JPWO2019026949A1 - 水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化(油溶化)が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し(プロドラッグ化)、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。
(1) 水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法であって、
(工程1)前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程;
(工程2)工程1で得られた短鎖アルコール溶液に前記経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程;
(工程3)工程2で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む調製方法;
(2) 前記短鎖アルコールが炭素数1〜5のアルコールである、前記(1)記載の調製方法;
(3) 前記経皮吸収制御剤が炭素数6以上のアルコールである、前記(1)又は(2)記載の調製方法;
(4) 前記水溶性有効成分が、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成している、前記(1)〜(3)のいずれか一つ記載の調製方法;
(5) 前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、前記(4)記載の調製方法;
(6) 前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、前記(5)記載の調製方法;
(7) 前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、前記(5)記載の調製方法;
(8) 前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、前記(5)記載の調製方法;
(9) 前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、前記(1)〜(8)のいずれか一つ記載の調製方法;
(10) 前記(1)〜(9)のいずれか一つ記載の調製方法で得られる水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液;
(11) 前記(10)記載の水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液、ならびに脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物;
(12) 前記水溶性有効成分が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(11)記載の経皮吸収組成物;
(13) 前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(11)又は(12)記載の組成物;
(14) 前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアラン、シクロペンタシロキサン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(13)記載の組成物;
(15) 水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法であって、
(工程1)前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程;
(工程2)工程1で得られた短鎖アルコール溶液に経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程;
(工程3)工程2で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む方法;
(16) 水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法であって、
(工程1)前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程;
(工程2)工程1で得られた短鎖アルコール溶液に経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程;
(工程3)工程2で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む方法;
(17) 前記(11)記載の経皮吸収組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法;
(18) 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法を含む、前記(1)〜(9)のいずれか一つ記載の調製方法;
(19) 前記(1)〜(9)のいずれか一つ記載の調製方法を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法;
(20) 精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、前記(1)記載の調製方法;
(21) 前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(20)記載の複合体;
に関する。
また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での水溶性有効成分の放出を制御することもできる。
また、本発明では、水溶性有効成分が、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成してもよい。水溶性有効成分は、複合体を形成すると、その経皮吸収制御剤への溶解性が向上し、さらに、脂溶性媒体により均一に溶解(脂溶化、もしくは油溶化)することができ、その結果、当該水溶性有効成分の経皮吸収性をより良好に向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により水溶性有効成分をより良好に放出して薬効を奏することもできる。
このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物の当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π−π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成し得る。
精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
レモングラスは、一例としては、シトラール(50〜80%)が主な成分であり、ゲラニオール(3〜10%)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分(10〜60%)であり、シトロネロール(3〜10%)、シトロネラール(1〜30%) 等の混合物である。
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、とりわけバニリン、シトラール及びシトロネラールが好ましい。
本発明では、水溶性有効成分と経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中での水溶性有効成分の放出がより良好に制御される。この観点から、上記複合体はさらにアルデヒド基を有する脂溶性化合物とも複合化しているのが好ましい。
、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコールなどの炭素数8〜18の飽和アルコール;ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数8〜18の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコールが挙げられる。
上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては500μm以下が好ましく、200μm以下がより好ましく、100μm以下が特に好ましい。
