JPS63122631A - 経皮流動増進組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はヒトまたはより下等な動物への経皮投与用の流
動増進医薬組成物および種々の病気の治療へのそれら組
成物の使用法に関する。

（従来の技術） １９７６から１９８４年に発行されたラジャドヒャクシ
ャ（Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａ　）による以下の特許は
ヒトや動物の皮膚を経て桑埋活性薬剤の浸透を増進する
ための１−アルキルアザシクロヘプタン−２−オンやそ
の同族体を用いる方法および組成物を開示している； 米国特許第３，９８９，８１６　；４，３１６，８９３
　；４．４０５，６１６および４，４４４，７６２号。

スタフトン（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ　）によるアーカイブ
ズオプダーマトロジー（Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍ−）　＋
　１１８　＋４７４−４７７（１９８２）は１−ドデシ
ルアザシクロへブタン−２−オン〔本発明書中ではアゾ
ン（Ａｚｏｎｅ　）と称する〕およびその経皮浸透増進
能力に関する。

クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ　）による米国特許第４゜４．
５５７．９７３および４．５６ス７７６号はエタノール
、ある稲のグリコール、ピロリドン、１−（２−ヒドロ
キシエチル）−アザ−シクロペンタン−２−オンおよび
１−６５％１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン
（アゾン）からなる非ステロイド性抗炎症化合物、抗ウ
ィルス剤、鎮咳薬および他の薬物の局所用組成物を開示
している。

クーパーによるジャーナルオブファーマシλティカルサ
イｘン、ｘ、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）、
７３゜１１５３−１１５６（１９８４）は種々のグリコ
ール溶媒中の経皮処方物に脂肪族アルコールや脂肪酸を
添加することによってサリチル酸のような非極性分子の
皮膚を経る輸送を増す方法を開示している。

アクタ−（Ａｋｈｔｅｒ　）およびバリー（Ｂａｒｒｙ
　）によるジャーナルオプファーマシーアンドファーマ
＝＋ｏジー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　）　、　３６　＋　７Ｐ（１９８４）はオレイン酸
やアゾンがプロピレングリコールや他の溶媒中のフルル
ビプロフェン処方物の皮膚浸透を増進すると報告してい
る。

欧州特許第４３７３８号はＣ，−Ｃ４−ジオール、ジオ
ールエステルまたはジオールエーテルおよびＣ，−Ｃ１
４脂肪酸の低級アルキルエステル、酢酸ラウリルや酢酸
ミ＋７ステルかも選択される細胞外皮に障害を起こす化
合物を含む抗炎症剤用の二成分性皮膚浸透増進賦形剤を
開示している。

メチル（Ｐａｔｅｌ　）らはジャーナルオブソシャルコ
スメティックケミストリ（Ｊｏｕｒｎ、　Ｓｏｃ。

Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　　Ｃｈｅｍ−）、　３６　、３０３
　３１１（１９８５）にプロピレングリコール（経皮使
用のための従来技術の医薬処方物の一般的構成物）は濃
度が１０％を超えると炎症および／または感作を起こす
ことを記述している。

１９８６年２月２５日に発行された米国特許第４．５７
２，９０９号はアムロジピン、２−［：（２−アミンエ
トキシ）メチル）−４−（２−クロルフェニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジンおよびその塩とそれら
の抗虚血剤や抗高血圧剤としての使用を開示している。

米国特許第３，５９１．５８４号はピロキシカム、４−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル　２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド−１，
１−ジオキシド、およびその抗炎症剤や鎮痛剤としての
使用を開示している。

ピロキシカムの適切な前駆薬形態は米国特許第４．６０
９．４２７および４，５６３，４５２号に開示されてい
る。

米国特許第４，１８８，３９０号はドキサゾシン、４−
アミノ−２−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−
カルボニルンヒベラジンー１−イル〕−６．７−シメト
キシキナゾリン、およびその心血管系の調節剤、特に高
血圧の治療への使用を開示している。

抗糖尿病剤としてのグリビジド、１−シクロヘキシル−
３−ＣＰ−Ｃ２−（５−メチルピラジンカルボキシアミ
ド）エチル〕−フェニルスルホニル〕ウレアの使用は米
国特許第３，６６９．９６６号に開示されている。

（問題を解決するための手段） 本発明はヒトまたはより下等な動物対象への経皮投与用
の新規の都合のよい経皮流動増進医薬組成物を供給する
。本発明の組成物は広範囲の薬理活性化合物またはその
前駆薬に組み込める。従って本組成物は安全で有効量の
薬理活性化合物またはその前駆薬、１５から７５容量％
のエタノールを含むエタノール水溶液および０．０１か
ら５％（Ｗ／Ｖ）のアルキルが炭素数８から１６の１−
アルキルアザシクロヘプタン−２−オンおよび式％式％
） 〔式中Ｒ３はＣＨ２０Ｈ，ＣＨ，ＮＨ，またはＣＯＲ’
で、Ｒ４はＯＨまたは（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシであり
、Ｘおよびｙはそれぞれ６から１６の整数で、Ｘとｙと
の合計が１０から１６である〕のシス−オレフィン化合
物からなる。本発明の特に驚くべき特徴は所定の薬理活
性化合物または前駆薬では上述のエタノール濃度範囲内
に経皮流動が最適となる濃度があるらしいということで
ある。従って本発明の特に好適な組成物はエタノール濃
度が特定の薬理活性化合物または前駆薬に最適な経皮流
動を与える濃度の１０％以内である。１５かも７５％と
いうエタノール濃度の全範囲はその範囲外のエタノール
レベルや技術的に経皮処方物に有効であると知られてい
る他の溶媒に比べて一般に著しく改善された経皮流動を
与えるが、より限定された範囲は経皮流動が最も有益で
あると知られている「ウィンドー」内である。

本発明は広範囲の薬理活性化合物および前駆薬を含む組
成物に有用であるが、リューマチ性や炎症状態、虚血性
心疾患、特に狭心症、高血圧症または砿尿病にかかった
ヒトやより低級の動物の治療に使用される組成物に特に
有用である。

リューマチ性や炎症状態の治療のための本発明組成物に
特に有効な薬理活性化合物または前駆薬としてはサリチ
ル酸メチル、サリチル酸、イブプロフェン、ピロキシカ
ムやピロキシカムの前駆薬およびその医薬として許容さ
れるカチオン性や酸付加塩が挙げられる。ピロキシカム
の特に有効な前駆薬は式 のものおよびその医薬として許容される酸付加塩〔式中
Ｒは（ｃ＋　　ＣＩ）アル、キル直鎖または分枝アルキ
ルが可能である）、ＣＨ（Ｒ’）ＯＣＯＲ”で、１（＋
はＨまたは（ＣＩ−Ｃ３）アルキルでＲ２は（ＣＩ−Ｃ
，）アルキルまたは（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ〕であ
る。

