TW201919611A - 水溶性有效成分之釋出經控制之經皮吸收組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種無須藉由有機合成形成前驅藥，即可簡便地提高水溶性藥劑的經皮吸收性用之方法為目的。 　　本發明係有關於：一種複合體，其係藉由水溶性有效成分與視黃醛，經由可在水中解離之交互作用而形成；一種經皮吸收組成物，其係含有前述複合體、經皮吸收控制劑，及脂溶性介質；以及一種方法，其係控制前述水溶性有效成分從前述複合體在皮膚中的釋出。

Description

水溶性有效成分之釋出經控制之經皮吸收組成物
本發明係有關於一種水溶性有效成分在皮膚中之釋出經控制之經皮吸收組成物，及水溶性有效成分在皮膚中之控制方法。
近年來，經皮吸收技術相關研究進展快速，係衍生為使皮膚吸收活性成分而直接作用於皮膚。 　　尤其是就水溶性藥劑而言，其有不易滲透至高脂溶性之角質層的問題，而作為用來提高其經皮吸收性的方法之一，可舉出使水溶性藥劑成脂溶化(油溶化)。舉例來說，對水溶性藥劑藉由有機合成導入脂溶化部位(形成前驅藥)，使其溶解、分散於油脂性基材再塗佈於皮膚。穿透角質層後，於皮膚內部，水溶性藥劑與脂溶性部位的結合經酵素等切斷，而釋出水溶性藥劑。或是將水溶性藥劑之水溶液封入於微脂體內，使其溶解、分散於油脂性基材再塗佈於皮膚。穿透角質層後，於皮膚內部，微脂體的界面因酵素等而崩解，而釋出水溶性藥劑。
近來，為提高藥物的經皮吸收性，亦有人報導使用萜烯或高級醇等穿透性增強劑(經皮吸收促進劑)(專利文獻1～5)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]　日本特開2013-241459號公報 　　[專利文獻2]　國際公開編號WO2012/043701號公報 　　[專利文獻3]　日本特開2010-100650號公報 　　[專利文獻4]　日本專利第5680197號公報 　　[專利文獻5]　日本特開2010-6771號公報
[發明所欲解決之課題]
形成前驅藥雖為一種可對水溶性藥劑賦予親油性而提高經皮吸收性的優良方法，但其有機合成製程，及為了獲得醫藥品・準醫藥品的製造販售許可而需要繁雜的手續。
另一方面，作為形成前驅藥或內含於微脂體之藥劑，例如已知屬人工胺基酸之傳明酸，藉由在表皮中結合於屬蛋白質分解酵素之血纖維蛋白溶酶而抑制活化，可抑制黑色素的產生。利用此作用，近年來據傳有美白效果，而作為化妝料之原料備受矚目。然而，有傳明酸的皮膚滲透性較低的問題。
本發明係以提供一種無須藉由有機合成形成前驅藥，即可簡便地提高水溶性藥劑的經皮吸收性用之方法為目的。 [解決課題之手段]
本案發明人等致力研究的結果發現，透過水溶性有效成分經由可在水中解離之可逆性交互作用，與視黃醛形成複合體，可簡便地對該水溶性有效成分賦予脂溶性而提高其經皮吸收性，另一方面，可於皮膚中使水溶性有效成分容易地釋出，遂完成本發明。
亦即，本發明係有關於： 　　(1) 一種複合體，其係藉由水溶性有效成分與視黃醛，經由可在水中解離之交互作用而形成； 　　(2) 如前述(1)之複合體，其中前述視黃醛為全反式視黃醛； 　　(3) 如前述(1)或(2)之複合體，其中前述水溶性有效成分為具有胺基、羥基，或硫醇基之化合物； 　　(4) 如前述(1)或(2)之複合體，其中前述水溶性有效成分為抗壞血酸、傳明酸，或敏諾西迪。 　　