本発明において、前記水溶性有効成分及び前記短鎖アルコールの混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、例えば、1:1〜100、好ましくは1:10〜70、より好ましくは1:30〜50である。
また、本発明において、工程1で得られた短鎖アルコール溶液及び前記経皮吸収制御剤は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、前記短鎖アルコール溶液に含まれる水溶性有効成分及び前記経皮吸収制御剤の比が、1:1〜100、好ましくは1:10〜50、より好ましくは1:10〜50となるように、混合され得る。
前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物との混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、1:1〜100、好ましくは1:10〜50である。
前記経皮吸収制御剤を混合する場合は、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、1:1〜100:1〜100、好ましくは1:1〜100:10〜50、より好ましくは1:10〜50:10〜50である。
本発明の複合体を構成する、前記水溶性有効成分及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物の構成比(モル比)は、1〜100:100〜1であり、より好ましくは1〜10:10〜1である。
前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン(例えば、d−リモネン)、シクロペンタシロキサン(KF995):
ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、スクアラン(スクワラン)、スクワレン(スクアレン)、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル(IPM)を使用することができる。好ましくは、IPM、スクアラン、シクロペンタシロキサン、リモネンであり、特に好ましくはシクロペンタシロキサンである。
本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、pH調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
実施例で使用した試薬を以下に示す。
スクアラン(一級)、シトロネロール(一級)、エタノール(特級)、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)(特級)、1×PBS、1−ドデカナール、シンナムアルデヒド(特級)、ギ酸アンモニウム(特級)は和光純薬工業(株)より入手した。ミノキシジル、バニリン、1,2−ヘキサンジオール、(−)−シトロネラール、シトラール(cis−and trans−mixture)、ゲラニオール、4-ブトキシベンズアルデヒド、L−アスコルビン酸、トラネキサム酸は東京化成工業(株)より入手した。アセトニトリル(高速液体クロマトグラフィー用)、メタノール(高速液体クロマトグラフィー用)は関東化学(株)より入手した。KF995は信越シリコーン(株)より入手した。
分析に用いた装置を以下に示す。
液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)
装置:e2695(LC部)、2489(UV−Vis検出器)、3100MassDetector、日本ウォーターズ(株)製
複合体のエタノール溶液を調製した後、エタノールから交換したい経皮吸収制御剤を添加し、エタノールを減圧下で留去することで、複合体の別の経皮吸収制御剤の溶液調製を行った。
(1) ミノキシジルの各種アルコールへの溶解性試験
最初に、本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物なしの条件において、ミノキシジルの各種アルコールへの溶解性を検討した。
4mLのねじ口サンプル管に、ミノキシジル40mg、各種アルコール2mLを加え、80℃で5時間加熱して試料1〜8を得、これらの状態を観察した。結果を表1に示す。
次に、短鎖アルコールで溶解させた後、長鎖アルコールを加え、短鎖アルコールを減圧留去することで室温下などの温和な条件でかつ短時間で長鎖アルコールへの溶解を達成することが可能かどうかの検討を行った。
9mLのねじ口サンプル管に、ミノキシジル40mg及びエタノール2mLを加え、室温下で3時間撹拌させた。撹拌後、均一になったミノキシジルのエタノール溶液にゲラニオール又はシトロネロール2mLを加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、減圧度を30hPa、バス温度を40℃に設定したエバポレーターに、溶液が入ったねじ口サンプル管を接続し、1時間かけてエタノールを留去した。その結果、ゲラニオール溶液は減圧留去した1時間後および1日後でも無色透明溶液であり、また、シトロネロール溶液は減圧留去した1時間後では無色透明溶液であった。ミノキシジルのゲラニオール溶液0.5mLを、別に用意した4mLのねじ口サンプル管に加え、同じねじ口サンプル管にリモネンを0.5mL加えボルテックスミキサーで混合して実施例1を得た。
この実施例の混合1時間後の分散状態を観察した。結果を表2に示す。
前記試験の結果をもとに、バニリンを添加することで経皮吸収制御剤交換及び脂溶性媒体に対する溶解性がどのように変化するかを検討した。
6mL又は9mLのねじ口サンプル管に、ミノキシジル40mg、バニリン200mg、及びエタノール2mLを加え、室温下で1時間撹拌させた。撹拌後、均一になったミノキシジル・バニリン複合体のエタノール溶液に、エタノールから交換したい経皮吸収制御剤(ゲラニオール、シトロネロール、又は1,2−ヘキサンジオール)2mLを加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったねじ口サンプル管を、減圧度を30hPa、バス温度を40℃に設定したエバポレーターに接続し、1時間かけてエタノールを留去した。エタノール留去後、得られたミノキシジル・バニリン複合体の経皮吸収制御剤の溶液0.5mLを、別に用意した4mLのねじ口サンプル管にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル(IPM)、KF995、スクアラン、又はリモネンをそれぞれ0.5mLずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例2〜9の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例の混合1時間後の分散状態を観察した。結果を表3〜5に示す。
エタノールから他の経皮吸収制御剤交換に関しては、難油溶性物質であるL−アスコルビン酸やトラネキサム酸でも検討した。
6mL又は9mLのねじ口サンプル管に、L−アスコルビン酸又はトラネキサム酸40mg、アルデヒド基を有する脂溶性化合物400mg、及びエタノール2mLを加え、80℃で2時間加熱した。加熱後、得られた均一になったL−アスコルビン酸又はトラネキサム酸のエタノール溶液に交換させたい経皮吸収制御剤2mL及びIPM2mLを加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったねじ口サンプル管を、減圧度を30hPa、バス温度を40℃に設定したエバポレーターに接続し、1時間かけてエタノールを留去して、実施例10〜11の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例のエタノール留去1日後の分散状態を観察した。結果を表6に示す。
交換した経皮吸収制御剤の溶液を用いて、各種脂溶性媒体に対する溶解性を検討した。
6mL又は9mLのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸40mg、シトロネラール400mg、及びエタノール2mLを加え、80℃で2時間加熱した。加熱後、得られた均一になったトラネキサム酸のエタノール溶液にプロピレングリコール又はシトロネロール2mLを加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったねじ口サンプル管を、減圧度を30hPa、バス温度を40℃に設定したエバポレーターに接続し、1時間かけてエタノールを留去した。エタノール留去後、トラネキサム酸の経皮吸収制御剤の溶液0.5mLを、別に用意した4mLのねじ口サンプル管3本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル(IPM)、KF995、スクアランをそれぞれ0.5mLずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例12及び13の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例の混合1時間後の分散状態を観察した。結果を表7に示す。
