WO2019026949A1 - 水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法 - Google Patents

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soluble
soluble active
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文靖 小野
後藤　雅宏
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国立大学法人九州大学
日産化学株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method of preparing a solution containing a water-soluble active ingredient and a percutaneous absorption controlling agent, and a method of controlling the water-soluble active ingredient in the skin.
  • water-soluble drugs are difficult to penetrate into the highly lipid-soluble stratum corneum, and one of the methods for enhancing the percutaneous absorbability thereof is oil-solubilization (water-solubilization) of water-soluble drugs. It is done.
  • a lipid solubilization site is introduced into a water-soluble drug by organic synthesis (prodrugation), and it is dissolved and dispersed in an oleaginous substrate and applied to the skin.
  • the bond between the water-soluble drug and the lipid-soluble site is broken inside the skin by an enzyme or the like, and the water-soluble drug is released.
  • an aqueous solution of a water-soluble drug is enclosed in a liposome, dissolved and dispersed in an oleaginous substrate, and applied to the skin.
  • the interface of the liposome is broken by enzymes and the like inside the skin, and the water-soluble drug is released.
  • permeability enhancers skin absorption enhancers
  • terpenes and higher alcohols in order to enhance the percutaneous absorbability of drugs
  • Pro-drugization is an excellent method of imparting lipophilicity to water-soluble drugs and enhancing transdermal absorption, but it is a complicated procedure for manufacturing process of organic synthesis and approval of manufacturing and marketing of pharmaceuticals and quasi-drugs. Is required.
  • tranexamic acid which is an artificial amino acid
  • plasmin which is a proteolytic enzyme in the epidermis to inhibit activation. It is known to do.
  • the whitening effect has come to be realized using this action, and has been attracting attention as a raw material for cosmetics.
  • the skin permeability of tranexamic acid is low.
  • An object of the present invention is to achieve good solubility of the water-soluble active ingredient in a percutaneous absorption control agent under mild conditions and in a short time.
  • the present inventors once dissolved the above-mentioned water-soluble active ingredient in short-chain alcohol, then added various percutaneous absorption controlling agents, and removed short-chain alcohol, so that room temperature was achieved.
  • the inventors have found that good solubility in the transdermal absorption control agent can be achieved in mild conditions such as below and in a short time, and the present invention has been completed.
  • the present invention (1) A method of preparing a solution containing a water-soluble active ingredient and a percutaneous absorption regulator, (Step 1) dissolving the water-soluble active ingredient in a short chain alcohol to obtain a short chain alcohol solution; (Step 2) adding the above-mentioned percutaneous absorption controlling agent to the short chain alcohol solution obtained in Step 1 to obtain a liquid mixture; (Step 3) A preparation method comprising the step of removing the short chain alcohol from the liquid mixture obtained in Step 2.
  • Preparation method of (5) The method according to (4), wherein the at least one lipid-soluble compound having an aldehyde group is selected from the group consisting of terpene having an aldehyde group, lignin having an aldehyde group, and vanilloid having an aldehyde group; (6) The process according to (5), wherein the terpene having an aldehyde group is citral or citronellal; (7) The method according to the above (5), wherein the lignin having an aldehyde group is cinnamaldehyde; (8) The method according to (5), wherein the vanilloid having an aldehyde group is vanillin.
  • the water-soluble active ingredient can achieve good solubility in a percutaneous absorption controlling agent such as a long chain alcohol in mild conditions such as at room temperature and in a short time, As a result, the percutaneous absorbability of the water-soluble active ingredient can be improved, and after penetrating the stratum corneum, the water-soluble active ingredient can be released by water inside the skin to exert medicinal effects.
  • a percutaneous absorption controlling agent such as a long chain alcohol
  • the water-soluble active ingredient can be improved, and after penetrating the stratum corneum, the water-soluble active ingredient can be released by water inside the skin to exert medicinal effects.
  • the water-soluble active ingredient contained therein is uniformly dissolved (lipid solubilization or oil solubilization) in the lipid-soluble medium.
  • the water-soluble active ingredient may form a complex with a lipid-soluble compound having an aldehyde group through an interaction that can be dissociated in water.
  • the water-soluble active ingredient forms a complex, its solubility in a percutaneous absorption controlling agent is improved, and further, it can be uniformly dissolved (oil-solubilized or oil-solubilized) in a lipid-soluble medium, and as a result
  • the transdermal absorbability of the water-soluble active ingredient can be improved better, and after penetrating the stratum corneum, the water inside the skin can be better released by the water inside the skin to exert medicinal effects. .
  • the water-soluble active ingredient of the present invention is not particularly limited as long as it is an active ingredient such as a water-soluble drug or cosmetic, and any water-soluble drug or cosmetic active ingredient such as amino acid, hydrophilic vitamin, sugar, peptide Other hydrophilic drugs can be used.
  • the water-soluble active ingredient is complexed with a lipid-soluble compound having an aldehyde group through an interaction capable of dissociating in water to form a complex.
  • a complex of the present invention can be in chemical equilibrium with the water-soluble active ingredient and the lipid-soluble compound having the aldehyde group, and as a result, in the lipid-soluble medium, solvation, cluster formation, etc. While it may be lipid-solubilized and stable, it is advantageous in that it can be efficacious because it can be easily dissociated by the water contained therein to release the water-soluble active ingredient inside the skin.
  • a water-soluble active ingredient of the present invention those having an amino group, a hydroxyl group or a thiol group can be mentioned. These groups respectively interact with the aldehyde group of the lipid-soluble compound having an aldehyde group, which can be dissociated in water, such as ionic bonds, hydrogen bonds, dipolar interactions, van der Waals forces, charge transfer interactions. , ⁇ - ⁇ interaction, hydrophobic interaction, solvation, reversible chemical bond, etc.
  • amino acids examples include artificial amino acids such as tranexamic acid; and alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan And natural amino acids such as tyrosine and valine. Preferred is tranexamic acid.
  • hydrophilic vitamin examples include ascorbic acid, in particular L-ascorbic acid (vitamin C), sodium ascorbyl phosphate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl glucoside, ethyl ascorbic acid, and vitamins B1, B2, B4, B5, B6, B7 and B12 can be mentioned.
  • L-ascorbic acid vitamin C
  • vitamin C L-ascorbic acid
  • sugar examples include glucose, trehalose, dextran, pullulan, cyclodextrin, mannitol, glucosamine, galactosamine, raffinose, mannan and pectin.
  • the peptide which has a specific effect (For example, since it is recognized by the human T cell, a pollen allergy therapeutic effect is anticipated etc.) other than a well-known peptide is mentioned.
  • Specific examples are peptide A (amino acid sequence: QFAKLTGFTLMG), and peptide B (amino acid sequence: SMKVTVAFNQFGP).
  • hydrophilic agent examples include minoxidil, zanamivir (Relenza), acyclovir, cytarabine octophosphate, fludarabine phosphate and the like. Preferably it is minoxidil.
  • water-soluble active ingredients described above may be used alone or in combination of two or more.
  • the lipid-soluble compound having an aldehyde group of the present invention is not particularly limited as long as it is a lipid-soluble compound containing at least one aldehyde group, and any compound containing aliphatic aldehyde or aromatic aldehyde can be used. .
  • terpene having an aldehyde group, lignin having an aldehyde group, vanilloid having an aldehyde group and the like are preferable from the viewpoint of natural origin and safety.