ヒトやより下等の動物における虚血性心疾患、特に狭心
症、または高血圧症の治療に有効な本発明の他の好適な
組成物は本明細書に参考文献として取り入れられている
米国特許第４，５７２，９０９号に開示されているアム
ロジピンを用いるものである。

更に好適な本発明の組成物は糖尿病の治療のために安全
で有効量のグリピジドを入れたものである。この薬理活
性化合物およびその糖尿病治療への使用は本明細書に参
考文献として取り入れられている米国特許第３．６６９
，９６６号から知られている。更に好適な本発明の組成
物は高血圧症の治療のための好適な本発明の方法で有用
な安全で有効量のドキサゾシンを用いるものである。そ
の化合物およびその抗高血圧的適用も本明細書にβ考文
献として取り入れられている米国特許第４．１８８．３
９０号に開示されている。

ピロキシカムのエステル前駆薬は米国特許第４．３０９
，４２７号に開示されている。米国特許第４．５６３，
４５２号は上述のピロキシカムのオキサジノ（５，６−
Ｃ）　１．２−ベンゾチアジン前駆薬形態を開示してい
る。その２個の前述の特許もそれぞれ本明細書に参考文
献として取り入れられている。

本発明の組成物に有用な浸透増進剤の特に好適な部類は
式 ％式％ （式中Ｘおよびｙは上で定義されたものである）のシス
−モノエン酸およびアルキルが炭素数１０から１４の該
１−アルキルアザンクロヘブタン＝２−オンである。こ
の部類の浸透増進剤内で特に好適な化合物はシス−９−
テトラデセン酸、シス−６−ペンタデセン酸、シス−６
−ヘキサデセン酸、シス−９−へキサデセン酸、オレイ
ン酸、シス−６−オクタデセン酸、シス−１１−オクタ
デセン酸、シス−１２−オクタデセン酸、シス−５−エ
イコセン酸、シス−９−エイコセン酸、シス−１１−エ
イコセン酸、シス−１４−エイコセン酸、１−デシルア
ザシクロへブタン−２−オン、１−ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オンおよび１−テトラデシルアザシクロ
へブタン−２−オンである。

それらの効力や入手の容易さによって最も好適な浸透増
進剤はオレイン酸（シス−９−オクタデセン酸）、シス
−１１−オクタデセン酸（シス−バクセン酸）および本
明細書でアゾンとも称される１−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オンである。

本発明の組成物中の薬理活性化合物およびその前駆薬の
最適な経皮流動を供給するための好適なエタノールの濃
度範囲は２０から６０容量％である。

本発明の浸透増進剤に特に好適な濃度範囲は０．１から
１％ｗ／ｖであり、有効性および炎症を廃（理由で特に
０．２５から０．５％ｗ／ｖである。

（作　　用　　） 上述のように本発明はサリチル酸メチル、サリチル酸、
イブプロフェン、ピロキシカムおよびピロキシカムの前
駆薬から選択される薬理活性化合物の安全で有効な量か
らなる本発明の医薬組成物を用いることによってリュー
マチ性や炎症状態を治療することができる。

安全で有効な量のアムロジピンを含む本発明の組成物を
用いて虚血性心疾患や高血圧症が治療でき、安全で有効
な量のグリビジドを用いて糖尿病を治療できおよび同様
の方法でドキサゾシンを用いて高血圧症の治療ができる
。

本発明の医薬組成物に使用するための薬理活性化合物ま
たは前駆薬の安全で有効な量とは本明細書では経皮経路
の投与によって活性化合物の治療有効血液および／また
は局所レベルを供給するであろう量を意味すると解釈さ
れる。個々の薬理活性化合物の治療に有効な量はこのよ
うな化合物それぞれについて従来技術で有効であると知
られているものである。該医薬組成物は活性化合物また
は前駆薬の溶液、ゲルまたは懸濁液のような１１々の形
態をとり得る。

本明細書において娯埋活注化合物の前駆薬とはヒトやよ
り低級な動物の体内に吸収されると目的の薬理活性化合
物に変化する活性化合物と構造的に関連のある化合物ま
たは誘導体を意味する。前駆薬自身は目的の活性は少し
しかないか、または持たない。

安全な医療判断の範囲内で、使用されろ所定の薬理活性
化合物または前駆薬の量は治療される特定の状態、病気
のきびしさ、治療期間、使用する化合物の性質、患者の
状態および治療する医師の特別な知識および専門技術内
の他の要素で変わるであろう。

本発明の医薬組成物は広範囲の生理活性化合物やその前
駆薬を例えば菌類や細菌感染、炎症状態、痛み、狭心症
や高血圧症を含む虚血性心疾患、アレルギー症および糖
尿病の治療に有効に使用することができるが、好適な生
理活性化合物群としては、サリチル酸メチル、サリチル
酸、イブブロフ二ン、ピロキシカムおよび上述のピロキ
シカムの前駆薬が挙げられ、それらは全てリューマチ性
または炎症状態の治療に有効であり；虚血性心疾患、特
に狭心症や高血圧症の治療にはアムロジピン；糖尿病の
治療にはグリビジド、高血圧症の治療にはドキサゾシン
が有効である。

本発明の医薬組成物としての投与形態としては溶液、ロ
ーション、軟膏、クリーム、ゲル、生薬、速度制限の除
放性処方物およびそのための考案物が挙げられる。

本発明の組成物のために必須のエタノール、水および浸
透増進剤に加えて、代表的な投与形態としてはゲル作製
物質、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコールなどのような
不活性担体が挙げられる。

、二のような処方物のいくつかの特定の実例を以下に実
施例として示す。

上述の生理活性化合物の医薬として許容される塩として
はカルボン酸のような塩性基を含むそれらの化合物のカ
チオン性塩および塩基性窒素原子を含むそれらの化合物
の酸付加塩の両方が挙げられる。

医薬として許容されるカチオン性塩とはサリチル酸やイ
ブプロフェンのような薬理活性化合物の遊離カルボン酸
基の中和によって形成される塩を意味する。中和は該カ
ルボン酸含有化合物を医薬として許容される金属、アン
モニアまたはアミンの塩基と接触して行なう。このよう
な金属の例としてはナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウムが挙げられる。このようなアミンの
例としてはＮ−メチルグルカミンおよびエタノールアミ
ンが挙げられる。

医薬として許容される酸付加塩という用語は上述の生理
活性化合物（例、ピロキシカム、アムロジピンおよびド
キサゾシン）の遊離アミノ基と医薬として許容される酸
との間で形成されるそれらの塩を意味する。このような
酸の例としては酢酸、安息香酸、臭化水素酸、塩酸、く
えん酸、フマル酸、マレイン酸、こは（酸、酒石酸、ベ
ンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸オヨヒメタ
ンスルホン酸が挙げられる。

