PT86023B

PT86023B - Processo para a preparacao de composicoes que aumentam o fluxo transdermico, contendo uma 1-alquilazaciclo-heptan-2-ona ou uma cis-olefina

Info

Publication number: PT86023B
Application number: PT86023A
Authority: PT
Inventors: Michael Lee Francoeur; Russell Owen Potts
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1987-10-29
Publication date: 1990-07-31
Also published as: EP0271983A1; HUT45403A; NO874531L; AU595948B2; DE3770786D1; YU196487A; ATE64306T1; NO874531D0; IL84269A0; EG18324A; KR900003697B1; NO175617C; CN87107548A; NZ222346A; PH25498A; EP0271983B1; CA1338008C; MY102980A; PT86023A; AU8054287A

Description

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES QUE AUMENTAM O FLUXO TRANSDÉRMICO, CONTENDO UMA 1_—ALQUILAZACICLO-HEPTAN· -2-0NA OU UMA CIS-OLEFINA” transdérmica a um humano ou animal, que consiste em se incluir na referida composição uma quantidade segura e eficaz de um composto farmacológicamente activo ou uma sua pró-droga, um solvente etanolino aquoso contendo entre 15 e 75% de etanol, em volume, e um agente de aumento da penetração seleccionado entre certas l-alquilazaciclo-heptan-2-onas e compostos cis-olefina da fórmula

CH₃(0H2)_xCH=CH(0H₂)_yK⁵ onde R⁵ é CH-OH, CH2NH2 ou COR* e R⁴ ê OH ou alcoxilo ^1^4 * x e y são números inteiros de 5 a 13 e a soma de x e y varia de 10 a 16. Estas composições são úteis no tratamento de várias doenças num ser humano ou animal inferior por administração transdérmica da referida composição0

invento relaciona-se com composições farmacêuticas aumentadoras de fluxo para administraçao transdérmica a um ser humano ou animal inferior e métodos para o seu uso no tratamento de várias doenças.

As patentes de Rajadhyaksha que se seguem publicadas entre 1976 β 1984 divulgam métodos e composições que empregam l-alquilazaciclo-heptam-2-onas e seus homólogos para uma maior penetração de agentes farmacológicamente activos através da pele de humanos e animais; U.S. 3989816; U.S. 43168935 U.S. 4405616 e 4444762.

Stoughton, Arch. Perm., 118. 474-477 (1982) descreve a l-dodecilazaciclo-heptan.-2-ona, referida aqui como Azona, e a sua capacidade para aumentar a penetração percutânea.

Cooper, U.S. 4 557 934 e 4 537

776 descreve composições tópicas de compostos anti-inflamatórios, não esteróides, agentes anti-virais, antitussicos e outras drogas contendo etanol, certos glicóis, pirro lidona, l-(2-hidroxietil)-aza-ciclopentan-2-ona e 1-35% de l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona (Azona) ·

Cooper, J. Pharma. Sei., 73« 1153-1156 (1984) descreve um método para aumenatr 0 transporte de moléculas não polares, tais como 0 ácido salicilico, através da pele adicionando álcoois gordos ou ácidos gordos às formulações transdérmicas em vários solventes de glicol.

A Khter e Barry, J. Pharm. Pharmacol», 36. (1984), descrevem que o acido oleico e a

Azona aumentam a penetração dérmica de formulações de flurbiprofeno em propilenoglicol e outros solventes.

EP 4J738 descreve um veículo binário aumentador da penetração dérmica para agentes anti-infla matorios contendo um diol C^-C^, éster do diol ou éter di diol e um composto perturbador da membrana celular seleccio nado entre ésteres de alquilo inferior de ácidos gordos °12~°14’ acetato de laurilo e acetato de miristilo.

Patel, et al.. Journ. Soc. Cosmetic Chem. 36. 505-311 (1985) verificou que o propilenoglicol, um constituinte vulgar de formulações farmacêuticas anteriores para uso transdérmico, provoca irritação e/ou sensibilização quando a sua concentração excede dez por cent

U.S. 4 572 909» publicada em 25 de Fevereiro de 1986, divulga a ambolipina, 2-/^(2-aminoet xi)meti]7-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-]3ietoxicarbonil-6-metil-l,4-di-hidropiridina e seus sais e sua utilização como agentes anti-isquêmicos e anti-hipertensivos.

U.S. 3 591 584 divulga piroxicam, 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l,2-benzotiazino-3-carboxamido-l,l-dioxido e sua utilização como agente anti-inflamatorio e analgésico.