  • Examples of the terpene having an aldehyde group include citral, citronellal, cyclocitral, safranal, ferandal, perylaldehyde, tagetone, retinal and the like, and citral and citronellal from the viewpoint of allowing the water-soluble active ingredient to be well lipidated.
  • citral and citronellal from the viewpoint of allowing the water-soluble active ingredient to be well lipidated.
  • natural products such as essential oils (essential oils) containing the above-mentioned compounds may be used.
  • it is lemongrass or citronella from the viewpoint of achieving good fat solubilization of the water-soluble active ingredient.
  • Essential oil is a generic term for volatile organic substances produced by plants, and is generally a mixture of many compounds.
  • lemongrass is mainly composed of citral (50 to 80%), and a mixture of geraniol (3 to 10%), farnesol, nerol, citronellol, myrcene and the like.
  • citronella is a main component (10 to 60%) of geraniol, a mixture of citronellol (3 to 10%), citronellal (1 to 30%) and the like.
  • cinnamaldehyde is preferable from the viewpoint of good fat solubilization of the water-soluble active ingredient.
  • Vanillin is preferable from the viewpoint of achieving good fat solubilization of the water-soluble active ingredient as the vanilloid having an aldehyde group.
  • dodecanal or 4-butoxybenzaldehyde is also preferable from the viewpoint of making the water-soluble active ingredient oil-soluble well.
  • the above-mentioned lipid-soluble compounds having an aldehyde group may be used alone or in combination of two or more.
  • oil-soluble compounds having an aldehyde group of the present invention vanillin, citral and citronellal are particularly preferable in terms of achieving good fat solubilization of the water-soluble active ingredient.
  • the transdermal absorption control agent of the present invention is not particularly limited as long as it is commonly used to control transdermal absorption of an active ingredient of a water-soluble drug or cosmetic in the fields of medicine and cosmetics, particularly external preparations for skin.
  • a percutaneous absorption controlling agent having a hydroxyl group is preferred, and in particular, a monohydric or polyhydric alcohol is preferably used.
  • the water-soluble active ingredient and the percutaneous absorption controlling agent may be complexed through an interaction that can be dissociated in water. In such complexes, the release of the water soluble active ingredient in the skin is better controlled. From this point of view, the complex is preferably further complexed with a lipid-soluble compound having an aldehyde group.
  • Examples of the monohydric alcohol include lower alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol; higher alcohols; and nerolidol, geraniol, menthol, borneol, isoborneol, nerol, citronellol, fentyl Alcohol, carveol, terpene having a hydroxyl group such as neomenthol, and the like can be mentioned, and preferably methanol, ethanol and geraniol can be mentioned.
  • lower alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol
  • higher alcohols higher alcohols
  • nerolidol, geraniol, menthol, borneol, isoborneol, nerol, citronellol, fentyl Alcohol, carveol, terpene having a hydroxyl group such as neomenthol, and the like can be mentioned, and preferably methanol,
  • octanol, nonanol, decanol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, and fine oxo call 180 (FO 180):
  • saturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol and stearyl alcohol; and unsaturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as oleyl alcohol, linoleyl alcohol and linolenyl alcohol
  • octanol, decanol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, and oleyl alcohol are mentioned, More preferably, oleyl alcohol is mentioned.
  • polyhydric alcohol examples include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol and 2,3-butanediol. 1,5-pentanediol, 1,2-hexanediol, glycerin, dipropylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol 400 and the like can be mentioned, with preference given to propylene glycol.
  • the short-chain alcohol used in the method of the present invention is not particularly limited as long as the water-soluble active ingredient of the present invention can be stably dissolved and the boiling point is lower than that of the above-mentioned percutaneous absorption controlling agent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, propylene glycol and the like.
  • the percutaneous absorption controlling agent used in the method of the present invention is not particularly limited as long as the boiling point is higher than the short chain alcohol, and examples thereof include alcohols having 6 or more carbon atoms, such as 6 to 18 carbon atoms.
  • the above-mentioned higher alcohols, terpenes having a hydroxyl group, and polyhydric alcohols are also exemplified. From the viewpoint of enhancing the transdermal absorbability of the water-soluble active ingredient, geraniol, nerolidol, citronellol, 1,2-hexanediol, menthol and the like are preferable, and geraniol and citronellol are particularly preferable.
  • Examples of the removal in step 3 of the method of the present invention include spray concentration with nitrogen or the like and evaporation, preferably evaporation, more preferably evaporation under reduced pressure.
  • the solution containing the water-soluble active ingredient and the percutaneous absorption controlling agent obtained by the method of the present invention can be subjected to the preparation of the transdermal absorption composition of the present invention.
  • the water-soluble active ingredient is a solid (preferably a crystal of an amino acid)
  • a method of making it into powder there is a method by dry grinding.
  • the dry pulverization conditions are not particularly limited as long as the water soluble active ingredient can be pulverized into small pieces, but it is desirable to use a pulverizer such as a mortar, a ball mill, a homogenizer, a cutter mill or a hammer mill.
  • the grinding time, the treatment pressure and the like are appropriately adjusted in accordance with the hardness of the water-soluble active ingredient to be ground.
  • the powder obtained by the above method is preferably further sieved to make the particle size uniform.
  • a sieve 500 micrometers or less are preferable, 200 micrometers or less are more preferable, and 100 micrometers or less are especially preferable.
  • the mixing ratio of the water-soluble active ingredient and the short-chain alcohol varies depending on the type of these substances used, but it is, for example, 1: 1 to 100, preferably 1:10 to 70, more preferably It is 1:30 to 50.
  • the short chain alcohol solution obtained in step 1 and the transdermal absorption control agent differ depending on the type of these substances used
  • the water-soluble active ingredient contained in the short chain alcohol solution and It may be mixed such that the ratio of the percutaneous absorption controlling agent is 1: 1 to 100, preferably 1:10 to 50, more preferably 1:10 to 50.
  • the complex of the present invention can be conveniently prepared by mixing the water-soluble active ingredient and the lipid-soluble compound having the aldehyde group, heating and cooling as required for a certain period of time.
  • the percutaneous absorption controlling agent of the present invention in particular, a liquid transdermal absorption controlling agent, from the viewpoint of obtaining a complex well.
  • the percutaneous absorption controlling agent of the present invention is liquid in that the obtained complex can be dissolved stably.
  • the resulting solution and the solution containing the percutaneous absorption controlling agent can be subjected to the preparation of the transdermal absorption composition of the present invention.
  • the mixing ratio of the water-soluble active ingredient to the lipid-soluble compound having an aldehyde group varies depending on the type of the substance used, but is 1: 1 to 100, preferably 1:10 to 50.
  • the ratio is 1: 1 to 100: 1 to 100, preferably 1: 1 to 100: 10 to 50, more preferably 1:10 to 50:10 to 50.
  • the compositional ratio (molar ratio) of the water-soluble active ingredient and the lipid-soluble compound having an aldehyde group constituting the complex of the present invention is 1 to 100: 100 to 1, more preferably 1 to 10:10. It is ⁇ 1.
  • the percutaneous absorption controlling agent particularly a monohydric or polyhydric alcohol, for example, depending on the type and amount of use of these transdermal absorption controlling agents, in the skin after percutaneous absorption.
  • the release of the water soluble active ingredient can be controlled.
  • the release of the water-soluble active ingredient of the present invention can be delayed by increasing the lipid solubility of the percutaneous absorption controlling agent (for example, by increasing the carbon number), and the lipid solubility of the transdermal absorption controlling agent
  • the release of the water-soluble active ingredient of the present invention can be promoted by decreasing the (for example, reducing the carbon number).