(5) 一種經皮吸收組成物，其係含有如前述(1)～(4)中任一項之複合體、經皮吸收控制劑，及脂溶性介質； 　　(6) 如前述(5)之經皮吸收組成物，其中前述複合體係溶解於前述脂溶性介質而成； 　　(7) 如前述(5)或(6)之組成物，其中前述脂溶性介質為經皮吸收促進性脂溶性介質； 　　(8) 如前述(7)之組成物，其中前述經皮吸收促進性脂溶性介質係從由肉豆蔻酸異丙酯、鯊烷、環五矽氧烷，及檸檬烯所成群組選出一種以上； 　　(9) 一種組成物，其係含有水溶性有效成分、視黃醛，及經皮吸收控制劑； 　　(10) 如前述(9)之組成物，其係進一步含有脂溶性介質； 　　(11) 如前述(5)～(10)之組成物，其中前述經皮吸收控制劑為醇； 　　(12) 如前述(11)之組成物，其中前述醇係從由甲醇、乙醇、香葉醇、異丙醇，及丙三醇所成群組選出一種以上； 　　(13) 一種控制前述水溶性有效成分從前述複合體在皮膚中的釋出之方法，其係包含使如前述(1)～(4)中任一項之複合體溶解於經皮吸收控制劑之步驟； 　　(14) 一種使前述水溶性有效成分從前述複合體在皮膚中釋出之方法，其係包含使如前述(1)～(4)中任一項之複合體溶解於經皮吸收控制劑之步驟； 　　(15) 一種方法，其係從含有水溶性有效成分、視黃醛，及經皮吸收控制劑的組成物，使水溶性有效成分在皮膚中釋出； 　　(16) 一種複合體之製造方法，其係包含將水溶性有效成分之粉末與視黃醛混合之步驟，且該複合體係藉由前述水溶性有效成分與前述視黃醛，經由可在水中解離之交互作用而形成者； 　　(17) 一種組成物之製造方法，其係包含將水溶性有效成分之粉末、視黃醛與經皮吸收控制劑混合之步驟，且該組成物係含有前述水溶性有效成分、前述視黃醛，及前述經皮吸收控制劑； 　　(18) 如前述(1)之複合體，其中，在精油中含有前述視黃醛； 　　(19) 如前述(18)之複合體，其中前述精油為檸檬草或香茅。 [發明之效果]
本發明之複合體，由於係水溶性有效成分與視黃醛經由可在水中解離之交互作用複合化而成，故可均勻地溶解於脂溶性介質(達脂溶化或者油溶化)，其結果，可提升該水溶性有效成分的經皮吸收性，而且，穿透角質層後，亦可藉由皮膚內部的水釋出水溶性有效成分而發揮藥效。 　　又，於本發明中，亦可透過適宜使用經皮吸收控制劑，來控制水溶性有效成分從上述複合體在皮膚中的釋出。
[實施發明之形態]
就本發明之複合體，係水溶性有效成分與視黃醛經由可在水中解離之交互作用複合化而成。因此，本發明之複合體可處於水溶性有效成分及該視黃醛之化學平衡的關係，其結果，在脂溶性介質中，可藉由溶劑化或團簇生成等達脂溶化而穩定地存在，另一方面在皮膚內部，由於可藉由皮膚內部所含之水分容易地解離而釋出水溶性有效成分，而能夠發揮藥效。 　　從而，本發明之水溶性有效成分，只要是可與視黃醛，經由可在水中解離之交互作用而形成複合體的水溶性醫藥或化妝品等的有效成分則不特別限制，可使用任意的水溶性醫藥或化妝品之有效成分，例如胺基酸、親水性維生素、糖、胜肽及除此之外的親水性藥劑等。 　　作為此類本發明之水溶性有效成分，可舉出例如具有胺基、羥基或硫醇基者。此等基可分別與視黃醛之該醛基形成可在水中解離之交互作用，例如離子鍵、氫鍵、偶極交互作用、凡得瓦力、電荷轉移交互作用、π-π交互作用、疏水交互作用或溶劑化、可逆性化學鍵等。
作為前述胺基酸，可舉出例如傳明酸等人工胺基酸；以及丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天門冬胺酸、半胱胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸，及纈胺酸等天然胺基酸等。較佳為傳明酸。
作為前述親水性維生素，可舉出例如抗壞血酸，尤為L-抗壞血酸(維生素C)、維生素C磷酸鈉、維生素C磷酸鎂、維生素C醣苷、抗壞血酸乙酯，以及維生素B1、B2、B4、B5、B6、B7，及B12等。較佳為L-抗壞血酸(維生素C)。
作為前述糖，可舉出例如葡萄糖、海藻糖、葡聚糖、普魯蘭多糖、環糊精、甘露糖醇、葡萄糖胺、半乳糖胺、棉子糖、甘露聚糖，及果膠等。
