JPWO2019022250A1 - 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 - Google Patents

水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2019022250A1
JPWO2019022250A1 JP2019532892A JP2019532892A JPWO2019022250A1 JP WO2019022250 A1 JPWO2019022250 A1 JP WO2019022250A1 JP 2019532892 A JP2019532892 A JP 2019532892A JP 2019532892 A JP2019532892 A JP 2019532892A JP WO2019022250 A1 JPWO2019022250 A1 JP WO2019022250A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
water
active ingredient
retinal
soluble active
soluble
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019532892A
Other languages
English (en)
Inventor
文靖 小野
文靖 小野
後藤　雅宏
雅宏 後藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyushu University NUC
Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Kyushu University NUC
Nissan Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyushu University NUC, Nissan Chemical Corp filed Critical Kyushu University NUC
Publication of JPWO2019022250A1 publication Critical patent/JPWO2019022250A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation

Abstract

本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずに水溶性薬剤の経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。本発明は、水溶性有効成分とレチナールとにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体；前記複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；ならびに前記複合体からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法に関する。

Description

本発明は、水溶性有効成分の皮膚中での放出が制御された経皮吸収組成物、及び水溶性有効成分の皮膚中での制御方法に関するものである。
近年、皮膚から活性成分を吸収させて皮膚に直接的に作用するように誘導する経皮吸収技術に関する研究が進んでいる。
特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化（油溶化）が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し（プロドラッグ化）、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。
最近は、薬物の経皮吸収性を高めるため、テルペンや高級アルコールなどの透過性増強剤（経皮吸収促進剤）を使用することも報告されている（特許文献１〜５）。
特開２０１３−２４１４５９号公報 国際公開番号ＷＯ２０１２／０４３７０１号公報 特開２０１０−１００６５０号公報 特許第５６８０１９７号公報 特開２０１０−６７７１号公報
プロドラッグ化は水溶性薬剤に親油性を付与し経皮吸収性を高める優れた方法であるが、有機合成の製造プロセスや、医薬品・医薬部外品の製造販売承認を得るための煩雑な手続きが必要となる。
一方、プロドラッグ化又はリポソームに内包させる薬剤として、例えば、人工アミノ酸であるトラネキサム酸は、表皮中において、タンパク質分解酵素であるプラスミンに結合して活性化を阻害することにより、メラニンの産生を抑制することが知られている。この作用を利用して、近年、美白効果が謳われるようになり、化粧料の原料として注目を集めている。しかしながら、トラネキサム酸の皮膚浸透性は低いという問題があった。
本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずに水溶性薬剤の経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究の結果、水溶性有効成分が、水中で解離し得る可逆的な相互作用を介して、レチナールと複合体を形成することで、簡便に、当該水溶性有効成分に脂溶性を付与してその経皮吸収性が高められる一方、皮膚中では容易に水溶性有効成分が放出され得ることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
(1) 水溶性有効成分とレチナールとにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体；
(2) 前記レチナールが、オール−トランス−レチナールである、前記(1)記載の複合体；
(3) 前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、前記(1)又は(2)記載の複合体；
(4) 前記水溶性有効成分が、アスコルビン酸、トラネキサム酸、又はミノキシジルである、前記(1)又は(2)記載の複合体；
(5) 前記(1)〜(4)のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；
(6) 前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(5)記載の経皮吸収組成物；
(7) 前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(5)又は(6)記載の組成物；
(8) 前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアラン、シクロペンタシロキサン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(7)記載の組成物；
(9) 水溶性有効成分、レチナール、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物；
(10) さらに脂溶性媒体を含む、前記(9)記載の組成物；
(11) 前記経皮吸収制御剤がアルコールである、前記(5)〜(10)記載の組成物；
(12) 前記アルコールがメタノール、エタノール、ゲラニオール、イソプロピルアルコール、及びグリセロールからなる群より一つ以上選ばれる、前記(11)記載の組成物；
(13) 前記(1)〜(4)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法；
(14) 前記(1)〜(4)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法；
(15) 水溶性有効成分、レチナール、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法；