  • the invention also relates to a method of controlling the release of a water soluble active ingredient in the skin comprising the process of the invention.
  • the invention also relates to the use of a transdermal control agent for controlling the release of a water-soluble active ingredient in the skin.
  • the above-mentioned percutaneous absorption controlling agent may be used alone or in combination of two or more.
  • the fat-soluble medium of the present invention is not particularly limited as long as it is a fat-soluble medium commonly used as a substrate in the field of medicines and cosmetics, particularly external preparations for skin, preferably a percutaneous absorption-promoting fat-soluble medium. It can be used.
  • the above-mentioned percutaneous absorption-promoting fat-soluble medium is not particularly limited as long as it is commonly used to promote the percutaneous absorption of active ingredients of water-soluble drugs or cosmetics in the field of medicines and cosmetics, in particular external preparations for skin.
  • limonene eg, d-limonene
  • cyclopentasiloxane KF 995: Isopropyl myristate (IPM), squalane (squalane), squalene (squalene), silicone oil, jojoba oil, almond oil, olive oil, horse oil, mineral oil and the like may be used, preferably isopropyl myristate (IPM) ) Can be used.
  • IPM isopropyl myristate
  • squalane squalane
  • squalene silicone oil
  • jojoba oil almond oil, olive oil, horse oil, mineral oil and the like
  • IPM isopropyl myristate
  • cyclopentasiloxane cyclopentasiloxane.
  • the above-mentioned fat-soluble media may be used alone or in combination of two or more.
  • the water-soluble active ingredient of the present invention can exhibit good solubility in a lipid-soluble medium by using an appropriate transdermal absorption control agent.
  • the lipid-soluble medium is squalane, geraniol or citronellol is preferable as the percutaneous absorption controlling agent, and when the lipid-soluble medium is IPM, ethanol or 1,2-hexanediol is preferable as the transdermal absorption controlling agent
  • the fat-soluble medium is KF995
  • geraniol or citronellol is preferred as the percutaneous absorption controlling agent.
  • the percutaneously absorbable composition of the present invention can be prepared by mixing the solution containing the water-soluble active ingredient and the percutaneous absorption controller obtained as described above, and the above-mentioned fat-soluble medium.
  • the percutaneously absorbable composition of the present invention may be used as it is when used as a medicine or a cosmetic, but may be used as a conventional pharmaceutical preparation, particularly as an external preparation for skin or cosmetics.
  • the pharmaceutical preparation or cosmetic is acceptable in the fields of pharmaceuticals and cosmetics such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, and diluents as long as the effects of the present invention are not impaired. Additives may be included.
  • the external preparation for skin of the present invention can contain components that can be usually blended in the external preparation for skin as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Such components include glycerin, polyhydric alcohols such as propylene glycol, liquid paraffin, squalane, oils such as higher fatty acids and higher alcohols, organic acids such as citric acid and lactic acid, alkalis such as caustic soda and triethanolamine, Cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants, powders, pigments, dyes, preservatives, fungicides, resins, pH adjusters, antioxidants, ultraviolet absorbers, chelating agents, thickeners, A moisturizer, alcohol, water, a perfume etc. are illustrated.
  • the present invention also relates to a method for transdermally administering the water-soluble active ingredient, which comprises applying the transdermally absorbable composition of the present invention to the skin.
  • the present invention also relates to the use of the percutaneously absorbable composition of the present invention for transdermally administering the water-soluble active ingredient.
  • the composition of the present invention may be a composition comprising the water-soluble active ingredient, a lipid-soluble compound having the aldehyde group, and the percutaneous absorption controlling agent, and preferably a transdermal absorption composition. is there.
  • the composition of the present invention may further contain the above-mentioned fat-soluble medium.
  • the invention also relates to a method for transdermally administering the water soluble active ingredient comprising applying to the skin a composition of the invention.
  • the present invention also relates to the use of the composition of the present invention for transdermally administering the water soluble active ingredient.
  • Reagents and Equipment The reagents used in the examples are shown below. Squalane (first grade), citronellol (first grade), ethanol (special grade), isopropyl myristate (IPM) (special grade), 1 ⁇ PBS, 1-dodecanal, cinnamaldehyde (special grade), ammonium formate (special grade) It obtained from the stock). Minoxidil, vanillin, 1,2-hexanediol, (-)-citronellal, cis-and trans-mixture, geraniol, 4-butoxybenzaldehyde, L-ascorbic acid, tranexamic acid obtained from Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. did.
  • Example 1 was obtained by adding 0.5 mL of a minanil solution of geraniol to a separately prepared 4 mL screw sample tube, adding 0.5 mL of limonene to the same screw sample tube, and mixing with a vortex mixer. The dispersion state after 1 hour of mixing of this example was observed. The results are shown in Table 2.
  • a percutaneous absorption controlling agent (geraniol, citronellol, or 1,2-hexanediol) to be exchanged from ethanol was added to an ethanol solution of minoxidil-vanillin complex which had become homogeneous, and mixed with a vortex mixer. After mixing, a screw sample tube containing the obtained mixed solution was connected to an evaporator whose degree of vacuum was set to 30 hPa and the bath temperature was set to 40 ° C., and ethanol was distilled off over 1 hour.
  • a percutaneous absorption controlling agent geraniol, citronellol, or 1,2-hexanediol
  • the minoxidil-vanillin complex can be made into a clear colorless solution by replacing ethanol with geraniol or citronellol with respect to squalane, and showed a good solubility compared to the ethanol solution.
  • the percutaneous absorption composition used in this experiment was prepared as follows. Minoxidil (40 mg) and ethanol (2 mL) were added to a sample tube, and after heating at 80 ° C. for 1 hour, ethanol (2 mL) was further added to prepare a minoxidil-containing ethanol solution (Comparative Example 1) as a control. Moreover, as an evaluation sample, minoxidil (40 mg) and ethanol (2 mL) were added to a sample tube, and after heating at 80 ° C. for 1 hour, geraniol (2 mL) was added and mixed with a vortex mixer.
  • Example 14 After mixing, a sample tube containing the obtained mixture was connected to an evaporator whose degree of vacuum was set to 30 hPa and the bath temperature was set to 40 ° C., and ethanol was distilled off over 1 hour. After 1 hour, geraniol (2 mL) was added to prepare a minoxidil-containing geraniol solution, which is referred to as Example 14. Furthermore, in another sample tube, minoxidil (40 mg) and ethanol (2 mL) were added, and after heating at 80 ° C. for 1 hour, geraniol (2 mL) was added and mixed with a vortex mixer.
  • Example 15 After mixing, a sample tube containing the obtained mixture was connected to an evaporator whose degree of vacuum was set to 30 hPa and the bath temperature was set to 40 ° C., and ethanol was distilled off over 1 hour. One hour later, limonene (2 mL) was added to prepare a minoxidil-containing geraniol limonene solution, which is referred to as Example 15.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (Yucatan Micro Pig (manufactured by Nippon Charles River Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test. A stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was placed on top of the PBS aqueous solution, and water at 37 ° C. was allowed to flow through the water jacket portion of Franz cell. Comparative Example 1 and Examples 14 and 15 (200 ⁇ L) were placed on pig skin and the receiver phase was agitated. After 24 hours, a pig skin methanol extract and a receiver aqueous PBS solution were sampled, and the amount of minoxidil was quantified by LC / MS.
