粘剤、安定剤、担体および充填剤に分類することができ る。適当な生理学的に許容される物質は当業者にとって公知である。 本発明の貯蔵層の自己粘着性は、皮膚に永続的に接触するのに充分な強度を有 する。 貯蔵層と接触しており、使用前に取り除かれる、取り除くことができる保護層 は、例えばこれらがシリコーン被覆などによって取り除くことができるようにさ れているかぎり、支持層の製造に使用される材料と同一の材料からなる。他の取 り除くことができる保護層には、例えばポリテトラフルオロエチレン、処理紙、 セロファン、ポリビニルクロライドなどがある。本発明による積層体を保護層の 適用前に、治療目的に相応する大きさに切断する場合には（貼布剤の場合）、こ の適用する保護層形成体は、この貼布剤から容易に取り除くことができるように 、突出した縁部を有することができる。 本発明の態様に従う場合に、貯蔵層はポリマー材料４０〜８５重量％、可塑剤 ０〜３０重量％、およびピロカルピン塩基またはその医薬として許容される塩の １種０．１〜３０重量％からなる。好ましくは、この貯蔵層はポリマー材料４０ 〜８０重量％、可塑剤０〜３０重量％、およびピロカルピン塩基０．１〜３０重 量％からなる。 本発明の経皮治療システムの製造方法は、自己架橋性アクリレートコポリマー を有機溶剤の混合物中に溶解し、可塑剤およびピロカルピン塩基を添加し、コポ リマーとしてポリメタアクリレートを振りまき、次いで振りまかれたポリメタア クリレートが溶解した後に、この接着性溶液をアルミニウム被覆し、かつまたシ リコーン被覆したポリエステルシート上に施すことからなる。 本発明による経皮治療システムは、活性物質を、必要に応じて溶液中で、感圧 接着性貯蔵層の成分と一緒に均一に混合し、次いで当該活性物質に対して不透過 性である支持層上に展延し、次いで必要に応じて、溶剤（１種または２種以上） を除去することによって製造される。引き続いて、接着性層に適当な保護層を付 ける。 原則的に、この逆の構造も可能である。すなわち、接着性溶液を保護層の上に 展延することもでき、この場合には、溶剤を除去し、次いで支持層を適用する。 本発明を以下の例により説明する： 例１ イソプロピルミリステート０．３５１ｋｇおよびピロカルピン塩基０．４６８ ｋｇを、感圧接着性の４２．３％自己架橋性溶液７．４７ｋｇ（これは、酢酸エ チル、ヘプタン、エタノールおよびメタノールの混合物中に溶解した２−エチル ヘキシルアクリレート、ビニルアセテート、およびアクリル酸を基材とするアク リレートコポリマーである）中に撹拌しなから添加する。引き続いて、この混合 物上にジメチルアミノエチルメタアクリレートおよび中性メタアクリル酸 エステルを基材とするコポリマー０．７０２ｋｇを振りまく。固形物が完全に溶 解するまで、室温で撹拌を継続する。蒸発による損失を補う。得られた５２．０ ％（重量／重量）活性物質含有接着性溶液８．９９１ｋｇを、アルミニウム被覆 しかつまたシリコーン被覆したポリエステルシート上に、３５０μｍコーティン グナイフにより展延する。乾燥により溶剤を除去した後に、この接着性溶液を１ ５μｍ厚さのポリエステルシートで被覆する。２５ｃｍ²の面積で、適当な切断 用具により切り取り、分離する。本例および別の例の両方に関わる放出様相を表 に示す；この表には生理食塩溶液中への制御放出、およびまた切り取ったげっ歯 動物皮膚を通過する制御放出の両方が示されている。 追加の例はいずれも、例１の方法に従い行う。常時、液体成分を先ず混合し、 次いでジメチルアミノエチルメタアクリレートおよび中性メタアクリル酸エステ ルをベースとするメタアクリレートコポリマーを添加する。下記の表には、乾燥 後の成分組成が示されている。略語は下記の意味を有する： 中性ＰＡ： ２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテート、およ びアクリル酸のアクリレートコポリマー、Ａ．Ｖ．＜１。 酸性アクリレート：２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテート、お ４０。 ＰＭＡ： ジメチルアミノエチルメタアクリレートおよび中性メタア クリル酸エステルを基材とする塩基性を有するコポリ マー。 ＩＰＭ： イソプロピルミリステート。 イン ビトロ放出は振盪水浴中で、３７℃において測定した。受容メジウムは 生理食塩溶液１００ｍｌであり、これは２時間後、４時間後および８時間後に完 全に取り替えた。濃度は２、４、８および２４時間後に、ＨＰＬＣにより測定し た。マウスの皮膚を通過する浸透はフランツ（Ｆｒａｎｚ）拡散セルを用いて測 定した。 