Formas de prodroga do piroxicam estãB divulgadas em U.S. 4 309 427 e U.S. 4563 452.

U.S. 4188 390 divulga doxazonina, 4-amino-2-/4-( 1,4-benzodioxan-2-c arbonil)piperazin-l-il7-6,7-dimetoxiquiiiazolin.a e sua utilização como regulador do sistema cardiovascular, particularmente no tratamento de hipertensão.

uso de glipizida, 1-ciclo-hexil-3-Z~p-Z~2( 5-metilpir azinocarboxamido) etij7f ®nilsulf oni]/ ureia como agente auci-diabético está descrito em U.S.

669 966.

O presente invento proporciona novas e vantajosas composições farmacêuticas aumentadoras do fluxo transdérmico para administração transdermica a seres humanos e animais inferiores. As composições do invento podem incorporar qualquer um de uma larga variedade de compostos farmacológicamente activos ou suas pro-drogas. Assim as presentes composições compreendem uma quantidade segura e eficaz de um composto farmacológicamente activo ou suas prodroga, um solvente de etanol aquoso contendo entre 15 e 75% de etanol por volume e de 0,01 a 5% (p/o) de um potenciador da penetração seleccionado entre uma 1-alquilazaciclo-heptan-2-ona em que 0 referido alquilo tem entre 8 e 16 átomos de carbono e um composto cis-olefina da fórmula

CH₅( 0H₂)_xCH=CH( 0H₂)_yR⁵ onde R⁵ é 0¾¾ ou COR⁴ e R⁴ e OH ou alcoxilo (Cj-C^), x e y são um inteiro de J a 1? e a soma de x e y vai de 10 a 16. Uma caracteristica especialmente surpreendente do invento é que para um determinado composto ou prodroga farmacológicamente acetivo parece existir uma concentração determinada de etanol dentro da gama atrás descrita à qual o fluxo transdérmico e óptimo. Assim, uma composição do invento particularmente preferida é uma em que a con centração de etanol está dentro de 10% de concentração que dá um fluxo transdermico óptimo para aquele composto ou pro droga particular farmacologicamente activo· Se bem que a gama de concentração de etanol de 15 a 75% normalmente dê um aumento marcado do fluxo transdermico em comparação com os níveis de etanol fora daquela gama e com outros solventes conhecidos como úteis nas formulações transdêrmicas, a gama mais limitada é uma janela” dentro da qual se verificou ser o fluxo transdermico mais benéfico·

Se bem que o presente invento seja útil para composições contendo uma grande variedade de cimpostos e prodrogas farmacologicamente activos, é especialmente útil para composições usadas o tratamento de seres hu manos ou animais inferiores que sofram de perturbações reumáticas ou inflamatórias, doença cardíaca isqu'emica, especialmente angina, hipertensão ou diabetes.

Compostos ou prodrogas farmacologicamente activos e especialmente úteks para as composições do invento incluem salicilato de metilo, ácido salicilico, ibuprofeno, piroxicam e prodrogas do piroxicam e seus sais de adição ácida e catiónica farmaceuticamente aceitáveis, para tratamento de estados reumáticos ou inflamatórios.

Sao prodrogas do piroxicam especialmente úteis as da fórmula ^NCH₃

e seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis onde K e alquilo Cj a Οθ, o qual pode ser um alquilo de cadeia linear ou ramificada, ΟΗζΚ^ΟΟΟΗ², e H ou alqui # lo C| a Oj e R e alquilo 0^ a ou alcoxilo a C^.

Outras composições preferidas do invento, úteis no tratamento de isquemia cardíaca especial mente angina, ou hipertensão em seres humanos ou animais inferiores necessitados de tal tratamento são as que empregam amlodipina, a qual está divulgada em U.S. 4 572 909 aqui incluído como referência.

Outras composições preferidas do invento são as que incluem uma quantidade segura e eficaz de glipizida para o tratamento de estados diabéticos. Este composto farmacologicamente activo e sua utilização no tratamento de estados diabéticos é conhecida da U.S. 3 669 966 que aqui está incluído como referência. Ainda outras composições preferidas do invento são aquelas que empregam uma quantidade segura e eficaz do doxazoxina, útil num método preferido do invento para tratamento de hipertensão. 0 com posto e as suas aplicações anti-inflamatorias estão divulgadas em U.S. 4 188 390 que aqui é também incluído como referência.