(16) 水溶性有効成分の粉末とレチナールとを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記レチナールとにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法；
(17) 水溶性有効成分の粉末とレチナールと経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記レチナール、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法；
(18) 精油中に、前記レチナールを含む、前記(1)記載の複合体；
(19) 前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(18)記載の複合体；
に関する。
本発明の複合体は、水溶性有効成分と、レチナールとが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化しているので、脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により水溶性有効成分を放出して薬効を奏することもできる。
また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での上記複合体からの水溶性有効成分の放出を制御することもできる。
本発明の複合体では、水溶性有効成分と、レチナールとが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化している。そのため、本発明の複合体は、水溶性有効成分及び該レチナールと化学平衡の関係にあることができ、その結果、脂溶性媒体中では、溶媒和やクラスター生成などにより脂溶化して安定に存在し得る一方、皮膚内部では、そこに含まれる水分で容易に解離して水溶性有効成分を放出するので薬効を発揮させ得る。
したがって、本発明の水溶性有効成分は、レチナールと、水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成し得る、水溶性の医薬又は化粧品などの有効成分であれば特に制限されず、任意の水溶性の医薬又は化粧品の有効成分、例えば、アミノ酸、親水性ビタミン、糖、ペプチドその他の親水性薬剤などを使用することができる。
このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、レチナールの当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π−π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成し得る。
前記アミノ酸として、例えば、トラネキサム酸などの人工アミノ酸；ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの天然アミノ酸などが挙げられる。好ましくはトラネキサム酸である。
前記親水性ビタミンとして、例えば、アスコルビン酸、特にＬ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコシド、エチルアスコルビン酸、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ４，Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、及びＢ１２などが挙げられる。好ましくはＬ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）である。
前記糖として、例えば、グルコース、トレハロース、デキストラン、プルラン、シクロデキストリン、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミン、ラフィノース、マンナン、及びペクチンなどが挙げられる。
前記ペプチドとしては、公知のペプチドの他、特定の効能（例えば、人のＴ細胞に認識されるため、花粉症治療効果が期待される等）を有するペプチドが挙げられる。具体例としては、ペプチドＡ（アミノ酸配列：ＱＦＡＫＬＴＧＦＴＬＭＧ）、及びペプチドＢ（アミノ酸配列：ＳＭＫＶＴＶＡＦＮＱＦＧＰ）である。
前記親水性薬剤として、例えば、ミノキシジル、ザナミビル（リレンザ）、アシクロビル、シタラビンオクホスファート、及びリン酸フルダラビンなどが挙げられる。好ましくはミノキシジルである。
本発明では、前記の水溶性有効成分を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明のレチナールは、アルデヒド基を有していれば、構造は特に制限されず、１１−シス−レチナールでも、オール−トランス−レチナールでも、任意の幾何異性体のレチナールが使用することができる。あるいは合成されたレチナール誘導体であってもよい。中でも、オール−トランス−レチナールが好ましい。
本発明では、レチナールを単独で使用してもよいが、任意のアルデヒド基を有する脂溶性化合物１種以上と組み合わせて使用してもよい。
このようなアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、アルデヒド基を少なくとも１個含む脂溶性の化合物であれば、特に制限されず、脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドを含む任意の化合物が使用することができる。例えば、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドなどがある。
前記アルデヒド基を有するテルペンとして、例えば、シトラール、シトロネラール、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ペリルアルデヒド、タゲトン、及びレチナールなどが挙げられる。また、上記化合物を含む精油（エッセンシャルオイル）等の天然物を使用してもよい。
精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
レモングラスは、一例としては、シトラール(50〜80％)が主な成分であり、ゲラニオール(3〜10％)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分（10〜60％）であり、シトロネロール(3〜10%)、シトロネラール(1〜30%) 等の混合物である。
前記アルデヒド基を有するリグノイドとして、シンナムアルデヒドが挙げられる。
前記アルデヒド基を有するバニロイドとして、バニリンが挙げられる。
前記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドとしては、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドが挙げられる。
本発明の経皮吸収制御剤は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の制御に慣用されるものであれば、特に制限されない。本発明の複合体を脂溶性媒体中で良好に安定化し得る点から、ヒドロキシル基を有する経皮吸収制御剤が好ましく、特に１価又は多価アルコールが好ましく使用される。
本発明の複合体は、水溶性有効成分と、レチナールに加え、さらに経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中での水溶性有効成分の放出がより良好に制御される。
前記の１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールなどの低級アルコール；高級アルコール；ならびにネロリドール、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、及びネオメントールなどのヒドロキシル基を有するテルペンなどが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、及びゲラニオールが挙げられる。