ピロカルピン−ＴＴＳ（例１）の臨床効果を試験するために、ＴＴＳの第一臨 床試験を、６人の健康な被験者において２％点眼剤に対して比較して行った。一 方で、すでに緑内障に被患している場合における治療効果に係わるデータおよび ピロカルピンの経皮施用に係わるデータはなく、他方で、眼内圧は健康な人でさ えもピロカルピンにより低下させることができることは公知であることから、こ の試験は健康な人で行った。 経皮施用されたピロカルピンの治療効果が未知であることから、緑内障に被患 している患者に対する施用は先ず問題外であった。健康な眼におけるピロカルピ ンによる眼内圧の低下作用は、緑内障患者の眼におけるよりも格別に小さいこと から、被験者はＴＴＳでのみ処置したばかりでなく、また点眼剤によっても処置 して、両方の投与を直接に比較した。眼中におけるピロカルピンの残留物が眼内 圧の低下を生じさせる可能性を排除するために、点眼剤の施用とＴＴＳの施用と の間に１週間の間隔をおいた。 眼内施用後および経皮施用後のピロカルピンの作用を、図１および２に示す。 図１および２のグラフは、経過時間に対する被験者ｎ＝６で測定された平均値を 示している。ＴＴＳの場合における眼内圧低下は、全身作用により行われるから 、左目と右目との間の差異はなく、両方の眼の合計を考慮した。 点眼剤の効果とＴＴＳの効果とを直接に比較するために、点眼剤に関しても、 この評価方法を選択した。眼内圧の測定は、８時間にわたるピロカルピンＴＴＳ の装着期間中およびピロカルピン点眼剤のしみ込み後の８時間までの間、自動的 に、コンタクトを使用せずに行った。試験はコンビュータートモメーター（ＣＴ ２０ Ｄ，ｂｙ Ｔｏｐｃｏｎ）を使用して、眼科医により行った。 健康な人の眼に、両方の投与剤型を施用すると、僅かな眼内圧の変化が生じる ことが判る（両眼の眼内圧の変化の合計は、それぞれ５ｍｍＨｇおよび６ｍｍＨ ｇ である）。しかしながら、両投与剤型の効果は同程度であることが判る。ＴＴＳ 施用中のピロカルピン特異副作用が見られなかったことから、この事実は最も最 近の知見からも予想することはできず、驚くべきことである。 ＴＴＳによる眼内圧の低下は点眼剤の場合と同程度であるが、この低下の発現 は格別に遅いことは注目されることである。経皮経路による投与後の血漿レベル は、ある時間、いわゆる「遅滞時間」（lag time）の後まで増加されないことか ら、この現象はＴＴＳの正常な機能モードにより説明することができる。図１お よび２に示されている結果は、通常の教義に反して、ピロカルピンの投与が制御 された状態で行われるならば、全身的に投与されたピロカルピンにより、ピロカ ルピンの副作用を受けることなく、眼内圧を低下させることができることを証明 している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年７月１２日 【補正内容】 請求の範囲 １．活性物質を眼に直接施用せずに、活性物質を皮膚に対して全身的に放出する ことにより制御された状態で、眼内圧を低下させるための経皮治療システムであ って、活性物質不透過性の支持層および感圧接着性貯蔵層、並びに取り除くこと ができる保護層を有しており、この貯蔵層かポリマー材料およびピロカルピン塩 基またはその医薬として許容される塩の１種及ひ少なくとも一種の軟化剤を含有 することを特徴とする、上記経皮治療システム。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒレ，トーマス ドイツ連邦共和国Ｄ―56564ノイヴィート、 レックシュトラーセ17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 支持層および感圧接着性貯蔵層を有する、活性物質を皮膚に制御放出する ための経皮治療システムであって、この貯蔵層がポリマー材料およびピロカルピ ン塩基またはその生理学的に許容される塩の１種からなることを特徴とする経皮 治療システム。 ２． 上記貯蔵層が少なくとも１種の可塑剤を含有することを特徴とする、請求 項１に記載の経皮治療システム。 ３． 上記支持層が活性物質に対して不透過性であることを特徴とする、請求項 １または２に記載の経皮治療システム。 ４． 上記システムが取り除くことができる保護層を有することを特徴とする、 前記請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。 ５． 上記ポリマー材料が、ゴム、ゴム様合成ホモポリマー、コポリマー、ブロ ックポリマー、ブロックコポリマー、ポリアクリル酸エステルおよびそのコポリ マー、ポリウレタン、シリコーンおよびポリアクリレートからなるポリマー群か ら選択される基材ポリマーからなることを特徴とする、前記請求項１〜４のいず れか１項に記載の経皮治療システム。 ６． 上記ポリマーがスチレンおよび１，３−ジエン類をベースとするブロック コポリマー、ポリイソブチレン、シリコーン、アクリレートおよび（または）メ タアクリレートをベースとするポリマーからなることを特徴とする、請求項５に 記載の経皮治療システム。 ７． 上記スチレンおよび１，３−ジエン類をベースとするブロックコポリマー が、線状スチレン−イソプレンまたはスチレン−ブタジエン ブロックコポリマ ーであることを特徴とする、請求項６に記載の経皮治療システム。 ８． 上記ポリマー材料が、自己架橋性アクリレートコポリマーからなることを 特徴とする、前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。 ９． 上記ポリマー材料が、非自己架橋性アクリレートコポリマーからなること を特徴とする、前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。 １０．上記ポリマー材料が、キレート化剤を含有する自己架橋性アクリレートコ ポリマーからなることを特徴とする、請求項８に記載の経皮治療システム。 １１．上記ポリマー材料が、キレート化剤を含有する非自己架橋性アクリレート コポリマーからなることを特徴とする、請求項９に記載の経皮治療システム。 １２．ポリアクリレートの群から選択されるポリマー材料が、アクリル酸および そのエステルの重合生成物あるいはメタアクリル酸およびそのエステルの重合生 成物であることを特徴とする、前記請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮 治療システム。 １３．アクリル酸のエステルが、アルコール成分として、２〜４個の炭素を含有 するアルコールを含有することを特徴とする、前記請求項１〜１２のいずれか１ 項に記載の経皮治療システム。 １４．アクリル酸のエステルが、アルコール成分として、４〜１０個の炭素を含 有する直鎖状または分枝鎖状のアルコールを含有することを特徴とする、前記請 求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。 １５．メタアクリル酸のエステルが、アルコール成分として、アミノアルコール を含有することを特徴とする、前記請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮 治療システム。 １６．ポリメタアクリレートおよびポリビニルから選択されたポリマーが、基材 ポリマーに添加されていることを特徴とする、前記請求項１〜１５のいずれか１ 項に記載の経皮治療システム。 １７．上記貯蔵層が、ポリマー材料４０〜８５重量％、可塑剤０〜３０重量％、 およびピロカルピン塩基０．１〜３０重量％からなることを特徴とする、前記請 求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。 １８．上記貯蔵層が、ポリマー材料４０〜８０重量％、可塑剤０〜３０重量％、 およびピロカルピン塩基０．１〜３０重量％からなることを特徴とする、前記請 求項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。 １９．請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法であ って、自己架橋性アクリレートコポリマーを有機溶剤中に溶解し、可塑剤および ピロカルピン塩基を添加し、コポリマーとしてポリメタアクリレートを振りまき 、次いでそこに振りまかれたポリメタアクリレートが溶解した後に、この接着性 溶液を、アルミニウム被覆し、かつまたシリコーン被覆した、支持層としてのポ リ エステルシートに適用することからなる、上記経皮治療システムの製造方法。 ２０．活性物質が全身的に供給されることを特徴とする、緑内障処置用のピロカ ルピン含有医薬製剤。 ２１．ピロカルピンの副作用を回避もしくは最小限にするために、活性物質の制 御放出が行われることを特徴とする、請求項２０に記載のピロカルピン含有医薬 製剤。 ２２．活性物質が、孔を有するカプセル中に存在することを特徴とする、請求項 ２０に記載のピロカルピン含有医薬製剤。 ２３．上記医薬製剤が経皮治療システムであることを特徴とする、請求項２１に 記載のピロカルピン含有医薬製剤。 ２４．請求項１〜２３のいずれか１項に記載の緑内障処置用の医薬製剤の製造方 法であって、活性物質として、ピロカルピンがピロカルピン塩基の形態でまたは その医薬として許容される塩の１種の形態で、全身的に供給されることを特徴と する、上記医薬製剤の製造方法。