浸透性研究のための皮膚試料 ８から１６週齢の雄の無毛マウスを頚部脱臼により屠殺
した。充分な厚さのある腹部の皮膚の部分を外科的に切
り取り、１．０−の表面積の２個の同一の拡散ハーフセ
ル１０間に乗せた。次にその皮膚を実験を行なう前にゼ
ーレンセン（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）等張緩漬液（０，０６
７Ｍりん酸ナトリウ（１クラウングラス社（Ｃｒｏｗｎ
　Ｇｌａｓｓ　Ｃｏ、　）、サマービル（Ｓｏｍｅｒｖ
ｉｌｌｅ　）、ニューシャーシー（Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅ
ｙ　）から得られる並列セル。）ム、ｐＨ７，３８）で
約１８時間水和した。外科や解剖で得られるヒトの皮膚
は約４００マイクロメータ（μｍ）の厚さに採取され、
同様の方法で水和した。

皮膚角質薄層はブタまたはヒトの皮膚をトリプシン処理
することによって作製した。従って充分に厚い皮膚試料
を３５０−４００μｍの厚さに採取し、０．５％粗製ト
リプシ／のりん酸緩衝液（ｐＨ７，４）で飽和した戸紙
上に皮膚角質層を上にして広げた。６７℃で数時間後、
その皮膚角質層な下にある層からはがして、ダイズトリ
ブシン阻害剤で洗浄し蒸留水で数回洗浄して金網の上に
広げて乾燥した。試料は使用するまで室温で乾燥して保
管した。

２シグマ化学（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、セン
トルイス（Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ　）、ＭＯ６３１７８、
ＵＳＡからのタイプ■。

還」１タニし アムロジピン経皮流動研究 ゼーレンセン等張緩衝液（ｐＨ７，３８）で１８時間水
和した無毛マウスの皮膚を拡散セル中に乗せた。適当な
供与相および受容相を入れて水和化溶液を置換した。各
リーフセルを３０ＯＲＰＭに設定された同期式モーター
で攪拌された磁性撹拌棒で連続的に混合した。その拡散
セルにおおいをかけ、全体の実験用の循環水マニホルド
系で６７℃に保った。６０から９０分間隔で、約５．０
ｍｌを含む受容相を取り出し、ＨＰＬＣでアムロジピン
を分析した。受容チャンバーに新鮮な溶液を満たし、分
析した物質を取り除いた。単位時間当り移動したアムロ
ジピンの量を計算して定常状態流動として記録した。

アムロジピン供与／受容溶液 全ての研究にアムロジピンベンゼンスルホン酸塩、２−
（（２−アミンエトキシ）・−メチル〕−４−（２−ク
ロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
ベンゼンスルホン酸塩を用いた。０．０１Ｍ酢酸緩衝液
（ｐＨ５）中に容積で５５％、６０％および２０％エタ
ノールを含むエタノール水溶液を作製した。これらの溶
液の一部にオレイン酸を加えて０．２５％ｖ／ｖ　（０
，２２４％Ｗ／Ｖ　）の濃度にした。他の部分にはアゾ
ンを添加して０．５％ｖ／ｖの濃度にした。２５℃にお
けるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の溶解度を各賦
形剤について、供与相として薬物８０％飽和溶液が使用
されるというように決定した。薬物や浸透増進剤（オレ
イン酸またはアゾン）を含まない同量の供与溶液を受容
区分に用いた。

アムロジピン定量 アムロジピンの分析は高速流体クロマトグラフ−ｒ−（
ＨＰＬＣ）を用いて２４０ナノメータ（ｎ　ｍ）でＵＶ
検出して行なった。移動相は８５％（Ｗ／Ｖ）オルトり
ん酸でｐＨ３，０に調整した０、１Ｍオルトりん酸二水
素ナトリウム緩衝液に６ミリモル濃度の１−オクタンス
ルホン酸ナトリウム、４２％（Ｖ／Ｖ）アセトニトリル
および１％（ｖ／ｖ）テトラヒドロフランを含むもので
ある。流速は６２℃で１．０　ｍｌ／ｍｉｎに保持した
。全試料および標準品は注入前に移動相で少な（とも１
：１に希釈した。

ピーク高の検量曲線は直線であっておよそ０．０５μｇ
／ＴｒＬｌが検出限界であった。

実験結果を以下の表に集約する。

］曳−ＩＬ アムロジピンの最大流動は浸透増進剤としてアゾンまた
はオレイン酸のいずれかと３０％エタノール賦形剤で達
成された。６０％エタノール賦形剤は５５％エタノール
賦形剤よりも薬物含量はおおよそ１０倍少ないにもかか
わらずこれは事実であった。３０％エタノールを含むア
ゾンおよびオレイン酸賦形剤のそれぞれの流動速度は浸
透増進剤を含まない同じ賦形剤の８７および５８倍であ
った。定常状態の流動に達する時間、すなわち遅延時間
はオレイン酸賦形剤からのアムロジピンでは６．４から
５．０時間の範囲であった。アゾン賦形剤の遅延時間は
わずかに１．５から６．２時間であった。二群の浸透増
進剤の間の遅延時間の差異は重大ではないと判断された
。

ピロキシカムのインビトロｆＮ、＠は０．２５％Ｖ／Ｖ
（０，２２４％Ｗ／Ｖ）オレイン酸を含むエタノール／
緩ｖＩ欣賦形剤から測定した。使用した緩衝液はゼーレ
ンセン緩衝液（ｐＨ７，３−７，４）３であり、全実験
は６２℃で実施した。無毛マウスの皮膚またはヒトのい
ずれかの試料をアムロジピン研究で用いたのと同じ拡散
装置の２つのハーフセルの間に乗せた。皮膚の内側に接
したチャンバー（受容器）に緩衝液のみを入れた。皮膚
の外側に接した供与チャンバーには０．２５％Ｖ／Ｖオ
レイン酸および過剰のピロキシカムを含む適当なエタノ
ール／緩衝液賦形剤を満した。０．２５％ｖ／ｖオレイ
ンを含む各エタノール／緩衝液賦形剤中のピロキシカム
の飽和濃度なＨＰＬＣ定量で計算して以下に示す。

３その緩衝液はりん酸二水素す）　ＩＪウムー水和物（
３，６８，！ｉ’）、りん酸水素二ナトリウム（１５，
１５ｙ）、塩化ナトリウム（８，８０ｇ）を脱イオン水
（２０００ｍｌ）に希釈して作製した。

０／１００　　　　　　　　　　　　０．（）４１０／
９０　　　　　　　　　　　　０．１９２０／８０　　
　　　　　　　　　　０．４＜５３０／７０　　　　　
　　　　　　　０．７１４０／６０　　　　　　　　　
　　　１．２５０１５０　　　　　　　　　　　　　１
．５１００１０　　　　　　　　　　　　１．２皮膚を
経て移動する各賦形剤におけるピロキシカムの量は７２
時間まで定期的に受容器から採取した試料をＨＰＬＣで
定量して決定した。無毛マウスの皮膚およびヒトの皮膚
で得られた結果を以下の表１とＨに要約する。