  • the measurement conditions of LC / MS are as follows.
  • the column temperature was set to 30 ° C. using Shodex Asahipak NH 2 P-40 2D (2.0 mm ID ⁇ 150 mm) for the column.
  • the eluent used 10 mM ammonium formate / acetonitrile (10/90, vol / vol), and the flow rate was set to 0.2 mL / min.
  • the detection mass number was 210. The results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • Example 14 the amount of minoxidil detected in pig skin and in the receiver fluid was increased in Example 14 in which ethanol was changed to geraniol. From this, it was found that the percutaneous absorbability is improved by replacing with a long chain alcohol. Furthermore, Example 15 in which limonene was added to the minoxidil-containing geraniol solution showed a marked increase in the amount of minoxidil both in pig skin and in the receiver solution.
  • the percutaneous absorption composition used in this experiment was prepared as follows. To a sample tube, minoxidil (40 mg), vanillin (200 mg), and ethanol (2 mL) were added and stirred at room temperature for 1 hour. After 1 hour, geraniol (2 mL) was added to the prepared ethanol solution and mixed with a vortex mixer. After mixing, a sample tube containing the obtained mixture was connected to an evaporator whose degree of vacuum was set to 30 hPa and the bath temperature was set to 40 ° C., and ethanol was distilled off over 1 hour. After 1 hour, 2 mL of the fat-soluble medium shown in Table 8 was added, and shaken with a vortex mixer to prepare the percutaneous absorption compositions of Examples 16-18.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (Yucatan Micro Pig (manufactured by Nippon Charles River Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test. A stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was placed on top of the PBS aqueous solution, and water at 37 ° C. was allowed to flow through the water jacket portion of Franz cell. Comparative Example 2 and Examples 16-18 (200 ⁇ L) shown in Table 8 were placed on pig skin and the receiver phase was agitated.
  • LC / MS The measurement conditions of LC / MS are as follows.
  • the column temperature was set to 30 ° C. using Shodex Asahipak NH 2 P-40 2D (2.0 mm ID ⁇ 150 mm) for the column.
  • the eluent used 10 mM ammonium formate / acetonitrile (10/90, vol / vol), and the flow rate was set to 0.2 mL / min.
  • the detection mass number was 210. The results are shown in FIGS. 3 and 4.
  • the vanillin-added Minoxidil-containing geraniol solution (Example 16) in which ethanol was replaced with geraniol was the amount of minoxidil detected in pig skin and receiver fluid. Increased. From this, it was found that the percutaneous absorbability is improved by the change to a long chain alcohol.
  • the long-chain alcohol oil solubilizing solution of tranexamic acid was used to examine whether the percutaneous absorbability was improved.
  • the percutaneous absorption composition used in this experiment was prepared as follows. To the sample tube, tranexamic acid (40 mg) and water (2.4 mL) were added, and after stirring for 1 hour at room temperature, water (2 mL) was further added to prepare a tranexamic acid-containing aqueous solution (comparative example 3) as a control .
  • tranexamic acid 40 mg
  • citronellal 400 mg
  • ethanol 2 mL
  • citronellol 2 mL
  • a sample tube containing the obtained mixture was connected to an evaporator whose degree of vacuum was set to 30 hPa and the bath temperature was set to 40 ° C., and ethanol was distilled off over 1 hour.
  • IPM 2 mL
  • Example 19 a citronellal-added tranexamic acid-containing citronellol IPM solution
  • tranexamic acid 40 mg
  • citronellal 400 mg
  • ethanol 2 mL
  • citronellol 2 mL
  • a sample tube containing the obtained mixture was connected to an evaporator whose degree of vacuum was set to 30 hPa and the bath temperature was set to 40 ° C., and ethanol was distilled off over 1 hour.
  • squalane 2 mL was added to prepare a citronellal-added tranexamic acid-containing citronellor squalane solution, which is referred to as Example 20.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (pig pig frozen skin SPF (manufactured by CA Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test. A stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was sandwiched on the PBS aqueous solution, and water of 37 ° C. was flowed in the water jacket of Franz cell. Comparative Example 3 and Examples 19 and 20 (200 ⁇ L) were placed on pig skin and the receiver phase was agitated.
  • Pig skin pig pig frozen skin SPF (manufactured by CA Co., Ltd.)
  • a stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was sandwiched on the PBS aqueous solution, and water of 37 ° C. was flowed in the water jacket of Franz cell. Comparative Example 3 and Examples 19 and 20 (200 ⁇ L) were placed on
  • LC / MS The measurement conditions of LC / MS are as follows.
  • the column temperature was set to 30 ° C. using Shodex Asahipak NH 2 P-40 2D (2.0 mm ID ⁇ 150 mm) for the column.
  • the flow rate was set to 0.2 mL / min using 20 mM ammonium formate / acetonitrile (25/75, vol / vol) as the eluent.
  • the detected mass number was 158. The results are shown in FIGS. 5 and 6.
  • the citronellal-added tranexamic acid-containing citronellol IPM solution (example 19) and the squalane solution (example 20) were detected both in pig skin and in the receiver fluid.
  • the amount of tranexamic acid increased. From this, it was found that the percutaneous absorbability is improved also in the present oil solubilization method.
  • minoxidil- and tranexamic acid-containing long-chain alcohol solutions in which alcohol is replaced with the long-chain alcohol of the present invention which is a percutaneous absorption controlling agent promotes transdermal absorption of minoxidil and tranexamic acid; It has shown promise as a drug delivery system (DDS) material.
  • DDS drug delivery system
  • the water-soluble active ingredient can achieve good solubility in a percutaneous absorption controlling agent such as a long chain alcohol under mild conditions such as at room temperature and in a short time.
  • a percutaneous absorption controlling agent such as a long chain alcohol
  • the water-soluble active ingredient contained therein is uniformly dissolved (lipid solubilization or oil solubilization) in the lipid-soluble medium.
  • the percutaneous absorbability of the water-soluble active ingredient is improved, the content in the skin is increased, and the water-soluble active ingredient is released by the water inside the skin and the acidic condition, and the drug efficacy is improved.
  • the percutaneously absorbable composition of the present invention containing a solution containing such a water-soluble active ingredient and a percutaneous absorption regulator is used for external skin preparations such as pharmaceuticals and cosmetics used for external skin therapy. be able to.
  • the release of the water-soluble active ingredient inside the skin is controlled by appropriately using the percutaneous absorption controlling agent, it can be used for a drug delivery system.