作為前述胜肽，除周知之胜肽以外，尚可舉出具有特定效能(例如可於人類T細胞中識別，故可望有花粉症治療效果等)的胜肽。就其具體例，係胜肽A(胺基酸序列：QFAKLTGFTLMG)，及胜肽B(胺基酸序列：SMKVTVAFNQFGP)。
作為前述親水性藥劑，可舉出例如敏諾西迪、扎那米韋(瑞樂沙，Relenza)、阿昔洛韋、阿糖胞苷八磷酸，及磷酸氟達拉濱等。較佳為敏諾西迪。
於本發明中，前述之水溶性有效成分可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
本發明之視黃醛，只要具有醛基則其結構不特別限制，可使用11-順-視黃醛或全反式視黃醛等任意的幾何異構物之視黃醛。或者可為合成之視黃醛衍生物。其中，較佳為全反式視黃醛。
於本發明中，可單獨使用視黃醛，惟亦可與任意之具有醛基的脂溶性化合物1種以上組合使用。 　　此種具有醛基之脂溶性化合物，只要是包含至少1個醛基的脂溶性之化合物則不特別限制，可使用包含脂肪族醛或芳香族醛的任意化合物。例如有具有醛基之萜烯、具有醛基之類苯丙醇，及具有醛基之類香草素等。
作為前述具有醛基之萜烯，可舉出例如檸檬醛、香茅醛、環檸檬醛、藏花醛、水芹醛、紫蘇醛、萬壽菊酮，及視黃醛等。而且，亦可使用含有上述化合物之精油(香精油，essential oil)等天然物。 　　精油係指植物所產生之揮發性有機物的總稱，一般為多種化合物的混合物。不特別予以限定，只要含有本發明之具有醛基之萜烯則可實施之。 　　就檸檬草而言，作為一例，係檸檬醛(50～80%)為主成分，且為香葉醇(3～10%)、金合歡醇、橙花醇、香茅醇及香葉烯等的混合物。 　　就香茅而言，作為一例，係香葉醇為主成分(10～60%)，且為香茅醇(3～10%)、香茅醛(1～30%)等的混合物。
作為前述具有醛基之類苯丙醇，可舉出肉桂醛。
作為前述具有醛基之類香草素，可舉出香草醛。
作為前述脂肪族醛或芳香族醛，可舉出十二醛或4-丁氧基苯甲醛。
本發明之經皮吸收控制劑，只要是在醫藥或化妝品，尤為皮膚外用劑領域慣用於水溶性醫藥或化妝品之活性成分的經皮吸收的控制者則不特別限制。由使本發明之複合體在脂溶性介質中良好地穩定化而言，較佳為具有羥基之經皮吸收控制劑，特佳使用一元或多元醇。 　　本發明之複合體，除水溶性有效成分與視黃醛外，亦可進一步與經皮吸收控制劑，經由可在水中解離之交互作用複合化而成。此種複合體，可更良好地控制水溶性有效成分在皮膚中的釋出。
作為前述之一元醇，可舉出例如甲醇、乙醇、1-丙醇，及2-丙醇等低級醇；高級醇；以及椒花叔醇、香葉醇、薄荷醇、龍腦、異龍腦、橙花醇、香茅醇、葑醇、葛縷醇，及新薄荷醇等具羥基之萜烯等，較佳可舉出甲醇、乙醇，及香葉醇。
作為前述之高級醇，可舉出例如辛醇、壬醇、癸醇、十一醇、月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鯨蠟醇、十七醇、硬脂醇，及Fineoxocol180 (FO180)：等碳數8～18之飽和醇；以及油醇、亞油基醇，及次亞麻醇等碳數8～18之不飽和醇等。較佳可舉出辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇，及油醇，更佳可舉出油醇。
作為前述之多元醇，可舉出例如乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、1,2-己二醇、甘油、二丙二醇、二乙二醇、三乙二醇，及聚乙二醇400等，較佳可舉出丙二醇。