表　　　Ｉ ６２°Ｃにおける種々のエタノール／緩衝液賦形剤（そ
れぞれ０．２５％ｖ／ｖオレイン酸含有）によりインビ
トロで無毛マウスの皮膚を通るピロキシカム流動 エタノール１液　　　（μｇ／ｃｎ１．　ｈ　ｒ　）　
（ａ）１０／９０　　　　１．７　　　　　　１．１２
０／８０　　　　７．７（１，８）　　　　５．１（１
，２）３０／７０　　　１６．０　　　　　１０．７４
０／６０　　　２４．０（３６）　　　１６５０１５０
　　　２０．０　　　　　１３．３１００１０　　　　
１．５　　　　　　１．０（ａ）三つの実験の平均。括
弧内の数字は反復実験からのものである。

（ｂ）　１００％エタノール１０．２５％ｖ／ｖオレイ
ン酸によるものに比べた流動。

表　　■ ３２℃における種々のエタノール／緩衝液賦形剤（それ
ぞれ０．２５％ｖ／ｖオレイン酸含有）によりインビト
ロでヒトの皮膚を通るピロキシカム流動 ％ｖ／ｖ　　　　　　ピロキシカム流動　　相対的流動
（ｂ）エタノ−化／緩衝液　　　（μ、！ｉ’／ｄ、ｈ
ｒ）０／１００　　　　　　．０２　　　　　　０．３
２０／８０　　　　　　０．１８　　　　　　３．０４
０／６０　　　　　　０．４３　　　　　　７．２１０
０１０　　　　　　０．０６　　　　　　１．０（ｂ）
　１００％エタノール１０．２５％ｖ／ｖオレイン酸に
よるものに比べた流動。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）定量は逆相Ｃ
Ｉ８μボンダバックカラム〔ウォーターズクｏ’ｖトゲ
ラフ　イー　（Ｗａｒｔｅｒｓ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｂ）’　）、ミルトン（Ｍｉｌｔｏｎ　）、ＭＡ
、０１７５７］を用いて実施した。

移動相：４０：４０：１５：１５　ｖ／ｖ０．１Ｍりん
酸二水素カリウム（ｐＨ３，０）、メタノール、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン；流速’１ｍｌ／分。

検出器：紫外線３１３マノメーター波長ＬＤＣ／ミルド
／ロイスペクトロモニターＤ、（Ｍｉｌｔｏｎ　Ｒｏｙ
Ｓｐｅｃｔｒｏｍｏｎｉｔｏｒ　）。

インジェクター二自動試料／自動注入、１０μｊ注入。

エタノール、緩衝液および２０．３０．４０および５０
％Ｖ／Ｖのエタノールを含むエタノール／緩衝液中の飽
和ピロキシカム溶液およびｏ、２５％ｖ／ｖ　（０，２
５％ｗ／ｖ　）１−ドデシルアザシクロへブタン−２−
オン（アゾン）を含む各賦形剤を用いて上述の手順を繰
り返した時の、無毛マウスの皮膚部を通る流動速度を表
■に示す。

表　　■ ６２℃における種々のエタノール／緩衝液賦形剤（それ
ぞれ０．２５％アゾン含有）によりインビトロで無毛マ
ウスの皮膚を通るピロキシカム流動エタノ−火／緩衝液
　　　（μＶｃｆｆ１．ｈｒ）０／１００　　　　　０
．０５　　　　　０．２２０／８０　　　　　３．７　
　　　　　５．３３０／７０　　　　１１．０　　　　
　１５．７４０／６０　　　　４２．８　　　　　６１
５０１５０　　　　５５．７　　　　　８０１００１０
　　　　　０．７　　　　　　１（ｃ）　１００％エタ
ノール１０．２５％ｖ／ｖアゾンによるものに比べた流
動。

実施例３ ピロキシカムの前駆薬の経皮流動 容積で５５エタノール／４５ゼーレンセン緩衝液（ｐＨ
７３）への４−　ｎ−ブチリルオキシ−２−ビリジルー
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−力ルポキシアミド
ー１．１−ジオキシド（ピロキシカムのｎ−酪酸塩）の
飽和溶液を２つ作製した。

一方の溶液はオレイン酸を０．２２４％ｗ／ｖ（０２５
％Ｖ／Ｖ）に調整した。無毛マウスの皮膚を通る流動速
度を上述のピロキシカムに用いたのと同じ方法で受容セ
ル中のピロキシカムをＨＰＬＣ定量によってその２つの
溶液で測定した。結果を以下に要約する。

６２℃においてオレイン酸の有無による５　５／４５Ｖ
／Ｖエタノール／緩衝液賦形剤の無毛マウスの皮膚を通
るインビトロ流動 ピロキシカム流動 ％オレイン酸　　（μｆｌｌｃｒｄ−ｈ　ｒ　）　　　
　　　相対的流動０．２２４ｗ／ｖ　　　　４．１０＋
０．４０　　　　　２４なし　　　　　　０，１７±０
．０２　　　　　　１上述の手順で上述のピロキシカム
のｎ−酪酸エステルの代りに４−　ｎ−ペンタノイルオ
キシ−２−メチル−Ｎ−２−ビリジルー２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルポキシアミド１．１−ジオキ
シドを用いた時に得られた結果を以下に示した。

ピロキシカム流動 ％オレイン酸　　　（μ９／ｃｔｄ、　ｈ　ｒ　）　　
　　　　相対的流動０．２２４ｗ／ｖ　　　　　７．９
３±０．６２　　　　　１４なし　　　　　０．５６±
０．１７　　　　　　１実施例４ ブタ皮膚角質層におけるサリチル酸の流動増進への種々
の脂肪酸の影響の相関、赤外スペクトルのデータおよび
示差走査熱量測定 ブタの皮膚のトリプシンによって皮膚角質薄層を作製し
た。充分な厚さのあるブタの皮膚試料を３５０μｍの厚
さに博＜シ、０，５％粗粗製トリジシンりん酸緩衝液（
ｐＨ７，４、ゼーレンセン緩衝液）を飽和させた戸紙上
に皮膚角質層側を上にして拡げた。６７℃で数時間後、
その皮膚角質層をはがし、ダイズトリプシン阻害剤で洗
浄し、水洗して風乾した。試料は使用するまで呈温で乾
燥して保管した。使用前に、既知重量の乾燥皮膚試料を
適当な脂肪酸の０．１５Ｍエタノール溶液中で２時間イ
ンキュベートし、次にその試料をエタノール中で１０秒
間洗浄して金網上に拡げ、乾燥剤で乾燥して、その乾燥
試料を再び秤量した。次にその皮膚角質層試料を２２℃
、９５％相対湿度のチャンバー中で数日保持し、その間
皮膚角質層試料を水含量６０％（ｗ／ｗ　）に平衡させ
た。