Prodrogas tipo éster de piroxicam estão divulgadas em U.S. 4 309 427. U.S. 4 563 452 divulga as formas de prodroga oxazino //5,6-ç7~l ,2-benzotiazina do piroxicam atrás referidas. Cada uma das patentes anteriores são também aqui incluídos por referência.

Um classe de potenciadores de penetração particularmente preferida útil nas composições do invento são os ácidos cis-monoenóicos da fórmula

- 8 CH₅(CH₂)_xCHeCH(CH₂)_yC00H em que x e y sao conforme definidos atrás e as 1-alquilazaciclo-heptan-2-onas atrás mencionadas em que o referido alI quilo tem 10 a 14 átomos de carbono. São membros especialmente preferidos dentro desta classe de potenciadores da penetração o ácido cis-9-tetradecenoico. o ácido cis-e-oentadecenoico, o ácido cis-6-hexadecen6ico. o ácido cis-9-hexadecenoico, o ácido oleico, o ãcido cis-6-octadecenoi co, o ácido cis-ll-octadecenoico, o ácido cis-12-octadece ► noico, o ácido cis-5-eicosenóico. o ácido cis-9-eiconóico, o ácido cis-ll-eiconóico o ácido cis-14-eiconoico. l-decilazaciclo-heptan-2-ona, 1-dodecilazaciclo-hepvan-2-ona e l-tetradecilazaciclo-heptan-2-ona.

Os promotores de penetração mais particularmente preferidos devida á sua eficácia e fácil aquisição são o ácido oleico, ácido cis-9-octadecenõico). o ácido cis-ll-octadecenóico (ácidos cis-vacenico) e 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, também referido aqui como Azona.

Uma gama de concentração de etanol preferida para dar um fluxo transdérmico optimo para compostos fisiologicamente activos e suas prodrogas nas composições do invento com variação de 20 a 60% por volume.

| Uma gama de concentrações particularmente preferida para os potenciadores de penetração do invento vai de 0,1 a 1% P/v e especialmente de 0,25 a 0,5% p/v por e razoes de eficiência de irritação.

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Como mencionado atrás o invento tam bém proporciona métodos para tratapento de estados reumáticos ou inflamatórios empregando as composições farmacêuticas do inventi que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um composto farmacologicamente activo seleccionado entre salicilato de metilo, ácido salicilico, ibuprofeno, piroxicam e prodrogas do piroxicam.

invento ainda oferece para o tratamento de doenças cardíacas isquémicas ou hipertensão empregando os compostos do invento contendo uma quantidade se. gura e eficaz de ambolipina, um método de tratamento de diabetes empregando uma quantidade segura e eficaz de glipizida e um método para tratamento de hipertensão empregando doxazosina de modo similar·

Uma quantidade segura e eficaz de um composto farmacologicamente activo ou prodroga para uso nas composições farmacêuticas do invento ê compreendida como uma quantidade que proporcionará níveis locais e/ou no sangue terapêuticamente úteis do composto activo pela via de administração transdérmica. Os níveis farmaceuticamente úteis para os compostos individuais farmacologicamente activos e prodrogas são conhecidos como sendo úteis para cada um de tais compostos. As referidas composições farmacêuticas podem assumir u?a variedade de formas, e.g., uma solução, gel ou suspensão do composto activo ou prodroga.

Uma prodroga de um composto fisiologicamente activo significa aqui em composto estruturalmente relacionado ou derivado de um composto activo o qual ê absorvido pelo corpo humano ou de animal onde é convertido no composto pretendido fisiologicamente activo. A própria prodroga pode ter pouca ou nehuma da actividade pretendida.

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Dentro do âmbito da opinião medica a quantidade de um determinado composto fisiológicamente activo ou prodroga usada variara com o estado particular a ser tratado, a gravidade da doença, a duração do tratamento, a natureza do composto empregue, o estado do paciente e outros factores dentro do conhecimento especifico e especialidade do medico assistente.

Se bem que as composições farmacêuticas do invento possam empregar uma larga variedade de compostos fisiologicamente activos ou suas prodrogas, úteis no tratamento dê, por exemplo, infecções firúrgicas e bacterianas, estados inflamatórios, dôr, isquemia cardíaca incluindo angina de peito e hipertensão, doenças alérgicas e diabetes, um grupo preferido de compostos fisiológicamente activos inclui salicilato de metilo, ãcido salicilico, ibuprofeno, piroxicam e as prodrogas do piroxicam acima descritas, todas elas são úteis no tratamento de doenças reumáticas ou inflamatórias; amlodipina para o trtamento de isquemia cardíaca, especialmente angina ou hipertensão; glipizida para o tratamento de diabetes e doxazosina para o tratamento de hipertensão.