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Abstract

本発明は、水溶性有効成分が緩和な条件でかつ短時間で経皮吸収制御剤への良好な溶解性を達成することを目的とする。　本発明は、水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法であって、（工程１）前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程；（工程２）工程１で得られた短鎖アルコール溶液に前記経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程；（工程３）工程２で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程を含む調製方法；前記調製方法で得られる水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液、ならびに脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；ならびに前記工程を含む水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法に関する。

Description

水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法
　本発明は、水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法、及び水溶性有効成分の皮膚中での制御方法に関するものである。
　近年、皮膚から活性成分を吸収させて皮膚に直接的に作用するように誘導する経皮吸収技術に関する研究が進んでいる。
　特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化（油溶化）が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し（プロドラッグ化）、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。
　最近は、薬物の経皮吸収性を高めるため、テルペンや高級アルコールなどの透過性増強剤（経皮吸収促進剤）を使用することも報告されている（特許文献１～５）。
特開２０１３－２４１４５９号公報 国際公開番号ＷＯ２０１２／０４３７０１号公報 特開２０１０－１００６５０号公報 特許第５６８０１９７号公報 特開２０１０－６７７１号公報
　プロドラッグ化は水溶性薬剤に親油性を付与し経皮吸収性を高める優れた方法であるが、有機合成の製造プロセスや、医薬品・医薬部外品の製造販売承認を得るための煩雑な手続きが必要となる。
　一方、プロドラッグ化又はリポソームに内包させる薬剤として、例えば、人工アミノ酸であるトラネキサム酸は、表皮中において、タンパク質分解酵素であるプラスミンに結合して活性化を阻害することにより、メラニンの産生を抑制することが知られている。この作用を利用して、近年、美白効果が謳われるようになり、化粧料の原料として注目を集めている。しかしながら、トラネキサム酸の皮膚浸透性は低いという問題があった。
　そこで、有機合成によるプロドラッグ化によらずに水溶性薬剤の経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的として、水溶性有効成分とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体、ならびにこの複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む経皮吸収組成物が開発された（国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／００３０６７）。
　本発明は、前記水溶性有効成分が緩和な条件でかつ短時間で経皮吸収制御剤への良好な溶解性を達成することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、前記の水溶性有効成分が、一旦、短鎖アルコールに溶解させた後、各種経皮吸収制御剤を加え、短鎖アルコールを除去することで室温下などの温和な条件でかつ短時間で当該経皮吸収制御剤への良好な溶解性を達成し得ることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
(1)　水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法であって、
（工程１）前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程；
（工程２）工程１で得られた短鎖アルコール溶液に前記経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程；
（工程３）工程２で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む調製方法；
(2)　前記短鎖アルコールが炭素数１～５のアルコールである、前記(1)記載の調製方法；
(3)　前記経皮吸収制御剤が炭素数６以上のアルコールである、前記(1)又は(2)記載の調製方法；
(4)　前記水溶性有効成分が、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成している、前記(1)～(3)のいずれか一つ記載の調製方法；
(5)　前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、前記(4)記載の調製方法；
(6)　前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、前記(5)記載の調製方法；
(7)　前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、前記(5)記載の調製方法；
(8)　前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、前記(5)記載の調製方法；
(9)　前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、前記(1)～(8)のいずれか一つ記載の調製方法；
(10)　前記(1)～(9)のいずれか一つ記載の調製方法で得られる水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液；
(11)　前記(10)記載の水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液、ならびに脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；
(12)　前記水溶性有効成分が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(11)記載の経皮吸収組成物；
(13)　前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(11)又は(12)記載の組成物；
(14)　前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアラン、シクロペンタシロキサン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(13)記載の組成物；
(15)　水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法であって、
（工程１）前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程；
（工程２）工程１で得られた短鎖アルコール溶液に経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程；
（工程３）工程２で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む方法；
(16)　水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法であって、
（工程１）前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程；
（工程２）工程１で得られた短鎖アルコール溶液に経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程；
（工程３）工程２で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む方法；
(17)　前記(11)記載の経皮吸収組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法；
(18)　水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法を含む、前記(1)～(9)のいずれか一つ記載の調製方法；
(19)　前記(1)～(9)のいずれか一つ記載の調製方法を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法；
(20)　精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、前記(1)記載の調製方法；
(21)　前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(20)記載の複合体；
に関する。
　本発明の方法によれば、水溶性有効成分が、室温下などの温和な条件でかつ短時間で長鎖アルコールなどの経皮吸収制御剤への良好な溶解性を達成することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により水溶性有効成分を放出して薬効を奏することもできる。また、そのようにして得られた水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液は、そこに含まれる水溶性有効成分が脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性をより良好に向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により水溶性有効成分をより良好に放出して薬効を奏することもできる。
　また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での水溶性有効成分の放出を制御することもできる。
　また、本発明では、水溶性有効成分が、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成してもよい。水溶性有効成分は、複合体を形成すると、その経皮吸収制御剤への溶解性が向上し、さらに、脂溶性媒体により均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性をより良好に向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により水溶性有効成分をより良好に放出して薬効を奏することもできる。
ミノキシジル含有長鎖アルコール溶液を用いた時のブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。 ミノキシジル含有長鎖アルコール溶液を用いた時のレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。 バニリン添加ミノキシジル含有ゲラニオール溶液を用いた時のブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。 バニリン添加ミノキシジル含有ゲラニオール溶液を用いた時のレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。 シトロネラール添加トラネキサム酸含有シトロネロール溶液を用いた時のブタ皮膚中のトラネキサム酸量を示す図である。 シトロネラール添加トラネキサム酸含有シトロネロール溶液を用いた時のレシーバー液中のトラネキサム酸量を示す図である。
　本発明の水溶性有効成分は、水溶性の医薬又は化粧品などの有効成分であれば特に制限されず、任意の水溶性の医薬又は化粧品の有効成分、例えば、アミノ酸、親水性ビタミン、糖、ペプチドその他の親水性薬剤などを使用することができる。
　本発明では、水溶性有効成分は、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と水中で解離し得る相互作用を介して複合化して複合体を形成しているのが好ましい。そのような本発明の複合体は、水溶性有効成分及び該アルデヒド基を有する脂溶性化合物と化学平衡の関係にあることができ、その結果、脂溶性媒体中では、溶媒和やクラスター生成などにより脂溶化して安定に存在し得る一方、皮膚内部では、そこに含まれる水分で容易に解離して水溶性有効成分を放出するので薬効を発揮させ得る点で有利である。
　このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物の当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π－π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成し得る。