赤外スペクトルデータ 赤外スペクトルは液体窒素冷却水銀−カドミウムテルリ
ド検定器を装備したフーリエ変換赤外分光光度計’　　
（ＦＴＩｒｔ）で得た。水の衰失を防ぐため、水和した
試料を２２℃、９５％相対湿度に保持した硫化亜鉛の間
に封じた。封入した試料を各脂肪酸処理物に約６分で平
均１２７回（４アナレクトモデ／Ｉ／　（Ａｎａｌｅｃ
ｔｍｏｄｅｌ　）　　Ｆ　Ｘ　−６２ＱＯ、レイザープ
レシジョン（Ｌａ５ｅｒ　Ｐｒｅ−Ｃｉｓｉｏｎ　）社
、アービン（Ｉｒｖｉｎｅ）　、カリホルニア（Ｃａ１
ｉｆｏｒｎｉａ　）　ｏ） 走査する分光計に据えた。Ｃ−Ｈ逆対照伸縮吸収の周波
数およびバンドウィドス（帯域幅）を決定するためデジ
タル化したデータを；ンピエータ〔アップル（Ａｐｐｌ
ｅ　）　ＩＩ　ｅ　）に移した。ＦＴＩＲ機器のデジタ
ル性のため、吸収および周波数データは離散増加でのみ
存在する。用いた機器では、周波数位置の正確な値は２
．７ｃｍ’より大きくない精度で決定できるだけであっ
た。しかしながらピーク周波数はキヤメロン（Ｃａｍｅ
ｒｏｎ　　）らによりアプライドスペクトスコピー（Ａ
ｐｐｌｉｅｄ　５ｐｅｃｔｒ、χ３６．２４５−２５０
（１９８２）に報告されたデジタル化したデータに重力
アルゴリズムの中心を用いてより正確に評価された。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ） 示差走査熱量測定５には０．７５℃／分の走査速度を用
いた。各上述のＦＴＩＲ実験からの一対の５ミクロカル
モデル（Ｍｉｃｒｏｍｏｄｅｌ）　Ｍ　Ｃ−１、ミクロ
カル社、アムハースト（Ａｍｈｅｒｓｔ）、マサチュー
セッツ試料をＤＳＣ測定用に一緒にした。そうでなけれ
ば、既知重量（約２０叩）の皮膚角質層試料を上述と同
じ方法で各脂肪酸によりて処理した。処理した試料を９
５％ＲＪ（、，２２℃で数日間水和化して再び秤量した
。結果は用いた脂肪酸にかかわらず約６０％（ｗ／ｗ　
）の水の吸収を示す。

流動法 ３５０μｍに切断した摘出されたブタの皮膚の薄層を拡
散セルの２個のハーフセルの間に乗せ、供与区画に対し
て皮膚角質層側を向け、そこにはサリチル酸の飽和エタ
ノール溶液１ｍ１（０，３１ｇ／ｍｌ）および１４（１
−標準サリチル酸約１０’ｄｐｍ＊／ｎｉｌを入れた。

次に適当な脂肪酸を添加して最終濃度を０．１５　Ｍに
した。受容区画には１．０ｍ１ｌ（ｒ）セーレンセン緩
衝５　（ｐＨ７，４）を入れた。

両区画を磁性攪拌棒で攪拌し、６２℃に保持した。

試料を拡散セルの受容側から定期的に採取し、シンチレ
ーションカクテル〔シンチゾール（５ｃｉｎｔｉｓｏｌ
　　）、イソラプス（ｌ５ｏｌａｂｓ　）社、アクｏ　
７　（ｋｋｒｏｎ　）、ＯＨ）と混合して准体シンチレ
ーションカウンター〔モデルマーク（ＭｏｄｅｌＭａｒ
ｋ　　）ＩＩＩ−６８８１、トレイカーアナリティカｋ
　（Ｔｒａｃｏｒ　Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　）、エルク
グローブビレッジ（ＥＬＫ　Ｇｒｏｖｅ　　Ｖｉｌｌａ
ｇｅ　）、ＩＬ、）で数分間計測した。約６時間の初期
遅延時間の後、受容側に現われるサリチル酸の量は実験
期間中（普通には２４から４８時間）時間とともに直線
状であった。これらのデータの一次最小二乗分析から受
容相中へのサリチル酸の出現速度（ｄｐｍ／ｈｒ　）を
決定した。飽和溶液中のサリチル酸の比活性（約３００
　ｄｐｍ／Ｉｎ９）およびさらされた皮膚の面積（０，
２ｃりで割ると、この値が流動（η４ル’ｈｒ　）とな
る。実験の始めと終りに供与側から採取した試料は誤差
の範囲内で同量のサリチル酸を含んでいた。従って浸透
物の一定濃度は実験の間じゆう供与側で保持された。

全６回の研究結果を表■に要約する。

飽和のステアリン酸および２種のトランス−酸は対照と
同様に低値（約２９１８−２９１９）を示したが、オレ
イン酸およびシスーヴアクセン酸はそれぞれ２９２０ｃ
ｍ’に赤外吸収極大を示した。

脂肪酸群の間の差異は機器のデジタル分解能（２，７α
−１）よりも小さいが、ピーク周波数決定の重力技法に
よる中心はデジタル化されたデータからの１、Ｏｃｒ！
Ｌ’よりも小さな相違を容易に評価するのに充分な正確
さを示す。更にいくつかの実験は０．５０−１以下の平
均の標準誤差で、三重に繰り返えされた。従って小さい
けれども、オレイン酸およびシスーヴアクシン酸による
皮膚角質層処理の後に起こるピーク周波数変化は他のも
の比べて有意差がある。

ＤＳＣデータからは、２種のシス−脂肪酸がステアリン
酸、２種のトランス−脂肪酸および対照と比べて小さな
転位事大を示すことも判明する。

シス−脂肪酸は他のものよりも広いピーク（ピーク高に
対するピーク幅の比率）を与えることも示された。その
データは二重結合とカルボキシル基との距離が増すとＴ
ｍが大きく減少することも示す。

オレイン酸の流動データはステアリン酸、エタノール対
照およびエライジン酸のものよりも著しく大きい。流動
速度における相違は対照やトランスーヴアクセン酸に比
べてシスーヴアクセン酸では、いっそう大きくなる。従
って上述の赤外およびＤＳＣの結果はそれぞれ流動速度
に高い程度の相関を示す。

実施例５ ＤＳＣによる脂質溶融温度とオレイン酸含有水性賦形剤
のエタノール濃度との相関 示差走査熱量測定によってブタ皮膚角質層試料の脂質転
位温度を得るのに上述の手順を用いて、０．２５％ｖ／
ｖオレイン酸（０，２２ｗ／ｖ　）を含む種々のエタノ
ール／ゼーレンセン緩衝液における皮膚角質層の溶融温
度（Ｔｍ）を得た。結果を以下の表に要約する。

