WO2019022250A1 - 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 - Google Patents

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soluble
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文靖 小野
後藤　雅宏
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国立大学法人九州大学
日産化学株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption composition in which release of a water-soluble active ingredient into the skin is controlled, and a method of controlling the water-soluble active ingredient in the skin.
  • water-soluble drugs are difficult to penetrate into the highly lipid-soluble stratum corneum, and one of the methods for enhancing the percutaneous absorbability thereof is oil-solubilization (water-solubilization) of water-soluble drugs. It is done.
  • a lipid solubilization site is introduced into a water-soluble drug by organic synthesis (prodrugation), and it is dissolved and dispersed in an oleaginous substrate and applied to the skin.
  • the bond between the water-soluble drug and the lipid-soluble site is broken inside the skin by an enzyme or the like, and the water-soluble drug is released.
  • an aqueous solution of a water-soluble drug is enclosed in a liposome, dissolved and dispersed in an oleaginous substrate, and applied to the skin.
  • the interface of the liposome is broken by enzymes and the like inside the skin, and the water-soluble drug is released.
  • permeability enhancers skin absorption enhancers
  • terpenes and higher alcohols in order to enhance the percutaneous absorbability of drugs
  • Pro-drugization is an excellent method of imparting lipophilicity to water-soluble drugs and enhancing transdermal absorption, but it is a complicated procedure for manufacturing process of organic synthesis and approval of manufacturing and marketing of pharmaceuticals and quasi-drugs. Is required.
  • tranexamic acid which is an artificial amino acid
  • plasmin which is a proteolytic enzyme in the epidermis to inhibit activation. It is known to do.
  • the whitening effect has come to be realized using this action, and has been attracting attention as a raw material for cosmetics.
  • the skin permeability of tranexamic acid is low.
  • An object of the present invention is to provide a method for simply enhancing the percutaneous absorbability of a water-soluble drug without making it into a prodrug by organic synthesis.
  • the present inventors conveniently form the water-soluble active ingredient simply by forming a complex with retinal through a reversible interaction that can be dissociated in water. While providing lipid solubility and enhancing its percutaneous absorbability, it has been found that the water-soluble active ingredient can be easily released in the skin, thus completing the present invention.
  • the present invention (1) A complex formed by an interaction that can be dissociated in water with a water-soluble active ingredient and retinal; (2) The complex according to (1) above, wherein the retinal is all-trans-retinal; (3) The complex according to (1) or (2) above, wherein the water-soluble active ingredient is a compound having an amino group, a hydroxyl group or a thiol group; (4) The complex according to the above (1) or (2), wherein the water soluble active ingredient is ascorbic acid, tranexamic acid, or minoxidil; (5) A percutaneous absorption composition comprising the complex according to any one of the above (1) to (4), a percutaneous absorption controlling agent, and a lipid soluble medium; (6) The percutaneously absorbable composition according to (5), wherein the complex is dissolved in the fat-soluble medium; (7) The composition according to (5) or (6) above, wherein the fat-soluble medium is a percutaneous absorption-promoting fat-soluble medium; (8) The composition according to the above (7), wherein the percutaneousis
  • the complex of the present invention is complexed with the water-soluble active ingredient and the retinal through the action of being dissociable in water, it should be uniformly dissolved (lipid solubilization or oil solubilization) in a lipid-soluble medium.
  • the percutaneous absorbability of the water-soluble active ingredient can be improved, and after penetrating the stratum corneum, the water-soluble active ingredient can be released by water inside the skin to exert medicinal effects.
  • the water-soluble active ingredient and the retinal are complexed through an interaction that can be dissociated in water. Therefore, the complex of the present invention can be in a chemical equilibrium relationship with the water-soluble active ingredient and the retinal, and as a result, in a lipid-soluble medium, it becomes lipid-soluble and stably presents by solvation, cluster formation, etc.
  • the water-soluble active ingredient of the present invention is not particularly limited as long as it is an active ingredient such as a water-soluble medicine or cosmetic which can form a complex with retinal through an interaction that can be dissociated in water.
  • Water-soluble pharmaceutical or cosmetic active ingredients such as amino acids, hydrophilic vitamins, sugars, peptides and other hydrophilic drugs can be used.
  • a water-soluble active ingredient of the present invention those having an amino group, a hydroxyl group or a thiol group can be mentioned. These groups are each capable of dissociable in water with the corresponding aldehyde group of retinal, such as ionic bond, hydrogen bond, dipolar interaction, van der Waals force, charge transfer interaction, ⁇ - ⁇ interaction , Hydrophobic interaction, solvation, reversible chemical bond, etc.