角質層は疎水的であり、深部に行くに従い含水量が多くなる。すなわち、水溶性有効成分が角質層のバリアを効率的に突破するためには、水溶性有効成分を含有する溶液を油脂性にする必要がある。アルコールは炭素鎖が長くなるにつれて油脂性が増す。そこで、ミノキシジル含有長鎖アルコール溶液を用いて、経皮吸収性が向上するか検討した。さらに、ミノキシジル含有長鎖アルコール溶液をリモネンと相溶させることで経皮吸収性が向上するかどうかの検討も行った。
脂溶性媒体の種類が経皮吸収性にどの程度影響を及ぼすのかについて検討した。
本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル(40mg)、バニリン(200mg)、およびエタノール(2mL)を加え、室温下で1時間撹拌した。1時間後、調製したエタノール溶液にゲラニオール(2mL)を加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったサンプル管を、減圧度を30hPa、バス温度を40℃に設定したエバポレーターに接続し、1時間かけてエタノールを留去した。1時間後、表8に示す脂溶性媒体2mLを添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、実施例16〜18の経皮吸収組成物を調製した。
トラネキサム酸の長鎖アルコール油溶化溶液を用いて、経皮吸収性が向上するかの検討を行った。
本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、トラネキサム酸(40mg)および水(2.4mL)を加え、室温下1時間撹拌後、さらに水(2mL)を加えてトラネキサム酸含有水溶液(比較例3)を調製し、コントロールとした。また、評価試料としては、サンプル管に、トラネキサム酸(40mg)、シトロネラール(400mg)およびエタノール(2mL)を加え、80℃で2時間加熱後、シトロネロール(2mL)を加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったサンプル管を、減圧度を30hPa、バス温度を40℃に設定したエバポレーターに接続し、1時間かけてエタノールを留去した。1時間後、IPM(2mL)を添加してシトロネラール添加トラネキサム酸含有シトロネロール・IPM溶液を調製し、実施例19とした。さらに、別のサンプル管に、トラネキサム酸(40mg)、シトロネラール(400mg)およびエタノール(2mL)を加え、80℃で2時間加熱後、シトロネロール(2mL)を加えて、ボルテックスミキサーで混合した。混合後、得られた混合液が入ったサンプル管を、減圧度を30hPa、バス温度を40℃に設定したエバポレーターに接続し、1時間かけてエタノールを留去した。1時間後、スクワラン(2mL)を添加してシトロネラール添加トラネキサム酸含有シトロネロール・スクワラン溶液を調製し、実施例20とした。
また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での水溶性有効成分の放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。
Claims (21)
- 水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法であって、
(工程1)前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程;
(工程2)工程1で得られた短鎖アルコール溶液に前記経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程;
(工程3)工程2で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む調製方法。 - 前記短鎖アルコールが炭素数1〜5のアルコールである、請求項1記載の調製方法。
- 前記経皮吸収制御剤が炭素数6以上のアルコールである、請求項1又は2記載の調製方法。
- 前記水溶性有効成分が、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成している、請求項1〜3のいずれか一つ記載の調製方法。
- 前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、請求項4記載の調製方法。
- 前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、請求項5記載の調製方法。
- 前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、請求項5記載の調製方法。
- 前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、請求項5記載の調製方法。
- 前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、請求項1〜8のいずれか一つ記載の調製方法。
- 請求項1〜9のいずれか一つ記載の調製方法で得られる水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液。
- 請求項10記載の水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液、ならびに脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
- 前記水溶性有効成分が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項11記載の経皮吸収組成物。
- 前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項11又は12記載の組成物。
- 前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクアラン、シクロペンタシロキサン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項13記載の組成物。
- 水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法であって、
(工程1)前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程;
(工程2)工程1で得られた短鎖アルコール溶液に経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程;
(工程3)工程2で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む方法。 - 水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法であって、
(工程1)前記水溶性有効成分を短鎖アルコールに溶解させて短鎖アルコール溶液を得る工程;
(工程2)工程1で得られた短鎖アルコール溶液に経皮吸収制御剤を加えて、混合液を得る工程;
(工程3)工程2で得られた混合液から、前記短鎖アルコールを除去する工程
を含む方法。 - 請求項11記載の経皮吸収組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法。
- 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法を含む、請求項1〜9のいずれか一つ記載の調製方法。
- 請求項1〜9のいずれか一つ記載の調製方法を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法。
- 精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、請求項1記載の調製方法。
- 前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項20記載の複合体。
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