エタノール１０２Ｓいオレ　　　　　　ブタ皮膚角質層
脂質イン酸含有緩衝液＊賦形　　　　　　　　転位温度
、Ｔｍ、剤中の％エタノー楓ψ〜）　　　　　　　　　
　　　℃０／１００　　　　　　　　　　　　　　５７
．５２０／８０　　　　　　　　　　　　　　５４．５
３０／７０　　　　　　　　　　　　　　５４．０４０
／６０　　　　　　　　　　５３．２±０．６５０１５
０　　　　　　　　　　　　　　５５．１６０／４０　
　　　　　　　　　　　　　５３．４７０／３０　　　
　　　　　　　　　　　５８．８１００１０　　　　　
　　　　　　　　　６６．４本ゼーレンセン緩衝液、ｐ
Ｈ７，３ 同条件下、ゼーレンセン緩衝液のみ（エタノールやオレ
イン酸なし）の皮膚角質層試料は６４℃のＴｍを示した
。オレイン酸を含まない４０／６０ｖ／ｖエタノール／
緩衝液を含む賦形剤中の皮膚角質層も６４℃のＴｍを示
した。

上述の結果は２０−７０％Ｖ／Ｖエタノール賦形剤、特
に３０−６０％エタノールを含むもの、は皮膚角質層を
混乱させる独特の能力や経皮流動の増進を示す特性を有
することを示す。

実施例６ それぞれ０．２５％Ｖ／Ｖオレイン酸を含むエタノール
／ゼーレンセン緩衝液中でピロキシカムの代りにサリチ
ル酸メチルおよびイブプロフェン、２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸の飽和溶液を用いて実施例２
０手順に従りて無毛マウス皮膚を通る以下の相対的流動
の結果が得られた。

０．２５％Ｖ／Ｖオレイン酸含有エタノール／緩衝液賦
形剤から無毛マウス皮膚を通るサリチル酸メチルの相対
的流動 ３０／７０　　　　　　　　　　１１．５６　ｆｌ／４
０　　　　　　　　　４５０１００１０　　　　　　　
　　　４（概算）＊　０／１００エタノ−ノリ寛衝液に
よるものに比べた流動。

０．２５％Ｖ／Ｖオレイン酸含有エタノール／緩衝液賦
形剤から無毛マウス皮膚を通るイブプロフェンの相対的
流動 ％エタノール／緩衝液、ｖ／ｖ　　　　　　　　　相対
的流動“０／１００　　　　　　　　　　　　　　　１
．０２０／８０　　　　　　　　　　　　　　　１．５
３０／７０　　　　　　　　　　　　　　　１．８４０
／６０　　　　　　　　　　　　　　　３．５６０／４
０　　　　　　　　　　　　　　　４．５７０／３０　
　　　　　　　　　　　　　　４．５１０’０１０　　
　　　　　　　　　　　　　４．５＊０／１０Ｑエタノ
ール／緩ｖ１液だよるものに比べた流動。

実施例７ 無毛マウス皮膚を通るドキサゾシンの経皮流動ドキサゾ
シン遊離塩基を０．５％ｖ／ｖ１−ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オン（アゾン）および特定量のメタンス
ルホン酸（メシレート）を含む３０ｖ／ｖｚタノール／
緩衝液＜　０．１　Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ５）Ｉｃ溶
かして供与溶液を作製シタ。２．２カら８．９５１ｎｙ
／ｒｎｌノ範囲内に４糖類のドキサゾシン濃度を１．３
または２．２ｍ９／ｍｌのいずれかのメシレートを含む
賦形剤として用いた。アゾンを含まない対照は最大の供
与体濃度を含有した。受容溶液は３０％ｖ／ｖエタノー
ル／緩衝液のみを含有した。

ドキサゾシンの分析は２４６謂でのＵＶ検出による高速
液体クロマトグラフィーを用いて実施した。移動相は０
．１Ｍオルトりん酸二水素す）　ＩＪウム緩衝ｉ中の６
ｍＭ１−オクタンスルホン酸ナトリウム、６５％（Ｖ／
Ｖ）アセトニトリルおよび１％（Ｖ／Ｖ）テトラヒドロ
フランからなる。最終的ｐＨは８５％（Ｖ／Ｖ）オルト
りん酸で３．０テ調整した。

分析中、流速はウォーターズノバパック（Ｎｏｖａ−Ｐ
ａｋ　）　（１，５ｍ、３μｒｎ粒子）Ｃ１８カラム中
１．６ｄ／分に保持し、３８℃に保温した。全試料（お
よび標進品）は注入前に少なくとも移動相で１：１に希
釈した。ピーク高検量曲線は直線状で、検出限界は約０
．０５μｌ／ｍｌであった。

グリビジドによる以下の実験のように、流動速度はＨＰ
ＬＣデータから計算された。結果を表に要約する。

検討 インビトロ流動は特定の供与体濃度のドキサゾシンによ
って、１２から５９〜／日／６０ｄの範囲に納まった。

流動と供与体濃度との間の関係は明らかに直線状でメシ
レートには依存しなかった。

試験された最高濃度（すなわち８．９５ｍ９／ｍＪ）は
６０％エタノール／緩衝液（０，１Ｍ酢酸塩、ｐＨ５）
におけるドキサゾシンメシレートの飽和溶解度および２
５°Ｃでの限界移動速度を表わす。対照（アゾンなし）
供与体賦形剤は０．６■／日３０ＣｎＩｔの流動を生じ
、アゾンを含む相当賦形剤よりもおよそ１００倍小さか
った。

上述と同様の条件下、３％ｖ　／ｖアゾン含有５５％ｖ
／ｖ　ｘ　ｐ　７−　Ａ／　／緩衝液中２．４０　ｍｌ
ｌ／ｍｌドキサゾシン遊離塩基（メシレートなし）の供
与体溶液は４６．２１１１１９／日／３０ｄの流動を生
じた。

グリビジド、１−シクロヘキシル−３−［：（ｐ　−Ｃ
２−（５−メチルピラジンカルボキンアミド）エチル〕
フェニル〕スルホニル〕〕ウレア（ｎ　経皮流動を浸透
増進剤としてアゾン、Ｎ−ドデシル−１−アザシクロへ
ブタン−２−オンを用いて２０．６０および５５％エタ
ノール（ｖ／Ｖ　）の溶液で調べた。各賦形剤を０．０
１ＭＴＲｌ５緩衝液中、約９のｐＨで０．５％ｖ／ｖア
ゾン７の有無で試験した。