本發明之複合體可藉由使前述水溶性有效成分與前述視黃醛混合，並視需求加熱一定時間再冷卻而簡便地調製。就良好地獲得複合體而言，較佳亦添加本發明之經皮吸收控制劑，尤為液狀的經皮吸收控制劑並加以混合。又，以所得複合體可穩定地溶解而言，本發明之經皮吸收控制劑亦較佳為液狀。此時，所得之複合體經溶解之經皮吸收控制劑的溶液可供予本發明之經皮吸收組成物的調製。 　　水溶性有效成分為固體(較佳為胺基酸的結晶)時，為了良好地獲得本發明之複合體，較佳以粉末混合。作為形成粉末之方法，可舉出採乾式粉碎之方法。就乾式粉碎之條件，只要是可將水溶性有效成分粉碎成小片的條件則不特別限制，宜使用研缽、球磨機、均質機、剪切混合機、錘磨機等粉碎機。又，粉碎時間或處理壓力等，可依據待粉碎之水溶性有效成分的硬度而適宜調整。 　　依上述方法所得之粉末，為使粒徑成均勻，係以進一步經過篩濾為佳。就篩網而言較佳為500μm以下，更佳為200μm以下，特佳為100μm以下。 　　前述水溶性有效成分與前述視黃醛的混合比係隨使用之此等物質的種類而異，為1：1～100，較佳為1：10～50。 　　亦混合前述經皮吸收控制劑時，前述水溶性有效成分、前述視黃醛、前述經皮吸收控制劑的混合比係隨使用之此等物質的種類而異，為1：1～100：1～100，較佳為1：1～100：10～50，更佳為1：10～50：10～50。 　　構成本發明之複合體之前述水溶性有效成分及前述視黃醛的構成比(莫耳比)為1～100：100～1，更佳為1～10：10～1。
於本發明中，透過適宜使用前述之經皮吸收控制劑，尤為一元或多元醇，即可根據例如此等經皮吸收控制劑的種類或用量，來控制水溶性有效成分在經皮吸收後之皮膚中從本發明之複合體的釋出。例如，藉由提高經皮吸收控制劑的脂溶性(例如藉由增加碳數)，可延緩本發明之水溶性有效成分的釋出；藉由降低經皮吸收控制劑的脂溶性(例如藉由減少碳數)，可促進本發明之水溶性有效成分的釋出。本發明亦有關於一種控制水溶性有效成分從該複合體在皮膚中的釋出之方法，其係包含使本發明之複合體溶解於經皮吸收控制劑之步驟。本發明又有關於一種經皮吸收控制劑的使用，其係用以控制水溶性有效成分從本發明之複合體在皮膚中的釋出。
於本發明中，前述之經皮吸收控制劑可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
本發明之脂溶性介質，只要是在醫藥或化妝品，尤為皮膚外用劑領域作為基材等所慣用的脂溶性之介質則不特別限制，較佳可使用經皮吸收促進性脂溶性介質。 　　前述之經皮吸收促進性脂溶性介質，只要是在醫藥或化妝品，尤為皮膚外用劑領域慣用於水溶性醫藥或化妝品之活性成分的經皮吸收的促進者則不特別限制，可使用例如檸檬烯(例如d-檸檬烯)、環五矽氧烷(KF995)：肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、鯊烷、角鯊烷、鯊烯、矽油、荷荷巴油、杏仁油、橄欖油、馬油，及礦物油等，較佳可使用肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、鯊烷、環五矽氧烷、檸檬烯。 　　於本發明中，前述之脂溶性介質可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
本發明之經皮吸收組成物可藉由將溶有前述所得之複合體的經皮吸收控制劑之溶液，與前述脂溶性介質混合而調製。
本發明之複合體，透過使用適切的經皮吸收控制劑，可對脂溶性介質顯示良好的溶解性。由此觀點，例如當脂溶性介質為鯊烷時，就經皮吸收控制劑而言較佳為香葉醇或香茅醇；當脂溶性介質為IPM時，就經皮吸收控制劑而言較佳為乙醇或1,2-己二醇；當脂溶性介質為KF995時，就經皮吸收控制劑而言較佳為香葉醇或香茅醇。
