JP2020121938A - 水溶性有効成分の放出が制御された水含有経皮吸収組成物 - Google Patents
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Description
特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化(油溶化)が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し(プロドラッグ化)、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。
(1) 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物;
(2) 前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、前記(1)記載の組成物;
(3) 前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、前記(2)記載の組成物;
(4) 前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、前記(2)記載の組成物;
(5) 前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、前記(2)記載の組成物;
(6) 前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は4−ブトキシベンズアルデヒドである、前記(1)記載の組成物;
(7) 前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、前記(1)〜(6)のいずれか一つ記載の組成物;
(8) 前記水溶性有効成分がミノキシジルである、前記(1)〜(7)のいずれか一つ記載の組成物;
(9) 前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の組成物、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物;
(10) 水1容量部に対して脂溶性媒体7容量部以上を含む、前記(9)記載の経皮吸収組成物;
(11) 前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の組成物が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(9)又は(10)記載の経皮吸収組成物;
(12) 前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(9)〜(11)のいずれか一つ記載の経皮吸収組成物;
(13) 前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、セバシン酸ジエチル、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(12)記載の経皮吸収組成物;
(14) 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、経皮吸収制御剤、及び水を含む、組成物;
(15) さらに脂溶性媒体を含む、前記(14)記載の組成物;
(16) 前記経皮吸収制御剤がアルコールである、前記(9)〜(15)のいずれか一つ記載の組成物;
(17) 前記アルコールがメタノール、エタノール、2−プロパノール、ゲラニオール、シトロネロール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、2−ヘキシルデカノール、及び1,2−ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、前記(16)記載の組成物;
(18) 前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法;
(19) 前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法;
(20) 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、経皮吸収制御剤、及び水を含む組成物から、前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法;
(21) 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と水とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物の製造方法;
(22) 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤と水とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤、及び水を含む組成物の製造方法;
(23) 精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、前記(1)記載の組成物;
(24) 前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(23)記載の組成物;
に関する。
また、上記組成物中において、当該水溶性有効成分及び当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水中で解離し得る可逆的な相互作用を介して、複合体を形成していてもよい。このように形成された複合体は、当該水溶性有効成分と、当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化しているので、脂溶性媒体に均一に溶解(脂溶化、もしくは油溶化)することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により当該水溶性有効成分を放出して薬効を奏し得ることが期待できる。
また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での上記複合体からの当該水溶性有効成分の放出を制御することもできる。
このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物の当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π−π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成してもよい。
精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
レモングラスは、一例としては、シトラール(50〜80%)が主な成分であり、ゲラニオール(3〜10%)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分(10〜60%)であり、シトロネロール(3〜10%)、シトロネラール(1〜30%) 等の混合物である。
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水溶性有効成分を良好に脂溶化させたり、経皮吸収性を高めたりする点から、とりわけシトラール及びバニリンが好ましく、特にシトラールが好ましい。
なお、本発明の複合体は、水溶性有効成分と、アルデヒド基を有する脂溶性化合物に加え、さらに経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中での水溶性有効成分の放出がより良好に制御される。
などの炭素数8〜18の飽和アルコール;ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数8〜18の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、セタノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、2−ヘキシルデカノール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、及び2−ヘキシルデカノールが挙げられる。
水溶性有効成分が固体(好ましくは結晶)の場合、本発明の組成物(1)を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、水溶性有効成分を小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕される水溶性有効成分の硬さに応じて、適宜調整される。
上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては500μm以下が好ましく、200μm以下がより好ましく、100μm以下が特に好ましい。
前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物との混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、1:0.1〜100、好ましくは1:10〜50である。
前記経皮吸収制御剤も混合する場合は、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、1:0.1〜100:1〜100、好ましくは1:1〜100:10〜50、より好ましくは1:10〜50:10〜50である。