  • amino acids examples include artificial amino acids such as tranexamic acid; and alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan And natural amino acids such as tyrosine and valine. Preferred is tranexamic acid.
  • hydrophilic vitamin examples include ascorbic acid, in particular L-ascorbic acid (vitamin C), sodium ascorbyl phosphate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl glucoside, ethyl ascorbic acid, and vitamins B1, B2, B4, B5, B6, B7 and B12 can be mentioned.
  • L-ascorbic acid vitamin C
  • vitamin C L-ascorbic acid
  • sugar examples include glucose, trehalose, dextran, pullulan, cyclodextrin, mannitol, glucosamine, galactosamine, raffinose, mannan and pectin.
  • the peptide which has a specific effect (For example, since it is recognized by the human T cell, a pollen allergy therapeutic effect is anticipated etc.) other than a well-known peptide is mentioned.
  • Specific examples are peptide A (amino acid sequence: QFAKLTGFTLMG), and peptide B (amino acid sequence: SMKVTVAFNQFGP).
  • hydrophilic agent examples include minoxidil, zanamivir (Relenza), acyclovir, cytarabine octophosphate, fludarabine phosphate and the like. Preferably it is minoxidil.
  • water-soluble active ingredients described above may be used alone or in combination of two or more.
  • the structure of the retinal of the present invention is not particularly limited as long as it has an aldehyde group, and any geometric isomer of retinal can be used for 11-cis-retinal or all-trans-retinal. Alternatively, it may be a synthesized retinal derivative. Among them, all-trans-retinal is preferable.
  • retinal may be used alone, but may be used in combination with one or more lipid-soluble compounds having any aldehyde group.
  • the lipid-soluble compound having such an aldehyde group is not particularly limited as long as it is a lipid-soluble compound containing at least one aldehyde group, and any compound containing an aliphatic aldehyde or an aromatic aldehyde can be used.
  • any compound containing an aliphatic aldehyde or an aromatic aldehyde can be used.
  • there are terpenes having an aldehyde group, ligninoids having an aldehyde group, and vanilloids having an aldehyde group there are terpenes having an aldehyde group, ligninoids having an aldehyde group, and vanilloids having an aldehyde group.
  • terpene having an aldehyde group examples include citral, citronellal, cyclocitral, safranal, ferandral, perylaldehyde, tagetone, retinal and the like.
  • natural products such as essential oils (essential oils) containing the above-mentioned compounds may be used.
  • Essential oil is a generic term for volatile organic substances produced by plants, and is generally a mixture of many compounds. There is no particular limitation, and the present invention can be carried out as long as it contains a terpene having an aldehyde group.
  • lemongrass is mainly composed of citral (50 to 80%), and a mixture of geraniol (3 to 10%), farnesol, nerol, citronellol, myrcene and the like.
  • citronella is a main component (10 to 60%) of geraniol, a mixture of citronellol (3 to 10%), citronellal (1 to 30%) and the like.
  • lignin having an aldehyde group is cinnamaldehyde.
  • Vanillin is mentioned as a vanilloid which has the said aldehyde group.
  • Examples of the aliphatic aldehyde and the aromatic aldehyde include dodecanal and 4-butoxybenzaldehyde.
  • the transdermal absorption control agent of the present invention is not particularly limited as long as it is commonly used to control transdermal absorption of an active ingredient of a water-soluble drug or cosmetic in the fields of medicine and cosmetics, particularly external preparations for skin.
  • a percutaneous absorption controlling agent having a hydroxyl group is preferred, and in particular, a monohydric or polyhydric alcohol is preferably used.
  • the complex of the present invention may be complexed with the water-soluble active ingredient, the retinal, and the percutaneous absorption controlling agent through an interaction capable of dissociating in water. In such complexes, the release of the water soluble active ingredient in the skin is better controlled.
  • Examples of the monohydric alcohol include lower alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol; higher alcohols; and nerolidol, geraniol, menthol, borneol, isoborneol, nerol, citronellol, fentyl Alcohol, carveol, terpene having a hydroxyl group such as neomenthol, and the like can be mentioned, and preferably methanol, ethanol and geraniol can be mentioned.
  • lower alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol
  • higher alcohols higher alcohols
  • nerolidol, geraniol, menthol, borneol, isoborneol, nerol, citronellol, fentyl Alcohol, carveol, terpene having a hydroxyl group such as neomenthol, and the like can be mentioned, and preferably methanol,
  • Examples of the above-mentioned higher alcohols include octanol, nonanol, decanol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol, stearyl alcohol, and fine oxo call 180 (FO 180). : And saturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms; and unsaturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as oleyl alcohol, linoleyl alcohol, and linolenyl alcohol.