本發明之經皮吸收組成物在作為醫藥或化妝品使用時，可使用其本身，惟亦可作為慣用之醫藥製劑，尤為皮膚外用劑或化妝品來使用。該醫藥製劑或化妝品，只要不損及本發明之效果，則亦可含有賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、乳化劑、穩定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等醫藥品或化妝品領域可容許之添加劑。 　　本發明之皮膚外用劑，只要不損及本發明之效果，可含有一般可摻混於皮膚外用劑之成分。作為此種成分，可例示甘油、丙二醇等多元醇；流動石蠟、角鯊烷、高級脂肪酸、高級醇等油分；檸檬酸、乳酸等有機酸類；苛性鈉、三乙醇胺等鹼類；陽離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子性界面活性劑、粉末、顏料、染料、防腐防黴劑、樹脂、pH調整劑、抗氧化劑、紫外線吸收劑、螯合劑、增黏劑、保濕劑、醇、水、香料等。 　　本發明亦有關於一種用以經皮投予前述水溶性有效成分的方法，其係包含將本發明之經皮吸收組成物施用於皮膚。又，本發明亦有關於一種本發明之經皮吸收組成物的使用，其係用以經皮投予前述水溶性有效成分。
再者，本發明之組成物亦可為含有前述水溶性有效成分、前述視黃醛及前述經皮吸收控制劑的組成物，較佳為經皮吸收組成物。 　　本發明之組成物亦可進一步含有前述脂溶性介質。 　　本發明亦有關於一種用以經皮投予前述水溶性有效成分的方法，其係包含將本發明之組成物施用於皮膚。又，本發明亦有關於一種本發明之組成物的使用，其係用以經皮投予前述水溶性有效成分。 [實施例]
以下舉出實施例對本發明更詳細具體地加以說明，惟本發明不受此等所限定。
1.試劑及裝置 　　以下示出實施例中所使用之試劑。 　　全反式視黃醛(生物化學用)、乙醇(特級)、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)(特級)、鯊烷(一級)、1×PBS、甲酸銨(特級)係由和光純藥工業(股)取得。L-抗壞血酸、傳明酸、敏諾西迪係由東京化成工業(股)取得。乙腈(高效液相層析用)、甲醇(高效液相層析用)係由關東化學(股)取得。KF995則由Shin-Etsu Chemical(股)取得。 　　以下示出分析所用之裝置： 　　液相層析質譜儀(LC/MS) 　　裝置：e2695(LC部)，2489(UV-Vis檢測器)，3100MassDetector，日本WATERS(股)製
2.藉由視黃醛之L-抗壞血酸的油溶化 　　在4mL之螺旋蓋試樣管中添加L-抗壞血酸20mg、全反式視黃醛200mg，及乙醇1mL，於室溫下攪拌3小時。攪拌後，將所得呈均勻的黃褐色乙醇溶液0.2mL分別添加於另外準備的3根1mL之螺旋蓋試樣管，在同一螺旋蓋試樣管中各添加0.2mL的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、鯊烷或檸檬烯並以旋渦混合器加以混合，而調製成實施例1～3之經皮吸收組成物。 　　觀察此等實施例在混合1小時後的分散狀態，確認有無油溶化。將結果示於表1。 　　【表1】 添加視黃醛之含L-抗壞血酸之乙醇溶液對各種脂溶性介質的溶解性
其結果可知，添加有視黃醛的L-抗壞血酸乙醇溶液，透過與IPM、鯊烷、檸檬烯混合，可調製黃褐色的均勻溶液。
3.藉由視黃醛之傳明酸的油溶化 　　在4mL之螺旋蓋試樣管中添加傳明酸20mg、全反式視黃醛200mg，及乙醇1mL，於室溫下攪拌20小時。攪拌後，將所得呈均勻的黃褐色乙醇溶液0.2mL分別添加於另外準備的3根1mL之螺旋蓋試樣管，在同一螺旋蓋試樣管中各添加0.2mL的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、KF995或檸檬烯並以旋渦混合器加以混合，而調製成實施例4～6之經皮吸收組成物。 　　觀察此等實施例在混合1小時後的分散狀態，確認有無油溶化。將結果示於表2。 　　【表2】 添加視黃醛之含傳明酸之乙醇溶液對各種脂溶性介質的溶解性