　前記アミノ酸として、例えば、トラネキサム酸などの人工アミノ酸；ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの天然アミノ酸などが挙げられる。好ましくはトラネキサム酸である。
　前記親水性ビタミンとして、例えば、アスコルビン酸、特にＬ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコシド、エチルアスコルビン酸、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ４，Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、及びＢ１２などが挙げられる。好ましくはＬ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）である。
　前記糖として、例えば、グルコース、トレハロース、デキストラン、プルラン、シクロデキストリン、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミン、ラフィノース、マンナン、及びペクチンなどが挙げられる。
　前記ペプチドとしては、公知のペプチドの他、特定の効能（例えば、人のＴ細胞に認識されるため、花粉症治療効果が期待される等）を有するペプチドが挙げられる。具体例としては、ペプチドＡ（アミノ酸配列：ＱＦＡＫＬＴＧＦＴＬＭＧ）、及びペプチドＢ（アミノ酸配列：ＳＭＫＶＴＶＡＦＮＱＦＧＰ）である。
　前記親水性薬剤として、例えば、ミノキシジル、ザナミビル（リレンザ）、アシクロビル、シタラビンオクホスファート、及びリン酸フルダラビンなどが挙げられる。好ましくはミノキシジルである。
　本発明では、前記の水溶性有効成分を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、アルデヒド基を少なくとも１個含む脂溶性の化合物であれば、特に制限されず、脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドを含む任意の化合物が使用することができる。中でも、天然由来かつ安全性の観点から、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドなどが好ましい。
　前記アルデヒド基を有するテルペンとして、例えば、シトラール、シトロネラール、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ペリルアルデヒド、タゲトン、及びレチナールなどが挙げられ、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、シトラール及びシトロネラールが好ましく、また、上記化合物を含む精油（エッセンシャルオイル）等の天然物を使用してもよい。好ましくは、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、レモングラス又はシトロネラである。
　精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
　レモングラスは、一例としては、シトラール(50～80％)が主な成分であり、ゲラニオール(3～10％)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
　シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分（10～60％）であり、シトロネロール(3～10%)、シトロネラール(1～30%) 等の混合物である。
　前記アルデヒド基を有するリグノイドとして、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、シンナムアルデヒドが好ましい。
　前記アルデヒド基を有するバニロイドとして、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、バニリンが好ましい。
　前記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドとしては、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、ドデカナール又は４－ブトキシベンズアルデヒドも好ましい。
　本発明では、前記のアルデヒド基を有する脂溶性化合物を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、とりわけバニリン、シトラール及びシトロネラールが好ましい。
　本発明の経皮吸収制御剤は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の制御に慣用されるものであれば、特に制限されない。本発明の水溶性有効成分を脂溶性媒体中で良好に安定化し得る点から、ヒドロキシル基を有する経皮吸収制御剤が好ましく、特に１価又は多価アルコールが好ましく使用される。
　本発明では、水溶性有効成分と経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中での水溶性有効成分の放出がより良好に制御される。この観点から、上記複合体はさらにアルデヒド基を有する脂溶性化合物とも複合化しているのが好ましい。
　前記の１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、及び２－プロパノールなどの低級アルコール；高級アルコール；ならびにネロリドール、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、及びネオメントールなどのヒドロキシル基を有するテルペンなどが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、及びゲラニオールが挙げられる。
　前記の高級アルコールとして、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、及びファインオキソコール１８０（ＦＯ１８０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコールなどの炭素数８～１８の飽和アルコール；ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数８～１８の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコールが挙げられる。
　前記の多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール４００などが挙げられ、好ましくは、プロピレングリコールが挙げられる。
　本発明の方法で使用される短鎖アルコールは、本発明の水溶性有効成分を安定に溶解させ、かつ沸点が前記経皮吸収制御剤よりも低ければ、特に制限されないが、炭素数１～５のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、プロピレングリコールなどが例示される。
　本発明の方法で使用される経皮吸収制御剤は、沸点が前記短鎖アルコールよりも高ければ、特に制限されないが、例えば、炭素数６以上、例えば、炭素数６～１８のアルコールが挙げられ、また前記の高級アルコール、ヒドロキシル基を有するテルペン、及び多価アルコールも例示される。水溶性有効成分の経皮吸収性を高める点から、好ましくは、ゲラニオール、ネロリドール、シトロネロール、１，２－ヘキサンジオール、メントールなどであり、特にゲラニオールおよびシトロネロールである。
　本発明の方法の工程３での除去として、窒素等による吹付濃縮及び留去、好ましくは留去、より好ましくは減圧留去が例示される。
　本発明の方法で得られる水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液は、本発明の経皮吸収組成物の調製に供することができる。
　水溶性有効成分が固体（好ましくはアミノ酸の結晶）の場合、本発明の水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、水溶性有効成分を小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕される水溶性有効成分の硬さに応じて、適宜調整される。
　上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては５００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましく、１００μｍ以下が特に好ましい。
　本発明において、前記水溶性有効成分及び前記短鎖アルコールの混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、例えば、１：１～１００、好ましくは１：１０～７０、より好ましくは１：３０～５０である。
　また、本発明において、工程１で得られた短鎖アルコール溶液及び前記経皮吸収制御剤は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、前記短鎖アルコール溶液に含まれる水溶性有効成分及び前記経皮吸収制御剤の比が、１：１～１００、好ましくは１：１０～５０、より好ましくは１：１０～５０となるように、混合され得る。
　本発明の複合体は、前記水溶性有効成分と、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合させ、必要に応じて一定時間加熱し冷却することで、簡便に調製することができる。複合体が良好に得られる点でも、本発明では、本発明の経皮吸収制御剤、特に液状の経皮吸収制御剤を使用するのが好ましい。また、得られた複合体が安定に溶解し得る点で、本発明の経皮吸収制御剤は液状であることが好ましい。得られた複合体及び経皮吸収制御剤を含む溶液は、本発明の経皮吸収組成物の調製に供することができる。
　前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物との混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１～１００、好ましくは１：１０～５０である。
　前記経皮吸収制御剤を混合する場合は、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１～１００：１～１００、好ましくは１：１～１００：１０～５０、より好ましくは１：１０～５０：１０～５０である。
　本発明の複合体を構成する、前記水溶性有効成分及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物の構成比（モル比）は、１～１００：１００～１であり、より好ましくは１～１０：１０～１である。
　本発明では、前述の経皮吸収制御剤、特に１価又は多価アルコールを適宜使用することで、例えば、これら経皮吸収制御剤の種類や使用量によって、経皮吸収後の皮膚中での水溶性有効成分の放出を制御することができる。例えば、経皮吸収制御剤の脂溶性を上昇させることにより（例えば、炭素数を増加させることにより）、本発明の水溶性有効成分の放出を遅延させることでき、経皮吸収制御剤の脂溶性を低下させることにより（例えば、炭素数を減少させることにより）、本発明の水溶性有効成分の放出を促進させることできる。本発明は、本発明の工程を含む、水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法にも関する。本発明は、また、水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御するための経皮吸収制御剤の使用にも関する。
　本発明では、前記の経皮吸収制御剤を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で基材などとして慣用される脂溶性の媒体であれば、特に制限されず、好ましくは経皮吸収促進性脂溶性媒体を使用することができる。
　前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン（例えば、ｄ－リモネン）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン（スクワラン）、スクワレン（スクアレン）、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を使用することができる。好ましくは、ＩＰＭ、スクアラン、シクロペンタシロキサン、リモネンであり、特に好ましくはシクロペンタシロキサンである。
　本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水溶性有効成分は、適切な経皮吸収制御剤を用いることにより、脂溶性媒体に対して良好な溶解性を示し得る。この観点から、例えば、脂溶性媒体がスクアランの場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましく、脂溶性媒体がＩＰＭの場合、経皮吸収制御剤としてエタノール又は１，２－ヘキサンジオールが好ましく、脂溶性媒体がＫＦ９９５の場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましい。
　本発明の経皮吸収組成物は、前記で得られた水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液と、前記脂溶性媒体とを混合することで調製することができる。