As formas de dosagem para as composições farmacêuticas do invento podem incluir soluções, loções, pomadas, cremes, géis, supositórios, formulações de libertação controlada de fluxo limitado e dispositivos para tal.

Além do etanol necessário, água e promotor da penetração para as composições do invento, formas de dosagem típicas podem incluir veículos inertes tais como materiais produtores de gel, óleo mineral, agentes emulsionantes, álcool benzílico e similares. São dadas ilustrações específicas de várias dessas formulações nos exemplos abaixo·

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos fisiológicamente activos atrás referidos incluem sais catiónicos dos compostos contendo um grupo acídico, como seja um ácido carboxílico e sais de adiçao ácida dos compostos contendo um átomo de azoto básico.

Por sais catiónicos farmacológicamente acetáveis pretende-se os sais formados por neutralização do grupo livre do ácido carboxllico dos compostos farmacológicamente activos e.g· ácido salicílico e ibuprofeno· A neutralização e efectuada pondo em contacto os referidos compostos contendo ácido carboxllico com uma base de um metal farmaceuticamente aceitável, amónio ou amina. São exemplos de tais metais o sódio, potássio, cálcio e magnésio. São exemplos de tais aminas a H-metilglucamina e etanolamina.

Pelo termo sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis pretende-se significar os sais for mados entre o grupo amino livre dos compostos acima fisiológicamente activos (e.g. piroxicam, amlodipina e doxazosina) e um ácido farmaceuticamente aceitável. São exemplos de tais ácidos os ácidos acéticos, benzóico, bromldrico, clorídrico, cítrico, fumárico, maleico, succinico, tartárico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico e metanossu fónico·

AMOSTRAS DE PELE PARA ESTUDOS DE PENETRAÇÃO

Ratinhos macho sem pêlo, 8 a 6 semanas de idade, foram mortos por deslocamento cervical. Uma secção de espessura total de pele abdominal foi retirada cirurgicamente a montada, entre duas semi-celulas de difusão idênticas tendo 1,0 car de área. As peles foram então hidratadas durante cerca de 18 horas com tampão isotónico de Sorensen (fosfato de sódio 0,067M, pH 7»33) antes de se efectuar as experiências. Pele humana, retirada por cirurgia ou autópsia, foi submetida a dermatotomia até cerca de 400 microns (jim) de espessura e hidratada do mesmo modo·

Gamadas de estrato córneo foram pre paradas a partir de pele de suíno ou humana por tratamento com tripsina. Assim, amostras de pele de espessura total foram sujeitas a dermatotomia até uma espessura de 550-400 um, estendidas, o estrato córneo virado para cima, em papel de filtro saturado com 0,5% de tripsina bruta em tam pão salino, pH 7»4. Após várias horas a 57^eC, a camada de extracto córneo foi retirada das camadas subjacentes, lavada com inibidor da tripsina de soja e várias mudas de água destilada e estendida sobre rede metálica para secar. Guardaram-se as amostras a seco, à temperatura ambiente até serem usadas.

Células lado a lado adquiridas ã Crown Glass Co., Somerville, New Jersey

Tipo II da Sigma Chemical, St· Louis, MO 65178, USA.

EXEMPLO 1

ESTUDOS DE FLUXO TRANSDSbMICO COM AMLODIPIUA

Pele de ratinho sem pelo que tinha sido hidratada, durante 18 horas com tampão isotónico de Sorensen (pH 7,38) foi montada na célula de difusão. As fases dadora e receptora adequadas foram inseridas para sub£, tituir a solução de hidratação. A mistura continua em cada uma das semi-células foi conseguida com barras de agitação magnética assionadas por um motor sindronizado marcado para 300 EPM. As células de difusão foram banhadas e mantidas a 5720 com sistema de saídas múltiplas de agua circulante durante toda a experiência. Com intervalos de 60 a 90 minutos 0 receptor contendo cerca de 3»0 ml, foi removido e testado por HPLC para amlodipina. A câmara receptora foi de novo cheia com solução fresca para substituir o material testado. A quantidade de amlopidina transportada por unidade de tempo foi calculada e dascrito como o fluxo em equilíbrio.