前記の高級アルコールとして、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、及びファインオキソコール１８０（ＦＯ１８０）：
Figure 2019022250
などの炭素数８〜１８の飽和アルコール；ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数８〜１８の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコールが挙げられる。
前記の多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール４００などが挙げられ、好ましくは、プロピレングリコールが挙げられる。
本発明の複合体は、前記水溶性有効成分と、前記レチナールとを混合させ、必要に応じて一定時間加熱し冷却することで、簡便に調製することができる。複合体が良好に得られる点で、本発明の経皮吸収制御剤、特に液状の経皮吸収制御剤も加えて混合させるのが好ましい。また、得られた複合体が安定に溶解し得る点でも本発明の経皮吸収制御剤は液状であることが好ましい。この場合、得られた複合体が溶解した経皮吸収制御剤の溶液は、本発明の経皮吸収組成物の調製に供することができる。
水溶性有効成分が固体（好ましくはアミノ酸の結晶）の場合、本発明の複合体を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、水溶性有効成分を小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕される水溶性有効成分の硬さに応じて、適宜調整される。
上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては５００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましく、１００μｍ以下が特に好ましい。
前記水溶性有効成分と前記レチナールとの混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１〜１００、好ましくは１：１０〜５０である。
前記経皮吸収制御剤も混合する場合は、前記水溶性有効成分、前記レチナール、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１〜１００：１〜１００、好ましくは１：１〜１００：１０〜５０、より好ましくは１：１０〜５０：１０〜５０である。
本発明の複合体を構成する、前記水溶性有効成分及び前記レチナールの構成比（モル比）は、１〜１００：１００〜１であり、より好ましくは１〜１０：１０〜１である。
本発明では、前述の経皮吸収制御剤、特に１価又は多価アルコールを適宜使用することで、例えば、これら経皮吸収制御剤の種類や使用量によって、経皮吸収後の皮膚中での本発明の複合体からの水溶性有効成分の放出を制御することができる。例えば、経皮吸収制御剤の脂溶性を上昇させることにより（例えば、炭素数を増加させることにより）、本発明の水溶性有効成分の放出を遅延させることができ、経皮吸収制御剤の脂溶性を低下させることにより（例えば、炭素数を減少させることにより）、本発明の水溶性有効成分の放出を促進させることができる。本発明は、本発明の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、当該複合体からの水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法にも関する。本発明は、また、本発明の複合体からの水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御するための経皮吸収制御剤の使用にも関する。
本発明では、前記の経皮吸収制御剤を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で基材などとして慣用される脂溶性の媒体であれば、特に制限されず、好ましくは経皮吸収促進性脂溶性媒体を使用することができる。
前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン（例えば、ｄ−リモネン）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）：
Figure 2019022250
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、シクロペンタシロキサン、リモネンを使用することができる。
本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の経皮吸収組成物は、前記で得られた複合体が溶解した経皮吸収制御剤の溶液と、前記脂溶性媒体とを混合することで調製することができる。
本発明の複合体は、適切な経皮吸収制御剤を用いることにより、脂溶性媒体に対して良好な溶解性を示し得る。この観点から、例えば、脂溶性媒体がスクアランの場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましく、脂溶性媒体がＩＰＭの場合、経皮吸収制御剤としてエタノール又は１，２−ヘキサンジオールが好ましく、脂溶性媒体がＫＦ９９５の場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましい。
本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
また、本発明の組成物は、前記水溶性有効成分、前記レチナール、及び前記経皮吸収制御剤を含む、組成物であってもよく、好ましくは経皮吸収組成物である。
本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１．試薬及び装置
実施例で使用した試薬を以下に示す。
ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール（生化学用）、エタノール（特級）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（特級）、スクアラン（一級）、１×ＰＢＳ、ギ酸アンモニウム（特級）は和光純薬工業（株）より入手した。Ｌ−アスコルビン酸、トラネキサム酸、ミノキシジルは東京化成工業（株）より入手した。アセトニトリル（高速液体クロマトグラフィー用）、メタノール（高速液体クロマトグラフィー用）は関東化学（株）より入手した。ＫＦ９９５は信越シリコーン（株）より入手した。
分析に用いた装置を以下に示す。
液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）
装置：ｅ２６９５（ＬＣ部）、２４８９（ＵＶ−Ｖｉｓ検出器）、３１００ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒ、日本ウォーターズ（株）製
２．レチナールによるＬ−アスコルビン酸の油溶化
４ｍＬのねじ口サンプル管に、Ｌ−アスコルビン酸２０ｍｇ、ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール２００ｍｇ、及びエタノール１ｍＬを加え、室温下で３時間撹拌した。撹拌後、得られた均一になった黄褐色のエタノール溶液０．２ｍＬを、別に用意した１ｍＬのねじ口サンプル管３本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、又はリモネンをそれぞれ０．２ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例１〜３の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表１に示す。