　本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
　本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
　本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
　また、本発明の組成物は、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む、組成物であってもよく、好ましくは経皮吸収組成物である。
　本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
　本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
　以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１．試薬及び装置
　実施例で使用した試薬を以下に示す。
　スクアラン（一級）、シトロネロール（一級）、エタノール（特級）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（特級）、１×ＰＢＳ、１－ドデカナール、シンナムアルデヒド（特級）、ギ酸アンモニウム（特級）は和光純薬工業（株）より入手した。ミノキシジル、バニリン、１，２－ヘキサンジオール、（－）－シトロネラール、シトラール（ｃｉｓ－ａｎｄ　ｔｒａｎｓ－ｍｉｘｔｕｒｅ）、ゲラニオール、４-ブトキシベンズアルデヒド、Ｌ－アスコルビン酸、トラネキサム酸は東京化成工業（株）より入手した。アセトニトリル（高速液体クロマトグラフィー用）、メタノール（高速液体クロマトグラフィー用）は関東化学（株）より入手した。ＫＦ９９５は信越シリコーン（株）より入手した。
　分析に用いた装置を以下に示す。
　液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）
　　装置：ｅ２６９５（ＬＣ部）、２４８９（ＵＶ－Ｖｉｓ検出器）、３１００ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒ、日本ウォーターズ（株）製
２．エタノールから他の経皮吸収制御剤への交換による脂溶性媒体に対するミノキシジルの油溶化能
　複合体のエタノール溶液を調製した後、エタノールから交換したい経皮吸収制御剤を添加し、エタノールを減圧下で留去することで、複合体の別の経皮吸収制御剤の溶液調製を行った。
(1)　ミノキシジルの各種アルコールへの溶解性試験
　最初に、本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物なしの条件において、ミノキシジルの各種アルコールへの溶解性を検討した。
　４ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、各種アルコール２ｍＬを加え、８０℃で５時間加熱して試料１～８を得、これらの状態を観察した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１の結果より、ゲラニオール、ネロリドール、シトロネロールなど、長鎖アルコールに対しては溶け残りが見られた。また、溶液の着色も確認された。
(2)　ミノキシジル含有ゲラニオール溶液の各種脂溶性媒体に対する溶解性試験
　次に、短鎖アルコールで溶解させた後、長鎖アルコールを加え、短鎖アルコールを減圧留去することで室温下などの温和な条件でかつ短時間で長鎖アルコールへの溶解を達成することが可能かどうかの検討を行った。
　９ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ及びエタノール２ｍＬを加え、室温下で３時間撹拌させた。撹拌後、均一になったミノキシジルのエタノール溶液にゲラニオール又はシトロネロール２ｍＬを加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに、溶液が入ったねじ口サンプル管を接続し、１時間かけてエタノールを留去した。その結果、ゲラニオール溶液は減圧留去した１時間後および１日後でも無色透明溶液であり、また、シトロネロール溶液は減圧留去した１時間後では無色透明溶液であった。ミノキシジルのゲラニオール溶液０．５ｍＬを、別に用意した４ｍＬのねじ口サンプル管に加え、同じねじ口サンプル管にリモネンを０．５ｍＬ加えボルテックスミキサーで混合して実施例１を得た。
　この実施例の混合１時間後の分散状態を観察した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表２の結果より、リモネンに対して無色透明の溶液を調製することができた。
(3)　バニリン添加ミノキシジル含有各種経皮吸収制御剤の溶液の各種脂溶性媒体に対する溶解性
　前記試験の結果をもとに、バニリンを添加することで経皮吸収制御剤交換及び脂溶性媒体に対する溶解性がどのように変化するかを検討した。
　６ｍＬ又は９ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、バニリン２００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌させた。撹拌後、均一になったミノキシジル・バニリン複合体のエタノール溶液に、エタノールから交換したい経皮吸収制御剤（ゲラニオール、シトロネロール、又は１，２－ヘキサンジオール）２ｍＬを加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったねじ口サンプル管を、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに接続し、１時間かけてエタノールを留去した。エタノール留去後、得られたミノキシジル・バニリン複合体の経皮吸収制御剤の溶液０．５ｍＬを、別に用意した４ｍＬのねじ口サンプル管にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ＫＦ９９５、スクアラン、又はリモネンをそれぞれ０．５ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例２～９の経皮吸収組成物を調製した。
　これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察した。結果を表３～５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表３～５の結果より、バニリンを添加することで、ミノキシジルのエタノール溶液は各種経皮吸収制御剤に交換することが可能となり、かつ、その経皮吸収制御剤の溶液は各種経皮吸収制御剤の特性に応じた脂溶性媒体に対して良好な溶解性を示すことが分かった。特に、ミノキシジル・バニリン複合体は、スクアランに対して、エタノールをゲラニオール又はシトロネロールに交換することで、無色透明の溶液とすることができ、エタノール溶液と比較して良好な溶解性を示した。
３．エタノールから他の経皮吸収制御剤への交換による脂溶性媒体に対するＬ－アスコルビン酸及びトラネキサム酸の油溶化能
　エタノールから他の経皮吸収制御剤交換に関しては、難油溶性物質であるＬ－アスコルビン酸やトラネキサム酸でも検討した。
　６ｍＬ又は９ｍＬのねじ口サンプル管に、Ｌ－アスコルビン酸又はトラネキサム酸４０ｍｇ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物４００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、８０℃で２時間加熱した。加熱後、得られた均一になったＬ－アスコルビン酸又はトラネキサム酸のエタノール溶液に交換させたい経皮吸収制御剤２ｍＬ及びＩＰＭ２ｍＬを加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったねじ口サンプル管を、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに接続し、１時間かけてエタノールを留去して、実施例１０～１１の経皮吸収組成物を調製した。
　これら実施例のエタノール留去１日後の分散状態を観察した。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表６の結果より、１，２－ヘキサンジオールを加えた後、エタノールを留去しても室温１日後において均一溶液の状態を保持していたことから、経皮吸収制御剤の存在は、水溶性有効成分が良好に安定した経皮吸収組成物が得られる点で重要であることが分かった。
４．エタノールから他の経皮吸収制御剤への交換による各種脂溶性媒体に対する油溶化能
　交換した経皮吸収制御剤の溶液を用いて、各種脂溶性媒体に対する溶解性を検討した。
　６ｍＬ又は９ｍＬのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸４０ｍｇ、シトロネラール４００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、８０℃で２時間加熱した。加熱後、得られた均一になったトラネキサム酸のエタノール溶液にプロピレングリコール又はシトロネロール２ｍＬを加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったねじ口サンプル管を、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに接続し、１時間かけてエタノールを留去した。エタノール留去後、トラネキサム酸の経皮吸収制御剤の溶液０．５ｍＬを、別に用意した４ｍＬのねじ口サンプル管３本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ＫＦ９９５、スクアランをそれぞれ０．５ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例１２及び１３の経皮吸収組成物を調製した。
　これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察した。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表７の結果より、プロピレングリコール溶液では、ＫＦ９９５やスクアランと比較して、ＩＰＭに対してより良好な均一溶液となった（ＫＦ９９５及びスクアランのデータはなし）。他方、シトロネロール溶液では、ＩＰＭ、ＫＦ９９５、スクアランに対してほぼ同程度の均一溶液となった。これらのことより、本発明の経皮吸収制御剤の交換方法は、交換する経皮吸収制御剤の特性を温和な条件で付与させることができることが分かった。
５．ミノキシジル含有長鎖アルコール溶液の経皮吸収性試験
　角質層は疎水的であり、深部に行くに従い含水量が多くなる。すなわち、水溶性有効成分が角質層のバリアを効率的に突破するためには、水溶性有効成分を含有する溶液を油脂性にする必要がある。アルコールは炭素鎖が長くなるにつれて油脂性が増す。そこで、ミノキシジル含有長鎖アルコール溶液を用いて、経皮吸収性が向上するか検討した。さらに、ミノキシジル含有長鎖アルコール溶液をリモネンと相溶させることで経皮吸収性が向上するかどうかの検討も行った。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル（４０ｍｇ）およびエタノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で１時間加熱後、さらにエタノール（２ｍＬ）を加えてミノキシジル含有エタノール溶液（比較例１）を調製し、コントロールとした。また、評価試料としては、サンプル管に、ミノキシジル（４０ｍｇ）およびエタノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で１時間加熱後、ゲラニオール（２ｍＬ）を加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったサンプル管を、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに接続し、１時間かけてエタノールを留去した。１時間後、ゲラニオール（２ｍL）を添加してミノキシジル含有ゲラニオール溶液を調製し、実施例１４とした。さらに、別のサンプル管に、ミノキシジル（４０ｍｇ）およびエタノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で１時間加熱後、ゲラニオール（２ｍＬ）を加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったサンプル管を、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに接続し、１時間かけてエタノールを留去した。１時間後、リモネン（２ｍL）を添加してミノキシジル含有ゲラニオールリモネン溶液を調製し、実施例１５とした。
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、豚皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。比較例１ならびに実施例１４および１５（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後に豚皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を図１および２に示す。