本発明の組成物(1)を構成する、前記水溶性有効成分及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物の構成比(モル比)は、1〜100:100〜1であり、より好ましくは1〜10:10〜1である。
前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン(例えば、d−リモネン((+)−リモネン)、特にR−(+)−リモネン)、シクロペンタシロキサン(KF995):
ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、スクアラン、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、セバシン酸ジエチル、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル(IPM)、シクロペンタシロキサン、スクアラン、リモネン(特にR−(+)−リモネン)、及びセバシン酸ジエチルを使用することができ、より好ましくはミリスチン酸イソプロピル(IPM)を使用することができる。
本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
あるいは、前記水溶性有効成分及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を溶解した経皮吸収制御剤の溶液と、前記脂溶性媒体とを混合し、そこに水を添加することで調製することもできる。
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、pH調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
実施例で使用した試薬を以下に示す。
エタノール(特級)、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)(特級)、ギ酸アンモニウム(特級)、1×PBSは和光純薬工業(株)より入手した。ミノキシジル、シトラール(cis−and trans−mixture)は東京化成工業(株)より入手した。アセトニトリル(高速液体クロマトグラフィー用)は関東化学(株)より入手した。
分析に用いた装置を以下に示す。
液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)
装置:e2695(LC部)、2489(UV−Vis検出器)、3100MassDetector、日本ウォーターズ(株)製
カラム:Shodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)
ねじ口サンプル管に、ミノキシジル40mg、エタノール2mL、水2mLおよびエタノール200mgを加え、80℃で1時間加熱した溶液を比較例1とし、ねじ口サンプル管に、ミノキシジル40mg、シトラール200mg、エタノール2mL、水2mLを加え、室温下で1時間撹拌した溶液を実施例1とした。また、ねじ口サンプル管に、ミノキシジル40mg、エタノール2mL、水0.2mLおよびエタノール200mgを加え、80℃で1時間加熱した溶液に、IPM1.8mLを添加した溶液を比較例2とし、ねじ口サンプル管に、ミノキシジル40mg、シトラール200mg、エタノール2mL、水0.2mLを加え、室温下で1時間撹拌した溶液に、IPM1.8mLを添加した溶液を実施例2とした。
経皮吸収性試験は次のとおりに行った。経皮吸収性試験としてはブタ(Yucatan Micro Pig)の皮膚(日本チャールスリバー社製)を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とPBS水溶液を5mL加え、ブタ皮膚をPBS水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に37℃の水を流した。レシーバー相を攪拌し、比較例1、比較例2、実施例1、及び実施例2の200μLをブタ皮膚の上に載せた。24時間後にブタ皮膚のメタノール抽出液及びレシーバー相のPBS水溶液をサンプリングし、LC−MSによりミノキシジル量を定量した。LC−MSの条件は以下のとおりである。
カラム温度:30℃、検出質量(m/z):210、溶離液:10mMギ酸アンモニウム/アセトニトリル(10/90,vоl/vоl)、流速:0.2mL
結果を図1及び2に示す。
また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での本発明の組成物(1)からの水溶性有効成分の放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。
すなわち、本発明の組成物(1)は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品、化粧品、又は薬物送達システムなどの製造のための原料として使用することができる。
Claims (24)
- 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物。
- 前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、請求項1記載の組成物。
- 前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、請求項2記載の組成物。
- 前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、請求項2記載の組成物。
- 前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、請求項2記載の組成物。
- 前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は4−ブトキシベンズアルデヒドである、請求項1記載の組成物。
- 前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、請求項1〜6のいずれか一つ記載の組成物。
- 前記水溶性有効成分がミノキシジルである、請求項1〜7のいずれか一つ記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一つ記載の組成物、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
- 水1容量部に対して脂溶性媒体7容量部以上を含む、請求項9記載の経皮吸収組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一つ記載の組成物が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項9又は10記載の経皮吸収組成物。
- 前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項9〜11のいずれか一つ記載の経皮吸収組成物。
- 前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、セバシン酸ジエチル、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項12記載の経皮吸収組成物。
- 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、経皮吸収制御剤、及び水を含む、組成物。
- さらに脂溶性媒体を含む、請求項14記載の組成物。
- 前記経皮吸収制御剤がアルコールである、請求項9〜15のいずれか一つ記載の組成物。
- 前記アルコールがメタノール、エタノール、2−プロパノール、ゲラニオール、シトロネロール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、2−ヘキシルデカノール、及び1,2−ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、請求項16記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
- 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、経皮吸収制御剤、及び水を含む組成物から、前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
- 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と水とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び水を含む組成物の製造方法。
- 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤と水とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤、及び水を含む組成物の製造方法。
- 精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、請求項1記載の複合体。
- 前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項23記載の複合体。
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