  • octanol, decanol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, and oleyl alcohol are mentioned, More preferably, oleyl alcohol is mentioned.
  • polyhydric alcohol examples include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol and 2,3-butanediol. 1,5-pentanediol, 1,2-hexanediol, glycerin, dipropylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol 400 and the like can be mentioned, with preference given to propylene glycol.
  • the complex of the present invention can be conveniently prepared by mixing the water-soluble active ingredient and the retinal, heating as required, and cooling for a given period of time. It is preferable to add and mix the percutaneous absorption control agent of the present invention, particularly a liquid transdermal absorption control agent, from the viewpoint of obtaining a complex well. Moreover, it is preferable that the percutaneous absorption controlling agent of the present invention is liquid in that the obtained complex can be dissolved stably. In this case, the solution of the percutaneous absorption controlling agent in which the obtained complex is dissolved can be subjected to the preparation of the transdermal absorption composition of the present invention.
  • the water-soluble active ingredient is a solid (preferably, a crystal of an amino acid)
  • a method of making it into powder there is a method by dry grinding.
  • the dry pulverization conditions are not particularly limited as long as the water soluble active ingredient can be pulverized into small pieces, but it is desirable to use a pulverizer such as a mortar, a ball mill, a homogenizer, a cutter mill or a hammer mill.
  • the grinding time, the treatment pressure and the like are appropriately adjusted in accordance with the hardness of the water-soluble active ingredient to be ground.
  • the powder obtained by the above method is preferably further sieved to make the particle size uniform.
  • the mixing ratio of the water-soluble active ingredient to the retinal varies depending on the type of the substance used, but is 1: 1 to 100, preferably 1:10 to 50.
  • the mixing ratio of the water-soluble active ingredient, the retinal, and the transdermal absorption controlling agent varies depending on the types of these substances used, but it is 1: 1 to 100: It is 1 to 100, preferably 1: 1 to 100: 10 to 50, more preferably 1:10 to 50:10 to 50.
  • the constituent ratio (molar ratio) of the water-soluble active ingredient to the retinal which constitutes the complex of the present invention is 1 to 100: 100 to 1, more preferably 1 to 10:10 to 1.
  • the release of the water soluble active ingredient from the complexes of the invention can be controlled.
  • the release of the water-soluble active ingredient of the present invention can be delayed by increasing the lipid solubility of the percutaneous absorption controlling agent (for example, by increasing the carbon number), and the fat of the transdermal absorption controlling agent
  • the solubility e.g., by reducing the carbon number
  • the present invention also relates to a method of controlling the release of a water-soluble active ingredient from the complex in the skin, which comprises the step of dissolving the complex of the present invention in a percutaneous absorption controlling agent.
  • the invention also relates to the use of a transdermal control agent for controlling the release in the skin of a water-soluble active ingredient from a complex of the invention.
  • the above-mentioned percutaneous absorption controlling agent may be used alone or in combination of two or more.
  • the fat-soluble medium of the present invention is not particularly limited as long as it is a fat-soluble medium commonly used as a substrate in the field of medicines and cosmetics, particularly external preparations for skin, preferably a percutaneous absorption-promoting fat-soluble medium. It can be used.
  • the above-mentioned percutaneous absorption-promoting fat-soluble medium is not particularly limited as long as it is commonly used to promote the percutaneous absorption of active ingredients of water-soluble drugs or cosmetics in the field of medicines and cosmetics, in particular external preparations for skin.
  • limonene eg, d-limonene
  • cyclopentasiloxane KF 995: Isopropyl myristate (IPM), squalane, squalane, squalene, silicone oil, jojoba oil, almond oil, olive oil, horse oil, and mineral oil can be used, preferably isopropyl myristate (IPM), squalane, Cyclopentasiloxane, limonene can be used.
  • the above-mentioned fat-soluble media may be used alone or in combination of two or more.
  • the percutaneous absorption composition of the present invention can be prepared by mixing the solution of the percutaneous absorption controlling agent in which the complex obtained above is dissolved, and the above-mentioned fat-soluble medium.
  • the complex of the present invention can exhibit good solubility in a lipid-soluble medium by using an appropriate percutaneous absorption controlling agent.
  • an appropriate percutaneous absorption controlling agent for example, when the lipid-soluble medium is squalane, geraniol or citronellol is preferable as the percutaneous absorption controlling agent, and when the lipid-soluble medium is IPM, ethanol or 1,2-hexanediol is preferable as the transdermal absorption controlling agent.
  • the fat-soluble medium is KF995
  • geraniol or citronellol is preferred as the percutaneous absorption controlling agent.