　結果として、アルコールがエタノールである比較例１と比較すると、エタノールからゲラニオールに交換した実施例１４の方がブタ皮膚中およびレシーバー液中とも検出されたミノキシジル量は増加した。このことから、長鎖アルコールに交換することにより経皮吸収性が向上することが分かった。さらに、ミノキシジル含有ゲラニオール溶液にリモネンを添加した実施例１５は、ブタ皮膚中、およびレシーバー液中とも顕著にミノキシジル量の増加がみられた。
６．各種脂溶性媒体の経皮吸収性に及ぼす影響
　脂溶性媒体の種類が経皮吸収性にどの程度影響を及ぼすのかについて検討した。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル（４０ｍｇ）、バニリン（２００ｍｇ）、およびエタノール（２ｍＬ）を加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液にゲラニオール（２ｍＬ）を加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったサンプル管を、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに接続し、１時間かけてエタノールを留去した。１時間後、表８に示す脂溶性媒体２ｍＬを添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、実施例１６～１８の経皮吸収組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、豚皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表８に示した比較例２および実施例１６～１８（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を図３および４に示す。
　結果として、バニリン添加ミノキシジル含有エタノール溶液（比較例２）と比較すると、エタノールをゲラニオールに交換したバニリン添加ミノキシジル含有ゲラニオール溶液（実施例１６）は、ブタ皮膚中およびレシーバー液中とも検出されたミノキシジル量は増加した。このことから、長鎖アルコールへの交換により、経皮吸収性が向上することが分かった。また、バニリン添加ミノキシジル含有ゲラニオール溶液（実施例１６）と、ゲラニオールとスクワランを１：１としたバニリン添加ミノキシジル含有ゲラニオールスクワラン溶液（実施例１７）を比較すると、経皮吸収性はほぼ同じとなった。スクワランは脂溶性媒体の一つであることから、ゲラニオールも経皮吸収性を促進させる効果があると考察することができる。さらに、シリコーンオイルの一つであるＫＦ９９５をバニリン添加ミノキシジル含有ゲラニオール溶液に添加して得られた溶液（実施例１８）の経皮吸収性は、他の溶液と比較して検出されたミノキシジル量が最も多かった。このことから、ＫＦ９９５の経皮吸収促進剤としての効果は高いことが分かる。
７．シトロネラール添加トラネキサム酸含有長鎖アルコール油溶化溶液の経皮吸収性試験
　トラネキサム酸の長鎖アルコール油溶化溶液を用いて、経皮吸収性が向上するかの検討を行った。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、トラネキサム酸（４０ｍｇ）および水（２．４ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌後、さらに水（２ｍＬ）を加えてトラネキサム酸含有水溶液（比較例３）を調製し、コントロールとした。また、評価試料としては、サンプル管に、トラネキサム酸（４０ｍｇ）、シトロネラール（４００ｍｇ）およびエタノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱後、シトロネロール（２ｍＬ）を加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったサンプル管を、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに接続し、１時間かけてエタノールを留去した。１時間後、IPM（２ｍL）を添加してシトロネラール添加トラネキサム酸含有シトロネロール・IPM溶液を調製し、実施例１９とした。さらに、別のサンプル管に、トラネキサム酸（４０ｍｇ）、シトロネラール（４００ｍｇ）およびエタノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱後、シトロネロール（２ｍＬ）を加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったサンプル管を、減圧度を３０ｈＰａ、バス温度を４０℃に設定したエバポレーターに接続し、１時間かけてエタノールを留去した。１時間後、スクワラン（２ｍL）を添加してシトロネラール添加トラネキサム酸含有シトロネロール・スクワラン溶液を調製し、実施例２０とした。
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（養豚凍結皮膚SPF（株式会社ケー・エー・シー製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。比較例３ならびに実施例１９および２０（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚のPBS/メタノール/アセトニトリル（2/1/1,vol/vol/vol）抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりトラネキサム酸量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に２０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（２５／７５、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎ に設定した。検出質量数は１５８とした。結果を図５および６に示す。
　結果として、トラネキサム酸含有水溶液（比較例３）と比較すると、シトロネラール添加トラネキサム酸含有シトロネロールIPM溶液（実施例１９）およびスクワラン溶液（実施例２０）は、ブタ皮膚中およびレシーバー液中とも検出されたトラネキサム酸量は増加した。このことから、本油溶化調製法においても、経皮吸収性が向上することが分かった。
　これらの結果から、アルコールを、本発明の経皮吸収制御剤である長鎖アルコールに交換したミノキシジルおよびトラネキサム酸含有長鎖アルコール溶液は、ミノキシジルおよびトラネキサム酸の経皮吸収性が促進され、経皮薬物送達システム（ＤＤＳ）材料として有望であることが示された。
　本発明の方法によれば、水溶性有効成分が、室温下などの温和な条件でかつ短時間で長鎖アルコールなどの経皮吸収制御剤への良好な溶解性を達成することができる。また、そのようにして得られた水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液は、そこに含まれる水溶性有効成分が脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性を向上させて、皮膚中の含量を増大させ、また、皮膚内部の水及び酸性条件により水溶性有効成分を放出して、薬効を奏することができる。したがって、このような水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液を含む本発明の経皮吸収組成物は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品や化粧品などに利用することができる。
　また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での水溶性有効成分の放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。

Claims (21)

  1. 　水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法であって、
    （工程１）前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程；
    （工程２）工程１で得られた短鎖アルコール溶液に前記経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程；
    （工程３）工程２で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
    を含む調製方法。
  2. 　前記短鎖アルコールが炭素数１～５のアルコールである、請求項１記載の調製方法。
  3. 　前記経皮吸収制御剤が炭素数６以上のアルコールである、請求項１又は２記載の調製方法。
  4. 　前記水溶性有効成分が、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成している、請求項１～３のいずれか一つ記載の調製方法。
  5. 　前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、請求項４記載の調製方法。
  6. 　前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、請求項５記載の調製方法。
  7. 　前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、請求項５記載の調製方法。
  8. 　前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、請求項５記載の調製方法。
  9. 　前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、請求項１～８のいずれか一つ記載の調製方法。
  10. 　請求項１～９のいずれか一つ記載の調製方法で得られる水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液。
  11. 　請求項１０記載の水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液、ならびに脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
  12. 　前記水溶性有効成分が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項１１記載の経皮吸収組成物。
  13. 　前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項１１又は１２記載の組成物。
  14. 　前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアラン、シクロペンタシロキサン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１３記載の組成物。
  15. 　水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法であって、
    （工程１）前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程；
    （工程２）工程１で得られた短鎖アルコール溶液に経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程；
    （工程３）工程２で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
    を含む方法。
  16. 　水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法であって、
    （工程１）前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程；
    （工程２）工程１で得られた短鎖アルコール溶液に経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程；
    （工程３）工程２で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
    を含む方法。
  17. 　請求項１１記載の経皮吸収組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
  18. 　水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法を含む、請求項１～９のいずれか一つ記載の調製方法。
  19. 　請求項１～９のいずれか一つ記載の調製方法を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法。
  20. 　精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、請求項１記載の調製方法。
  21. 　前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項２０記載の複合体。
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