グリビジドまたはアゾンを含まない当量の供与体溶液を
受容区画に使用した。

グリビジドの分析は２２８ｎｍの紫外線検出器によるＨ
ＰＬＣを用いて実施した。移動相は０．１Ｍりん酸二水
素ナトリウム緩衝液中の４１％ｖ／ｖアセトニトリルか
らなる。最終的なｐＨは８５％ｗ／ｖ　りん酸によりて
４．０に調整した。相移相の流速は６２℃でウォーター
ズノババックカラム（１５ｃｍ、３μｍ粒子サイズ）を
通し２て１．Ｏｍ乃に保持した。全試料は注入前に移動
相で少なくとも１：１に希釈した。ピーク高検出限界は
約０．０５Ｃ２５℃テノアソンノ比重は０．９１２　ｇ
／ｍｌである。従って、そのアゾン溶液は各０．４６％
ｗ／ｖである。） μｇ〜であった。ＨＰＬＣ分析の結果から、単位時間当
り無毛マウス皮膚を通って移動するグリビジドの量を計
算して定常状態流動として報告した。

結果を以下の表に要約する。

無毛マウス皮膚を通るグリビジドのインビトｏ移動グリ
ビジドアシン　ＥｔｏＨ流動３　　　遅延時間（ｍ９／
ｎ１）（％ｖ／ｖ）　Ｃ％ｖ匂ｐＨ（■／ａ／３０ｄ）
　　　　（ｈｒ）１７．５　　０．５　　５５　８．８
　３０．８（６５）　　　　　３．６１７．９　　　−
　　５５　９．１　　２．７（０，５）　　　　　４．
６８．１　　０．５　　３０　８．８１０１．４（１０
，３）　　　　１．７８．２　　　−　　３０　８．９
　　０．６（０，２）　　　　　０．４６．８　　０．
５　　２０　８．８　５５．９（３８，８）　　　　３
．３６．７　　　−　　２０　８．９　　０．４（０，
０４）　　　　０．５３）括弧内の数字は平均の標準偏
差である。

検討 無毛マウス皮膚を通るグリビジンのインビトロ移動は６
０．８から１０１．４！７９／日／３０ｃｒｌの範囲内
であった。薬物濃度の増加は必ずしも流動の増加を起さ
なかった。最高の流動は０．５％ｖ／ｖアゾンを含む３
０％エタノールで観察された。本賦形剤中の薬物濃度は
５５％エタノール賦形剤のものの半分しかないが、移動
速度は約６．５倍大きかった。同様の挙動がアムロジピ
ンによる実施例１で観察された。

実施例９ 溶液処方物は以下のように調製する： Ａ、オレイン酸０．２５．！ｉ’またはアゾン０．５１
アムロジピンベンゼンスルホン酸塩１．　Ｏ、ｙエタノ
ール３０．０７ｄ 水１００ｄにするのに十分な量 水酸化ナトリウムでｐＨ５，０に調整 Ｂ、オレイン酸０．２５ｇまたはアゾン０．５１ドキサ
ゾシンメシレート０．９０ｇ エタノール３０．０１ｄ 水１００ｄにするのに十分な量 Ｎ　ａ　ＯＨｐＨ５，０に調整するのに十分な量Ｃ，オ
レイン酸０．２５．！ｉ’またはアゾン０．５０．！ｉ
＋またはシス−１１−オクタデセン酸０．７！Ｍピロキ
シカム１．Ｏｙ エタノール４０．０扉ｌ 水１００ｒｎｌにするのに十分な量 り、オレイン酸またはアゾン０．５１ グリピジドｏ、ｓｏ、ｐ エタノール３０．０　ｍｌ 水１００Ｍにするのに十分な量 ＮａＯＨｐＨ９に調整するのに十分な量Ｅ、シスー９−
テトラデセン酸２．０ｇシス−６−ペンタデセン酸５．
０ｇ シス−６−へキサデセン酸１．５９　マ？、：、ハシス
ー９−へキサデセン酸０．１ｇ 活性成分１．０−３．０　！９ エタノール１５−７５ゴ 水’＋ｏｏｖｔｔにするのだ十分な量 実施例１０ 本発明組成物のゲルのための実例となる処方を以下に示
す。

人、オレイン酸０．２５ｇまたはアゾン０．５０ｇカル
ボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ　）９４０’　　０．７　
Ｆ！ベンジルアルコール１．Ｏｇ ジイソプロパツールアミン１．１１ ヒドロキシエチルセルロース０．４．９ピロキシカム１
．０ｇ エタノール３０．０ｒｎｌ 水１ｏｏｉにするのに十分な量 分散させるように攪拌しながら成分を混合して温め、室
温に冷やす。

Ｂ、オレイン酸０．２５．９またはアゾン０．５ＣＭ９
カルボボール９４０　０．７！ｉ ベンジルアルコール１．０．！ｌｉ’ ジイソプロパツールアミン１．１．！ｉ＋ヒドロキシエ
チルセルロース０．４ｇ アムロジピンベンゼンスルホン酸塩１．０　ｇエタノー
ル３５ｍ１ 水１００プにするのに十分な量 ８カルボボール９４０はＢ、Ｆ、クツトリクチ（Ｇｏｏ
ｄｒｉｃｈ）社から購入できるポリアクリル酸重合体で
ある。

成分を八と同様に処理して目的のゲルを形成した。

上述ノ処方中のアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の代
りにグリビジド（０，８ｇ）またはイブプロフェン（１
，Ｑ、！ｉ’）、サリチル酸（３，０ｇ）、ドキサゾシ
ンメシレート（０，９ｇ）を使用すると、満足できるゲ
ルが同様の方法で得られる。

Ｃ１浸透増進郡１”０．０１から５．０９カルボボール
９４０　１．Ｏ，！ｉ＋ ベンジルアルコール１．Ｏｙ ジイソプロパツールアミン１．０ｇ ヒドロΦジエチルセルロース０．５ｙ エタノール１５かも７５ｄ サリチル酸メチルｉ　ｏ　！ｉ＋ 水１００＋＋＋／にｆ′るのに十分な量２浸透増進剤と
してはオレイン酸、シス−６−オクタデセン酸、シス−
１１−オクタデセン酸、シス−１２−オクタデセン酸、
シス−５−エイコセン酸、シス−９−エイコセン酸、シ
ス−１１−エイコセン酸およびシス−１４−エイコセン
酸；１−デシルアザシクロへブタン−２−オン、１−ド
デシルアザシクロへブタン−２−オンおよび１−テトラ
デシルアザシクロへブタン−２−オン、シス−９−オク
タデセニルアミン、シス−１１−オクタテセニルアミン
、シス−１４−エイコセニルアミン、シス−９−テトラ
デセニルアルコール、シス−１１−オクタデセニルアル
コール、オレイン酸エチル、シス−５−エイコセン酸エ
チル、シ、ｃ−１２−オクタデセン酸メチル、シス−９
−ヘキサデセン酸イソプロピルおよびシス−９−テトラ
デセン酸ｎ−ブチルが挙げられる。