Figure 2019022250
結果として、レチナールを添加したＬ−アスコルビン酸エタノール溶液は、ＩＰＭ、スクワラン、リモネンと混合することで黄褐色の均一溶液を調製できることが分かった。
３．レチナールによるトラネキサム酸の油溶化
４ｍＬのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸２０ｍｇ、ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール２００ｍｇ、及びエタノール１ｍＬを加え、室温下で２０時間撹拌した。撹拌後、得られた均一になった黄褐色のエタノール溶液０．２ｍＬを、別に用意した１ｍＬのねじ口サンプル管３本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ＫＦ９９５、又はリモネンをそれぞれ０．２ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例４〜６の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表２に示す。
Figure 2019022250
結果として、レチナールを添加したトラネキサム酸エタノール溶液は、ＩＰＭ、ＫＦ９９５、リモネンと混合することで褐色の均一溶液を調製できることが分かった。
４．レチナールによるミノキシジルの油溶化
４ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール２００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。撹拌後、得られた均一になった黄褐色のエタノール溶液０．２ｍＬを、別に用意した１ｍＬのねじ口サンプル管３本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、リモネンをそれぞれ０．２ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例７〜９の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表３に示す。
Figure 2019022250
結果として、レチナールを添加したミノキシジル・エタノール溶液は、ＩＰＭ、スクワラン、リモネンと混合することで黄褐色の均一溶液を調製できることが分かった。
５．ミノキシジル油溶化溶液の経皮吸収性試験
角質層は疎水的であり、深部に行くに従い親水的になる。すなわち、角質層のバリアを突破するために、油溶化は有効な手段となる。そこで、ミノキシジルの油溶化溶液を用いて、皮膚バリアを突破した後、ＰＢＳ水溶液中でミノキシジルを放出するか否かの経皮吸収試験を行った。
本実験で用いた経皮吸収組成物は、ミノキシジル４０ｍｇに、エタノール２ｍＬと水２ｍＬを加えたミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例１）を経皮吸収性の基準として、前記の調製した実施例７の豚皮膚に対する経皮吸収性を以下の経皮吸収性試験で評価した。
経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としては豚皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、豚皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。ミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例１）又はミノキシジルにレチナールを添加したエタノール・ＩＰＭ溶液（実施例７）２００μＬを豚皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後に豚皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を表４に示す。
Figure 2019022250
結果として、ミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例１）と比較して、レチナールを用いて油溶化した実施例７は、豚皮膚中のミノキシジル量においては約４４倍となり、レシーバー液中では約２４倍となった。
６．トラネキサム酸油溶化溶液の経皮吸収性試験
水溶性物質であるトラネキサム酸をレチナール添加により油溶化し、経皮吸収性の評価を行った。
本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、トラネキサム酸（２０ｍｇ）および水（１．２ｍL）を加え、室温、１時間撹拌後、さらに水（１．０ｍL）を添加してトラネキサム酸水溶液（比較例２）を調製し、コントロールとした。また、別のサンプル管にトラネキサム酸（２０ｍｇ）、ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール（２００ｍｇ）、およびエタノール（１ｍＬ）を加え、遮光下、室温で２０時間撹拌した後、ＩＰＭ（１ｍL）を添加したトラネキサム酸油溶化溶液（実施例１０）を調製して、それらの経皮吸収性を以下の経皮吸収性試験で評価した。
経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（養豚凍結皮膚SPF（株式会社ケー・エー・シー製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。比較例２および実施例１０（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚のPBS/メタノール/アセトニトリル（2/1/1,vol/vol/vol）抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、LC/MSによりトラネキサム酸量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に２０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（２５／７５、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は１５８とした。結果を表５に示す。
Figure 2019022250
結果として、トラネキサム酸水溶液（比較例２）と比較してトラネキサム酸油溶化溶液（実施例１０）が、ブタ皮膚中およびレシーバー液中ともトラネキサム酸量が多く検出されたことから、レチナールを添加することによる油溶化はトラネキサム酸の経皮吸収を促進することが分かった。
これらの結果から、レチナールを添加したミノキシジルおよびトラネキサム酸油溶化溶液は、経皮吸収性を促進し、経皮薬物送達システム（ＤＤＳ）材料として有望であることが示された。
本発明の複合体は、水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させて、皮膚中の含量を増大させ、また、皮膚内部の水及び酸性条件により水溶性有効成分を放出して、薬効を奏することができるので、このような複合体を含む本発明の経皮吸収組成物は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品や化粧品などに利用することができる。
また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での本発明の複合体からの水溶性有効成分の放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。