  • the percutaneously absorbable composition of the present invention may be used as it is when used as a medicine or a cosmetic, but may be used as a conventional pharmaceutical preparation, particularly as an external preparation for skin or cosmetics.
  • the pharmaceutical preparation or cosmetic is acceptable in the fields of pharmaceuticals and cosmetics such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, and diluents as long as the effects of the present invention are not impaired. Additives may be included.
  • the external preparation for skin of the present invention can contain components that can be usually blended in the external preparation for skin as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Such components include glycerin, polyhydric alcohols such as propylene glycol, liquid paraffin, squalane, oils such as higher fatty acids and higher alcohols, organic acids such as citric acid and lactic acid, alkalis such as caustic soda and triethanolamine, Cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants, powders, pigments, dyes, preservatives, fungicides, resins, pH adjusters, antioxidants, ultraviolet absorbers, chelating agents, thickeners, A moisturizer, alcohol, water, a perfume etc. are illustrated.
  • the present invention also relates to a method for transdermally administering the water-soluble active ingredient, which comprises applying the transdermally absorbable composition of the present invention to the skin.
  • the present invention also relates to the use of the percutaneously absorbable composition of the present invention for transdermally administering the water-soluble active ingredient.
  • the composition of the present invention may be a composition containing the water-soluble active ingredient, the retinal, and the percutaneous absorption controlling agent, preferably a transdermal absorption composition.
  • the composition of the present invention may further contain the above-mentioned fat-soluble medium.
  • the invention also relates to a method for transdermally administering the water soluble active ingredient comprising applying to the skin a composition of the invention.
  • the present invention also relates to the use of the composition of the present invention for transdermally administering the water soluble active ingredient.
  • Percutaneous absorbability test of Minoxidil oil solubilization solution The stratum corneum is hydrophobic and becomes hydrophilic as it goes deeper. That is, oil solubilization is an effective means to break through the stratum corneum barrier. Therefore, after penetrating the skin barrier using an oil solubilization solution of minoxidil, a percutaneous absorption test was performed to determine whether or not to release minoxidil in a PBS aqueous solution.
  • the percutaneously absorbable composition used in this experiment was prepared in the above-mentioned Example using 50% ethanol aqueous solution of Minoxidil (comparative example 1) in which 2 mL of ethanol and 2 mL of water were added to 40 mg of Minoxidil (Comparative Example 1).
  • the transdermal absorbability to 7 pig skins was evaluated by the following percutaneous absorbability test.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (Yucatan Micro Pig (manufactured by Nippon Charles River Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test. A stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was placed on top of the PBS aqueous solution, and water at 37 ° C. was allowed to flow through the water jacket portion of Franz cell.
  • LC / MS The measurement conditions of LC / MS are as follows. The column temperature was set to 30 ° C. using Shodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm ID ⁇ 150 mm) for the column.
  • the eluent used 10 mM ammonium formate / acetonitrile (10/90, vol / vol), and the flow rate was set to 0.2 mL / min.
  • the detection mass number was 210.
  • Table 4 The results are shown in Table 4.
  • Example 7 which was oil-solubilized using retinal was about 44 times the amount of minoxidil in pig skin, and about 24 in the receiver solution. It has doubled.
  • tranexamic acid was oil-solubilized by addition of retinal, and the percutaneous absorbability was evaluated.
  • the percutaneous absorption composition used in this experiment was prepared as follows. To the sample tube, tranexamic acid (20 mg) and water (1.2 mL) were added, and after stirring for 1 hour at room temperature, water (1.0 mL) was further added to prepare an aqueous tranexamic acid solution (comparative example 2).
  • tranexamic acid (20 mg), all-trans-retinal (200 mg), and ethanol (1 mL) were added to another sample tube, and after stirring for 20 hours at room temperature under light shielding, tranexamic acid to which IPM (1 mL) was added.
  • Oil solubilization solutions (Example 10) were prepared and their transdermal absorbability was evaluated in the following transdermal absorbability test.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (pig pig frozen skin SPF (manufactured by CA Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test.
  • the complex of the present invention improves the percutaneous absorbability of the water-soluble active ingredient to increase the content in the skin, and also releases the water-soluble active ingredient by the water inside the skin and the acidic conditions to exert efficacy. Since the composition of the present invention containing such a complex can be used, it can be used for external skin preparations such as medicines and cosmetics used for external skin therapy. In addition, since the release of the water-soluble active ingredient from the complex of the present invention inside the skin is controlled by appropriately using the percutaneous absorption controlling agent, it can be used for a drug delivery system.