其結果可知，添加有視黃醛的傳明酸乙醇溶液，透過與IPM、KF995、檸檬烯混合，可調製褐色的均勻溶液。
4.藉由視黃醛之敏諾西迪的油溶化 　　在4mL之螺旋蓋試樣管中添加敏諾西迪40mg、全反式視黃醛200mg，及乙醇2mL，於室溫下攪拌1小時。攪拌後，將所得呈均勻的黃褐色乙醇溶液0.2mL分別添加於另外準備的3根1mL之螺旋蓋試樣管，在同一螺旋蓋試樣管中各添加0.2mL的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、鯊烷、檸檬烯並以旋渦混合器加以混合，而調製成實施例7～9之經皮吸收組成物。 　　觀察此等實施例在混合1小時後的分散狀態，確認有無油溶化。將結果示於表3。 　　【表3】 添加視黃醛之含敏諾西迪之乙醇溶液對各種脂溶性介質的溶解性
其結果可知，添加有視黃醛的敏諾西迪乙醇溶液，透過與IPM、鯊烷、檸檬烯混合，可調製黃褐色的均勻溶液。
5.敏諾西迪油溶化溶液的經皮吸收性試驗 　　角質層為疏水性，愈往深處則愈為親水性。亦即，為了突破角質層障壁，油溶化為有效之手段。因此，使用敏諾西迪之油溶化溶液，來進行突破皮膚障壁後，在PBS水溶液中是否會釋出敏諾西迪之經皮吸收試驗。 　　本實驗中所使用之經皮吸收組成物係以對敏諾西迪40mg添加乙醇2mL與水2mL而成的敏諾西迪之50%乙醇水溶液(比較例1)作為經皮吸收性之基準，依以下之經皮吸收性試驗來評定前述所調製之實施例7對豬皮膚的經皮吸收性。 　　經皮吸收試驗係如下進行。作為經皮吸收試驗係使用豬皮膚(Yucatan Micro Pig(日本Charles River公司製))。對佛蘭茲靜態擴散槽之接收相加入攪拌子與5mL的PBS水溶液，將豬皮膚夾持於PBS水溶液上部，對佛蘭茲靜態擴散槽之水夾套部流通37℃的水。將敏諾西迪的50%乙醇水溶液(比較例1)或對敏諾西迪添加視黃醛而成的乙醇・IPM溶液(實施例7)200μL載置於豬皮膚上，並將接收相攪拌。24小時後對豬皮膚的甲醇萃取液及接收相的PBS水溶液進行採樣，並藉由LC/MS定量敏諾西迪的量。LC/MS的測定條件如下。管柱使用Shodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)，管柱溫度設定為30℃。沖提液使用10mM甲酸銨/乙腈(10/90、vоl/vоl)，流速設定為0.2mL/min。檢測質量數係取210。將結果示於表4。 　　【表4】 豬皮膚中及受取液中之敏諾西迪的量
就其結果，與敏諾西迪的50%乙醇水溶液(比較例1)相比，使用視黃醛達油溶化的實施例7，其豬皮膚中的敏諾西迪量為約44倍，在受取液中為約24倍。
6.傳明酸油溶化溶液的經皮吸收性試驗 　　藉由添加視黃醛將水溶性物質之傳明酸油溶化，來進行經皮吸收性的評定。 　　本實驗中所使用之經皮吸收組成物係如下調製。在試樣管中添加傳明酸(20mg)及水(1.2mL)，於室溫下攪拌1小時後，進一步添加水(1.0mL)而調製成傳明酸水溶液(比較例2)，以其為控制組。此外，在另一試樣管中添加傳明酸(20mg)、全反式視黃醛(200mg)及乙醇(1mL)，於遮光下、室溫攪拌20小時後，添加IPM(1mL)而調製成傳明酸油溶化溶液(實施例10)，依以下之經皮吸收性試驗評定彼等的經皮吸收性。 　　經皮吸收試驗係如下進行。作為經皮吸收試驗係使用豬皮膚(豬冷凍皮膚SPF(KAC股份有限公司製))。對佛蘭茲靜態擴散槽之接收相加入攪拌子與5mL的PBS水溶液，將豬皮膚夾持於PBS水溶液上部，對佛蘭茲靜態擴散槽之水夾套部流通37℃的水。將比較例2及實施例10(200μL)載置於豬皮膚上，並將接收相攪拌。24小時後對豬皮膚的PBS/甲醇/乙腈(2/1/1, vol/vol/vol)萃取液及接收相的PBS水溶液進行採樣，並藉由LC/MS定量傳明酸的量。LC/MS的測定條件如下。管柱使用Shodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)，管柱溫度設定為30℃。沖提液使用20mM甲酸銨/乙腈(25/75、vоl/vоl)，流速設定為0.2mL/min。檢測質量數係取158。將結果示於表5。 　　【表5】 豬皮膚中及受取液中之傳明酸量