Claims (19)

  1. 水溶性有効成分とレチナールとにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体。
  2. 前記レチナールが、オール−トランス−レチナールである、請求項１記載の複合体。
  3. 前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、請求項１又は２記載の複合体。
  4. 前記水溶性有効成分が、アスコルビン酸、トラネキサム酸、又はミノキシジルである、請求項１又は２記載の複合体。
  5. 請求項１〜４のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
  6. 前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項５記載の経皮吸収組成物。
  7. 前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項５又は６記載の組成物。
  8. 前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアラン、シクロペンタシロキサン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項７記載の組成物。
  9. 水溶性有効成分、レチナール、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物。
  10. さらに脂溶性媒体を含む、請求項９記載の組成物。
  11. 前記経皮吸収制御剤がアルコールである、請求項５〜１０記載の組成物。
  12. 前記アルコールがメタノール、エタノール、ゲラニオール、イソプロピルアルコール、及びグリセロールからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１１記載の組成物。
  13. 請求項１〜４のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法。
  14. 請求項１〜４のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
  15. 水溶性有効成分、レチナール、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
  16. 水溶性有効成分の粉末とレチナールとを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記レチナールとにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法。
  17. 水溶性有効成分の粉末とレチナールと経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記レチナール、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法。
  18. 精油中に、前記レチナールを含む、請求項１記載の複合体。
  19. 前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項１８記載の複合体。
JP2019532892A 2017-07-28 2018-07-27 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 Pending JPWO2019022250A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017147148 2017-07-28
JP2017147148 2017-07-28
PCT/JP2018/028336 WO2019022250A1 (ja) 2017-07-28 2018-07-27 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2019022250A1 true JPWO2019022250A1 (ja) 2020-07-09

Family

ID=65041028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019532892A Pending JPWO2019022250A1 (ja) 2017-07-28 2018-07-27 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2019022250A1 (ja)
TW (1) TW201919611A (ja)
WO (1) WO2019022250A1 (ja)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020155180A1 (en) * 2000-05-03 2002-10-24 Goodman David S. Topical preparation for treating acne and hirsutism
JP2004285078A (ja) * 1994-09-07 2004-10-14 Johnson & Johnson Kk レチノイド組成物
JP2005239623A (ja) * 2004-02-26 2005-09-08 Shiseido Co Ltd 角質細胞微絨毛様突起改善剤
KR20090088275A (ko) * 2008-02-14 2009-08-19 동아제약주식회사 개선된 피부 저류 및 발모 효과를 갖는 미녹시딜 함유조성물
EP2649986A2 (en) * 2012-02-22 2013-10-16 Ignacio Umbert Millet Cosmetic composition for rejuvenating the skin and corresponding method and uses
WO2015082520A1 (fr) * 2013-12-03 2015-06-11 Galephar M/F Composition pour reduire les troubles de la senescence cutanee comprenant un rétinalaldéhyde et un extrait de leontopodium alpinum
JP2016222612A (ja) * 2015-06-01 2016-12-28 昭和電工株式会社 化粧料または皮膚外用剤
JP2017514825A (ja) * 2014-04-30 2017-06-08 ピエール、ファブレ、デルモ‐コスメティークＰｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｄｅｒｍｏ−Ｃｏｓｍｅｔｉｑｕｅ ヒアルロン酸と硫酸化多糖との組合せ
WO2017131214A1 (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 日産化学工業株式会社 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0093770B1 (en) * 1981-11-09 1991-06-19 BAZZANO, Gail S The use of retinoids and minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) to increase the rate of growth of human scalp hair and to treat certain types of alopecias
JPH06502161A (ja) * 1990-10-31 1994-03-10 ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー レチノイド浸透作用エンハンサーを含む局所用組成物
DE4410238A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Beiersdorf Ag Hautpflegemittel
FR2744368B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Composition dermocosmetique contenant du retinal
FR2865651B1 (fr) * 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
AU2005222902B2 (en) * 2004-03-12 2010-06-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. iRNA agents targeting VEGF
WO2008078353A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Medestea Internazionale S.P.A. A novel use of antidepressant compounds and related compositions