実施例１１ 以下の処方は本発明の組成物の投与形態としての親水性
軟膏の実例である。

Ａ、オレイン酸０．２５Ｆまたはアゾン０．５１ＰＥＧ
　　４０００’　　１７２ｇ ＰＥＧ４００’　　　１７．２Ｆ ピロキシカム−４−（１−エトキシカルボニルエチル）
カルボニルエステル前、ＩＫ［１，２ｇエタノール　　
　　３０継 水１００ｄにするのに十分な量 Ｂ、オレイン酸０．２５．９ 活性成分２１−５！！ ＰＥＧ４０００’　　　１７．０ｇ ＰＥＧ４０［］’　　　　１７．０．９エタノール　　
　　１５−５５ｍｔ 水１００ｄにするのに十分な量 １ＰＥＧ４００は分子［３８０−４２０の市販のポリエ
チレングリコールである。ＰＥＧ４０００’ｉＭ、Ｗ５
０００−３７００の市販のポリエチレングリコールであ
る。

２活性酸分としてはサリチル塩メチル、サリチル酸、イ
ブプロフェン、ピロキシカム、アムロジピンベンゼンス
ルホン酸塩、ドキサゾシンメシレートおよびグリビジド
が挙げられる。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）安全で有効な量の薬理活性化合物またはその
   前駆薬、 （ｂ）１５から７５容量％のエタノールを含むアルコー
   ル水溶液溶媒、および （ｃ）アルキル基が炭素数８から１６である１−アルキ
   ルアザシクロヘプタン−２−オンおよび式ＣＨ＿３（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｘＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｙＲ＾３〔式中
   、Ｒ＾３はＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２またはＣＯ
   Ｒ＾４で、Ｒ＾４はＯＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   コキシであり、ｘおよびｙはそれぞれ３から１３の整数
   で、ｘとｙとの合計が１０から１６である〕のシス−オ
   レフィン化合物から選択された浸透増進剤０．０１〜５
   ％（ｗ／ｖ）からなり、 （ｂ）において、エタノール含有量が該化合物または前
   駆薬のために最適な経皮流動を生ずる含有量の１０％以
   内である： ヒトまたはより下等な動物への経皮投与用の経皮流動増
   進医薬組成物。 ２、（ｃ）において該浸透増進剤が式 ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｙ
   ＣＯＯＨ（式中ｘおよびｙは以前に定義されたものであ
   る）のシス−モノエン酸またはアルキル基が炭素数１０
   から１４の１−アルキルアザシクロヘプタン−２−オン
   である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、（ａ）安全で有効量の、サリチル酸メチル、サリチ
   ル酸、イブプロフェン、アムロジピン、グリピジド、ド
   キサゾシン、ピロキシカム、ピロキシカムの前駆薬およ
   びその医薬として許容されるカチオン性や酸付加塩から
   なる群より選択される薬理活性化合物； （ｂ）１５から７５容量％のエタノールを含むアルコー
   ル水溶液溶媒：および （ｃ）アルキルが炭素数８から１６の１−アルキルアザ
   シクロヘプタン−２−オンおよび式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２
   ）＿ｘＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｙＲ＾３〔式中Ｒ＾３
   はＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２またはＣＯＲ＾４で
   、Ｒ＾４はＯＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシで
   あり、ｘおよびｙはそれぞれ３から１３の整数で、ｘと
   ｙとの合計が１０から１６である〕のシス−オレフィン
   化合物から選択される浸透増進剤０．０１〜５％（ｗ／
   ｖ）からなるヒトや動物への経皮投与用の経皮流動増進
   医薬組成物。 ４、（ａ）安全で有効量の、サリチル酸メチル、サリチ
   ル酸、イブプロフェンアムロジピン、グリピジド、ドキ
   サゾシン、ピロキシカム、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ のピロキシカムの前駆薬、およびその医薬として許容さ
   れるカチオン塩や酸付加塩 〔式中ＲはＣ＿１からＣ＿９の直鎖または分枝アルキル
   、ＣＨ（Ｒ＾１）ＯＣＯＲ＾２（ここでＲ＾１はＨまた
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルであり、Ｒ＾２は（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコ
   キシである）である〕からなる群より選択される薬理活
   性化合物；（ｂ）１５から７５容量％のエタノールを含
   むアルコール水溶液溶媒；および （ｃ）アルキルが炭素数８から１６の１−アルキルアザ
   シクロヘプタン−２−オンおよび式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２
   ）＿ｘＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）ｙＲ＾３〔式中Ｒ＾３は
   ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２またはＣＯＲ＾４で、
   Ｒ＾４はＯＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシであ
   り、ｘおよびｙはそれぞれ３から１３の整数で、ｘとｙ
   との合計が１０から１６である〕のシス−オレフィン化
   合物からなる群から選択される浸透増進剤０．０１〜５
   ％（ｗ／ｖ）からなるヒトや動物への経皮投与用の経皮
   流動増進医薬組成物。 ５、（ｂ）において該溶媒が２０から６０容量％のエタ
   ノールを含み、（ｃ）において該浸透増進剤が式ＣＨ＿
   ３（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｙＣＯＯ
   Ｈ（式中ｘおよびｙは以前に定義されたものである）の
   シス−モノエン酸またはアルキル基が炭素数１０から１
   ４の１−アルキルアザシクロヘプタン−２−オンである
   特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ６、浸透増進剤がオレイン酸、シス−１１−オクタデセ
   ン酸または１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン
   である特許請求の範囲第２または５項記載の組成物。 ７、（ａ）安全で有効量の、ピロキシカム、ピロキシカ
   ムの該前駆薬、またはその酸付加塩； （ｂ）２０から６０％のエタノールを含むエタノール水
   溶液溶媒；および （ｃ）０．１０から１．０％（ｗ／ｖ）のオレイン酸ま
   たは１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン浸透増
   進剤からなる特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ８、ピロキシカムの該前駆薬が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは（Ｃ＿４−Ｃ＿■）アルキル、ＣＨ＿２ＯＣ
   ＯＣ（ＣＨ＿３）＿３またはＣＨ（ＣＨ＿３）ＯＣＯＣ
   （ＣＨ＿３）＿３である〕のものである特許請求の範囲
   第７項記載の組成物。 ９（ａ）安全で有効量のアムロジピンまたはその酸付加
   塩、 （ｂ）２０から６０％のエタノールを含むエタノール水
   溶液溶媒、および （ｃ）浸透増進剤としての０．１０から１．０％（ｗ／
   ｖ）のオレイン酸または１−ドデシルアザシクロヘプタ
   ン−２−オンからなる特許請求の範囲第３項記載の組成
   物。 １０、（ａ）安全で有効量のサリチル酸メチル、（ｂ）
   ３０から７５％のエタノール水溶液溶媒および （ｃ）浸透増進剤としての０．１０から１．０％（ｗ／
   ｖ）のオレイン酸 からなる特許請求の範囲第３項記載の組成物。