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Abstract

本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずに水溶性薬剤の経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。　本発明は、水溶性有効成分とレチナールとにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体；前記複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；ならびに前記複合体からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法に関する。

Description

水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物
　本発明は、水溶性有効成分の皮膚中での放出が制御された経皮吸収組成物、及び水溶性有効成分の皮膚中での制御方法に関するものである。
　近年、皮膚から活性成分を吸収させて皮膚に直接的に作用するように誘導する経皮吸収技術に関する研究が進んでいる。
　特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化（油溶化）が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し（プロドラッグ化）、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。
　最近は、薬物の経皮吸収性を高めるため、テルペンや高級アルコールなどの透過性増強剤（経皮吸収促進剤）を使用することも報告されている（特許文献１～５）。
特開２０１３－２４１４５９号公報 国際公開番号ＷＯ２０１２／０４３７０１号公報 特開２０１０－１００６５０号公報 特許第５６８０１９７号公報 特開２０１０－６７７１号公報
　プロドラッグ化は水溶性薬剤に親油性を付与し経皮吸収性を高める優れた方法であるが、有機合成の製造プロセスや、医薬品・医薬部外品の製造販売承認を得るための煩雑な手続きが必要となる。
　一方、プロドラッグ化又はリポソームに内包させる薬剤として、例えば、人工アミノ酸であるトラネキサム酸は、表皮中において、タンパク質分解酵素であるプラスミンに結合して活性化を阻害することにより、メラニンの産生を抑制することが知られている。この作用を利用して、近年、美白効果が謳われるようになり、化粧料の原料として注目を集めている。しかしながら、トラネキサム酸の皮膚浸透性は低いという問題があった。
　本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずに水溶性薬剤の経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、水溶性有効成分が、水中で解離し得る可逆的な相互作用を介して、レチナールと複合体を形成することで、簡便に、当該水溶性有効成分に脂溶性を付与してその経皮吸収性が高められる一方、皮膚中では容易に水溶性有効成分が放出され得ることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
(1)　水溶性有効成分とレチナールとにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体；
(2)　前記レチナールが、オール－トランス－レチナールである、前記(1)記載の複合体；
(3)　前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、前記(1)又は(2)記載の複合体；
(4)　前記水溶性有効成分が、アスコルビン酸、トラネキサム酸、又はミノキシジルである、前記(1)又は(2)記載の複合体；
(5)　前記(1)～(4)のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；
(6)　前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(5)記載の経皮吸収組成物；
(7)　前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(5)又は(6)記載の組成物；
(8)　前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアラン、シクロペンタシロキサン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(7)記載の組成物；
(9)　水溶性有効成分、レチナール、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物；
(10)　さらに脂溶性媒体を含む、前記(9)記載の組成物；
(11)　前記経皮吸収制御剤がアルコールである、前記(5)～(10)記載の組成物；
(12)　前記アルコールがメタノール、エタノール、ゲラニオール、イソプロピルアルコール、及びグリセロールからなる群より一つ以上選ばれる、前記(11)記載の組成物；
(13)　前記(1)～(4)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法；
(14)　前記(1)～(4)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法；
(15)　水溶性有効成分、レチナール、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法；
(16)　水溶性有効成分の粉末とレチナールとを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記レチナールとにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法；
(17)　水溶性有効成分の粉末とレチナールと経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記レチナール、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法；
(18)　精油中に、前記レチナールを含む、前記(1)記載の複合体；
(19)　前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(18)記載の複合体；
に関する。
　本発明の複合体は、水溶性有効成分と、レチナールとが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化しているので、脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により水溶性有効成分を放出して薬効を奏することもできる。
　また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での上記複合体からの水溶性有効成分の放出を制御することもできる。
　本発明の複合体では、水溶性有効成分と、レチナールとが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化している。そのため、本発明の複合体は、水溶性有効成分及び該レチナールと化学平衡の関係にあることができ、その結果、脂溶性媒体中では、溶媒和やクラスター生成などにより脂溶化して安定に存在し得る一方、皮膚内部では、そこに含まれる水分で容易に解離して水溶性有効成分を放出するので薬効を発揮させ得る。
　したがって、本発明の水溶性有効成分は、レチナールと、水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成し得る、水溶性の医薬又は化粧品などの有効成分であれば特に制限されず、任意の水溶性の医薬又は化粧品の有効成分、例えば、アミノ酸、親水性ビタミン、糖、ペプチドその他の親水性薬剤などを使用することができる。
　このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、レチナールの当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π－π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成し得る。
　前記アミノ酸として、例えば、トラネキサム酸などの人工アミノ酸；ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの天然アミノ酸などが挙げられる。好ましくはトラネキサム酸である。
　前記親水性ビタミンとして、例えば、アスコルビン酸、特にＬ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコシド、エチルアスコルビン酸、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ４，Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、及びＢ１２などが挙げられる。好ましくはＬ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）である。
　前記糖として、例えば、グルコース、トレハロース、デキストラン、プルラン、シクロデキストリン、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミン、ラフィノース、マンナン、及びペクチンなどが挙げられる。
　前記ペプチドとしては、公知のペプチドの他、特定の効能（例えば、人のＴ細胞に認識されるため、花粉症治療効果が期待される等）を有するペプチドが挙げられる。具体例としては、ペプチドＡ（アミノ酸配列：ＱＦＡＫＬＴＧＦＴＬＭＧ）、及びペプチドＢ（アミノ酸配列：ＳＭＫＶＴＶＡＦＮＱＦＧＰ）である。
　前記親水性薬剤として、例えば、ミノキシジル、ザナミビル（リレンザ）、アシクロビル、シタラビンオクホスファート、及びリン酸フルダラビンなどが挙げられる。好ましくはミノキシジルである。
　本発明では、前記の水溶性有効成分を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明のレチナールは、アルデヒド基を有していれば、構造は特に制限されず、１１－シス－レチナールでも、オール－トランス－レチナールでも、任意の幾何異性体のレチナールが使用することができる。あるいは合成されたレチナール誘導体であってもよい。中でも、オール－トランス－レチナールが好ましい。
　本発明では、レチナールを単独で使用してもよいが、任意のアルデヒド基を有する脂溶性化合物１種以上と組み合わせて使用してもよい。
　このようなアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、アルデヒド基を少なくとも１個含む脂溶性の化合物であれば、特に制限されず、脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドを含む任意の化合物が使用することができる。例えば、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドなどがある。
　前記アルデヒド基を有するテルペンとして、例えば、シトラール、シトロネラール、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ペリルアルデヒド、タゲトン、及びレチナールなどが挙げられる。また、上記化合物を含む精油（エッセンシャルオイル）等の天然物を使用してもよい。
　精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
　レモングラスは、一例としては、シトラール(50～80％)が主な成分であり、ゲラニオール(3～10％)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
　シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分（10～60％）であり、シトロネロール(3～10%)、シトロネラール(1～30%) 等の混合物である。
　前記アルデヒド基を有するリグノイドとして、シンナムアルデヒドが挙げられる。
　前記アルデヒド基を有するバニロイドとして、バニリンが挙げられる。
　前記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドとしては、ドデカナール又は４－ブトキシベンズアルデヒドが挙げられる。
　本発明の経皮吸収制御剤は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の制御に慣用されるものであれば、特に制限されない。本発明の複合体を脂溶性媒体中で良好に安定化し得る点から、ヒドロキシル基を有する経皮吸収制御剤が好ましく、特に１価又は多価アルコールが好ましく使用される。
　本発明の複合体は、水溶性有効成分と、レチナールに加え、さらに経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中での水溶性有効成分の放出がより良好に制御される。
　前記の１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、及び２－プロパノールなどの低級アルコール；高級アルコール；ならびにネロリドール、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、及びネオメントールなどのヒドロキシル基を有するテルペンなどが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、及びゲラニオールが挙げられる。
　前記の高級アルコールとして、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、及びファインオキソコール１８０（ＦＯ１８０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
などの炭素数８～１８の飽和アルコール；ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数８～１８の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコールが挙げられる。
　前記の多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール４００などが挙げられ、好ましくは、プロピレングリコールが挙げられる。
　本発明の複合体は、前記水溶性有効成分と、前記レチナールとを混合させ、必要に応じて一定時間加熱し冷却することで、簡便に調製することができる。複合体が良好に得られる点で、本発明の経皮吸収制御剤、特に液状の経皮吸収制御剤も加えて混合させるのが好ましい。また、得られた複合体が安定に溶解し得る点でも本発明の経皮吸収制御剤は液状であることが好ましい。この場合、得られた複合体が溶解した経皮吸収制御剤の溶液は、本発明の経皮吸収組成物の調製に供することができる。
　水溶性有効成分が固体（好ましくはアミノ酸の結晶）の場合、本発明の複合体を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、水溶性有効成分を小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕される水溶性有効成分の硬さに応じて、適宜調整される。
　上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては５００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましく、１００μｍ以下が特に好ましい。
　前記水溶性有効成分と前記レチナールとの混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１～１００、好ましくは１：１０～５０である。
　前記経皮吸収制御剤も混合する場合は、前記水溶性有効成分、前記レチナール、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１～１００：１～１００、好ましくは１：１～１００：１０～５０、より好ましくは１：１０～５０：１０～５０である。