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004285078A (ja) * 1994-09-07 2004-10-14 Johnson & Johnson Kk レチノイド組成物
US20020155180A1 (en) * 2000-05-03 2002-10-24 Goodman David S. Topical preparation for treating acne and hirsutism
JP2005239623A (ja) * 2004-02-26 2005-09-08 Shiseido Co Ltd 角質細胞微絨毛様突起改善剤
KR20090088275A (ko) * 2008-02-14 2009-08-19 동아제약주식회사 개선된 피부 저류 및 발모 효과를 갖는 미녹시딜 함유조성물
EP2649986A2 (en) * 2012-02-22 2013-10-16 Ignacio Umbert Millet Cosmetic composition for rejuvenating the skin and corresponding method and uses
WO2015082520A1 (fr) * 2013-12-03 2015-06-11 Galephar M/F Composition pour reduire les troubles de la senescence cutanee comprenant un rétinalaldéhyde et un extrait de leontopodium alpinum
JP2017514825A (ja) * 2014-04-30 2017-06-08 ピエール、ファブレ、デルモ‐コスメティークＰｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｄｅｒｍｏ−Ｃｏｓｍｅｔｉｑｕｅ ヒアルロン酸と硫酸化多糖との組合せ
JP2016222612A (ja) * 2015-06-01 2016-12-28 昭和電工株式会社 化粧料または皮膚外用剤
WO2017131214A1 (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 日産化学工業株式会社 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物

Also Published As

Publication number Publication date
TW201919611A (zh) 2019-06-01
WO2019022250A1 (ja) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7026914B2 (ja) 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物
EP3159012B1 (en) Nanoemulsions having reversible continuous and dispersed phases
Nokhodchi et al. The effect of terpene concentrations on the skin penetration of diclofenac sodium
KR101389233B1 (ko) 트리테르펜산을 포함하는 피부 외용제
JP2003531847A (ja) 化粧品組成物における共融混合物
JP2021042241A (ja) 外用組成物
JP2013245205A (ja) 皮膚外用組成物及び化粧料
WO2020158831A1 (ja) 水溶性塩酸塩の放出が制御された経皮吸収組成物
JPWO2019022250A1 (ja) 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物
WO2021132529A1 (ja) 水含有経皮吸収組成物
JP2002338433A (ja) 複合エマルション及びそれからなる皮膚外用剤
JPWO2019022249A1 (ja) ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物
JPWO2019026949A1 (ja) 水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法
WO2020013179A1 (ja) ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物
JP2020121938A (ja) 水溶性有効成分の放出が制御された水含有経皮吸収組成物
JP2022158335A (ja) 水溶性有効成分を皮膚中へ浸透させ、かつ皮膚中に滞留させる方法
JP2008273941A (ja) アダパレン含有外用剤組成物
JP5109382B2 (ja) アダパレン含有外用剤組成物
JP2008137936A (ja) アダパレン含有外用剤組成物
KR102139338B1 (ko) 인돌 화합물을 포함하는 용해도가 개선된 화장료 조성물
KR20170138183A (ko) 고함량 카페인 안정화를 이용한 고기능성 화장품 조성물
KR102139339B1 (ko) 인돌 화합물을 포함하는 용해도가 개선된 화장료 조성물
KR101827330B1 (ko) 금 입자를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법
JP5646129B2 (ja) アダパレン含有外用剤組成物
TW201521777A (zh) 乳液以及其製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200120

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210707

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220712

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220909

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230124