就其結果，與傳明酸水溶液(比較例2)相比，就傳明酸油溶化溶液(實施例10)，在豬皮膚中及受取液中均大量檢測到傳明酸量，由此可知，藉由添加視黃醛所產生的油溶化可促進傳明酸的經皮吸收。
由此等結果顯示，添加有視黃醛的敏諾西迪及傳明酸油溶化溶液可促進經皮吸收性，而可望作為經皮藥物傳遞系統(DDS)材料。 [產業上可利用性]
本發明之複合體由於可提升水溶性有效成分的經皮吸收性，而增大皮膚中的含量，而且，可藉由皮膚內部的水及酸性條件釋出水溶性有效成分而發揮藥效，因此，含有此種複合體的本發明之經皮吸收組成物可利用於皮膚外用劑，例如使用於皮膚外用療法之醫藥品或化妝品等。 　　又，由於透過適宜使用經皮吸收控制劑，可控制水溶性有效成分從本發明之複合體在皮膚內部的釋出，而能夠利用於藥物傳遞系統。

Claims (19)

  1. 一種複合體，其係藉由水溶性有效成分與視黃醛，經由可在水中解離之交互作用而形成。
  2. 如請求項1之複合體，其中前述視黃醛為全反式視黃醛。
  3. 如請求項1或2之複合體，其中前述水溶性有效成分為具有胺基、羥基，或硫醇基之化合物。
  4. 如請求項1或2之複合體，其中前述水溶性有效成分為抗壞血酸、傳明酸，或敏諾西迪。
  5. 一種經皮吸收組成物，其係含有如請求項1～4中任一項之複合體、經皮吸收控制劑，及脂溶性介質。
  6. 如請求項5之經皮吸收組成物，其中前述複合體係溶解於前述脂溶性介質而成。
  7. 如請求項5或6之組成物，其中前述脂溶性介質為經皮吸收促進性脂溶性介質。
  8. 如請求項7之組成物，其中前述經皮吸收促進性脂溶性介質係從由肉豆蔻酸異丙酯、鯊烷、環五矽氧烷，及檸檬烯所成群組選出一種以上。
  9. 一種組成物，其係含有水溶性有效成分、視黃醛，及經皮吸收控制劑。
  10. 如請求項9之組成物，其係進一步含有脂溶性介質。
  11. 如請求項5～10之組成物，其中前述經皮吸收控制劑為醇。
  12. 如請求項11之組成物，其中前述醇係從由甲醇、乙醇、香葉醇、異丙醇，及丙三醇所成群組選出一種以上。
  13. 一種控制前述水溶性有效成分從前述複合體在皮膚中的釋出之方法，其係包含使如請求項1～4中任一項之複合體溶解於經皮吸收控制劑之步驟。
  14. 一種使前述水溶性有效成分從前述複合體在皮膚中釋出之方法，其係包含使如請求項1～4中任一項之複合體溶解於經皮吸收控制劑之步驟。
  15. 一種方法，其係從含有水溶性有效成分、視黃醛，及經皮吸收控制劑的組成物，使水溶性有效成分在皮膚中釋出。
  16. 一種複合體之製造方法，其係包含將水溶性有效成分之粉末與視黃醛混合之步驟，且該複合體係藉由前述水溶性有效成分與前述視黃醛，經由可在水中解離之交互作用而形成者。
  17. 一種組成物之製造方法，其係包含將水溶性有效成分之粉末、視黃醛與經皮吸收控制劑混合之步驟，且該組成物係含有前述水溶性有效成分、前述視黃醛，及前述經皮吸收控制劑。
  18. 如請求項1之複合體，其中，在精油中含有前述視黃醛。
  19. 如請求項18之複合體，其中前述精油為檸檬草或香茅。
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