　本発明の複合体を構成する、前記水溶性有効成分及び前記レチナールの構成比（モル比）は、１～１００：１００～１であり、より好ましくは１～１０：１０～１である。
　本発明では、前述の経皮吸収制御剤、特に１価又は多価アルコールを適宜使用することで、例えば、これら経皮吸収制御剤の種類や使用量によって、経皮吸収後の皮膚中での本発明の複合体からの水溶性有効成分の放出を制御することができる。例えば、経皮吸収制御剤の脂溶性を上昇させることにより（例えば、炭素数を増加させることにより）、本発明の水溶性有効成分の放出を遅延させることができ、経皮吸収制御剤の脂溶性を低下させることにより（例えば、炭素数を減少させることにより）、本発明の水溶性有効成分の放出を促進させることができる。本発明は、本発明の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、当該複合体からの水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法にも関する。本発明は、また、本発明の複合体からの水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御するための経皮吸収制御剤の使用にも関する。
　本発明では、前記の経皮吸収制御剤を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で基材などとして慣用される脂溶性の媒体であれば、特に制限されず、好ましくは経皮吸収促進性脂溶性媒体を使用することができる。
　前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン（例えば、ｄ－リモネン）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、シクロペンタシロキサン、リモネンを使用することができる。
　本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の経皮吸収組成物は、前記で得られた複合体が溶解した経皮吸収制御剤の溶液と、前記脂溶性媒体とを混合することで調製することができる。
　本発明の複合体は、適切な経皮吸収制御剤を用いることにより、脂溶性媒体に対して良好な溶解性を示し得る。この観点から、例えば、脂溶性媒体がスクアランの場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましく、脂溶性媒体がＩＰＭの場合、経皮吸収制御剤としてエタノール又は１，２－ヘキサンジオールが好ましく、脂溶性媒体がＫＦ９９５の場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましい。
　本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
　本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
　本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
　また、本発明の組成物は、前記水溶性有効成分、前記レチナール、及び前記経皮吸収制御剤を含む、組成物であってもよく、好ましくは経皮吸収組成物である。
　本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
　本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
　以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１．試薬及び装置
　実施例で使用した試薬を以下に示す。
　ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール（生化学用）、エタノール（特級）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（特級）、スクアラン（一級）、１×ＰＢＳ、ギ酸アンモニウム（特級）は和光純薬工業（株）より入手した。Ｌ－アスコルビン酸、トラネキサム酸、ミノキシジルは東京化成工業（株）より入手した。アセトニトリル（高速液体クロマトグラフィー用）、メタノール（高速液体クロマトグラフィー用）は関東化学（株）より入手した。ＫＦ９９５は信越シリコーン（株）より入手した。
　分析に用いた装置を以下に示す。
　液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）
　　装置：ｅ２６９５（ＬＣ部）、２４８９（ＵＶ－Ｖｉｓ検出器）、３１００ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒ、日本ウォーターズ（株）製
２．レチナールによるＬ－アスコルビン酸の油溶化
　４ｍＬのねじ口サンプル管に、Ｌ－アスコルビン酸２０ｍｇ、ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール２００ｍｇ、及びエタノール１ｍＬを加え、室温下で３時間撹拌した。撹拌後、得られた均一になった黄褐色のエタノール溶液０．２ｍＬを、別に用意した１ｍＬのねじ口サンプル管３本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、又はリモネンをそれぞれ０．２ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例１～３の経皮吸収組成物を調製した。
　これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　結果として、レチナールを添加したＬ－アスコルビン酸エタノール溶液は、ＩＰＭ、スクワラン、リモネンと混合することで黄褐色の均一溶液を調製できることが分かった。
３．レチナールによるトラネキサム酸の油溶化
　４ｍＬのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸２０ｍｇ、ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール２００ｍｇ、及びエタノール１ｍＬを加え、室温下で２０時間撹拌した。撹拌後、得られた均一になった黄褐色のエタノール溶液０．２ｍＬを、別に用意した１ｍＬのねじ口サンプル管３本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ＫＦ９９５、又はリモネンをそれぞれ０．２ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例４～６の経皮吸収組成物を調製した。
　これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　結果として、レチナールを添加したトラネキサム酸エタノール溶液は、ＩＰＭ、ＫＦ９９５、リモネンと混合することで褐色の均一溶液を調製できることが分かった。
４．レチナールによるミノキシジルの油溶化
　４ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール２００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。撹拌後、得られた均一になった黄褐色のエタノール溶液０．２ｍＬを、別に用意した１ｍＬのねじ口サンプル管３本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、リモネンをそれぞれ０．２ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例７～９の経皮吸収組成物を調製した。
　これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　結果として、レチナールを添加したミノキシジル・エタノール溶液は、ＩＰＭ、スクワラン、リモネンと混合することで黄褐色の均一溶液を調製できることが分かった。
５．ミノキシジル油溶化溶液の経皮吸収性試験
　角質層は疎水的であり、深部に行くに従い親水的になる。すなわち、角質層のバリアを突破するために、油溶化は有効な手段となる。そこで、ミノキシジルの油溶化溶液を用いて、皮膚バリアを突破した後、ＰＢＳ水溶液中でミノキシジルを放出するか否かの経皮吸収試験を行った。
　本実験で用いた経皮吸収組成物は、ミノキシジル４０ｍｇに、エタノール２ｍＬと水２ｍＬを加えたミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例１）を経皮吸収性の基準として、前記の調製した実施例７の豚皮膚に対する経皮吸収性を以下の経皮吸収性試験で評価した。
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としては豚皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、豚皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。ミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例１）又はミノキシジルにレチナールを添加したエタノール・ＩＰＭ溶液（実施例７）２００μＬを豚皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後に豚皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　結果として、ミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例１）と比較して、レチナールを用いて油溶化した実施例７は、豚皮膚中のミノキシジル量においては約４４倍となり、レシーバー液中では約２４倍となった。
６．トラネキサム酸油溶化溶液の経皮吸収性試験
　水溶性物質であるトラネキサム酸をレチナール添加により油溶化し、経皮吸収性の評価を行った。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、トラネキサム酸（２０ｍｇ）および水（１．２ｍL）を加え、室温、１時間撹拌後、さらに水（１．０ｍL）を添加してトラネキサム酸水溶液（比較例２）を調製し、コントロールとした。また、別のサンプル管にトラネキサム酸（２０ｍｇ）、ａｌｌ―ｔｒａｎｓ―レチナール（２００ｍｇ）、およびエタノール（１ｍＬ）を加え、遮光下、室温で２０時間撹拌した後、ＩＰＭ（１ｍL）を添加したトラネキサム酸油溶化溶液（実施例１０）を調製して、それらの経皮吸収性を以下の経皮吸収性試験で評価した。
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（養豚凍結皮膚SPF（株式会社ケー・エー・シー製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。比較例２および実施例１０（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚のPBS/メタノール/アセトニトリル（2/1/1,vol/vol/vol）抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、LC/MSによりトラネキサム酸量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に２０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（２５／７５、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は１５８とした。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　結果として、トラネキサム酸水溶液（比較例２）と比較してトラネキサム酸油溶化溶液（実施例１０）が、ブタ皮膚中およびレシーバー液中ともトラネキサム酸量が多く検出されたことから、レチナールを添加することによる油溶化はトラネキサム酸の経皮吸収を促進することが分かった。
　これらの結果から、レチナールを添加したミノキシジルおよびトラネキサム酸油溶化溶液は、経皮吸収性を促進し、経皮薬物送達システム（ＤＤＳ）材料として有望であることが示された。
　本発明の複合体は、水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させて、皮膚中の含量を増大させ、また、皮膚内部の水及び酸性条件により水溶性有効成分を放出して、薬効を奏することができるので、このような複合体を含む本発明の経皮吸収組成物は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品や化粧品などに利用することができる。
　また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での本発明の複合体からの水溶性有効成分の放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。

Claims (19)

  1. 　水溶性有効成分とレチナールとにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体。
  2. 　前記レチナールが、オール－トランス－レチナールである、請求項１記載の複合体。
  3. 　前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、請求項１又は２記載の複合体。
  4. 　前記水溶性有効成分が、アスコルビン酸、トラネキサム酸、又はミノキシジルである、請求項１又は２記載の複合体。
  5. 　請求項１～４のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
  6. 　前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項５記載の経皮吸収組成物。
  7. 　前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項５又は６記載の組成物。
  8. 　前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアラン、シクロペンタシロキサン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項７記載の組成物。
  9. 　水溶性有効成分、レチナール、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物。
  10. 　さらに脂溶性媒体を含む、請求項９記載の組成物。
  11. 　前記経皮吸収制御剤がアルコールである、請求項５～１０記載の組成物。
  12. 　前記アルコールがメタノール、エタノール、ゲラニオール、イソプロピルアルコール、及びグリセロールからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１１記載の組成物。
  13. 　請求項１～４のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法。
  14. 　請求項１～４のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
  15. 　水溶性有効成分、レチナール、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
  16. 　水溶性有効成分の粉末とレチナールとを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記レチナールとにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法。
  17. 　水溶性有効成分の粉末とレチナールと経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記レチナール、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法。
  18. 　精油中に、前記レチナールを含む、請求項１記載の複合体。
  19. 　前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項１８記載の複合体。
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