SOLUÇÕES DADORA/HECEPTOHA DE AMICDIPINA

Em todos os estudos usou-se benzenossulfonato de amlodipina, brnzenossulfonato de 2~£“(2- 1

-aminoetoxi)-meti_<]7'-4-(2-clorofenil)-3-^,etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-di-hidropiridina. Preparam-se soluções de etanol aquoso contendo 55%» 30% e 20% de etanol por volume em tampão acetato Ο,ΟΙΜ, ρΗ5· A uma porção destas soluções foi adicionado quantidade suficiente de acido oleico para dar uma concentração de 0,25% v/v (0,24% p/v).

A outras porções foi adicionada Azona para uma concentração de 0,5% v/v. A solubilidade de ebnzenossulfonato de amlodi, pina a 25^SC foi determinada para cada veículo de tal modo que p8de ser empregue como fase dadora uma solução saturada de droga a 80%. 0 equivalente da solução dadora, sem droga ou potenciador da penetração (ácido oleico ou Azona) foi usado no compartimento receptor.

ENSAIO G0F1 AMLODIPINA

A análise de amlodipina foi conseguida usando cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) com detecção de UV a 240 nanómetros. A fase movei foi sulfonato de 1-octano sódico 6 mmolar, 42% (v/v) de acetonitri lo e 1% (v/v) de tetra-hidrofurano num tampão de di-hidrogeno-ortofosfato de sodio ajustado a pH 3,0 com ácido ortofosfórico a 85% (p/v). 0 fluxo foi mantido a 1,0 ml/minuto a 3220. Todas as amostras e padrões foram diluídos pelo menos a 1:1 com a fase móvel antes da injecção. As curvas de calibração das alturas dos picos eram lineares, com um limite de detecção de aproximadamente 0,05 yg/ml.

Os resultados do estudo estão resumidos na tabela abaixo.

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- 16 DISCUSSÃO

O fluxo máximo de amlodipina foi conseguido com o veículo 50% de etanol com Azona ou com ácido oleico como potenciador da penetração· Isto era verdadeiro apesar do facto de o veículo 50% de etanol conter aproximadamente dez vezes menos droga do que o veículo 55% de etnaol. Os fluxos respectivos para os veículos azona e ácido oleico contendo 50% de etanol eram de 8? e 58 vezes os do mesmo veículo sem potenciador da penetração. 0 tempo para atingir um equilíbrio de fluxo, i.e. o tempo de resposta, lag time”, para dar amlodipina dos veículos de ácido oleico variou entre 5>4 e 5 horas. 0 tempo de respos. ta para os veículos de azona foi de apenas 1,5 a 5»2 horas. A diferença do tempo de resposta entre os dois grupos de potenciadores da penetração foi avaliado como insignificante.

EXEMPLO 2

ESTUDOS DE FLUXO TRANSDSRMICO COM PIROXICAM fluxo in vitro de piroxicam foi medido a partir de veículos de etanol/tampão contendo 0,25% v/v (0,224% p/v) de áoido oleico. 0 tampão empregue foi tampão de Sorensen, pH 7,5-7»^» todas as experiências foram efectuadas a 5220. Amostras de pele de ratinho sem pêlos ou de pele humana foram montadas entre duas metades do mesmo sistema de difusão empregue nos estudos de amlodipina.

Só tampão foi introduzido na câmara (receptora) em contacto com a face interna da peie. A câmara dadora, em contacto com o outro lado da pele foi cheia com o veiculo etanol/tam pão adequado contendo 0,25% v/v de ácido oleico e um excesso de piroxivam. A concentração de saturação de piroxicam em cada um dos veículos de etanol/tampão contendo 0,25% v/v de ácido oleico conforme calculado por KPLC está estabelecido abaixo· ^y 0 tampao foi preparado a partir de 5,68 g de di-hidrogenofosfato de sódio, mono-hidrato, 15,15 g d® hidrogenofosfato dissódico, 8,80 g de cloreto de sódio diluido para 200 ml com água desionizada.

% v/v de etanol/tampão contendo 0,25% v/v de ácido oleico

0/100

Concentração de saturação do piroxicam, mg/ml

10/90

20/80

50/70

40/60

50/50

100/0

0.04

0.19

0.46

0.71

1.2

1.5

1.2

A quantidade de piroxicam transportada através da pele com cada um dos veículos foi determinada por ensaio de HPLC das amostras do receptor periodicamente durante 72 horas. Os resultados obtidos com pele de ratinho sem pêlos e pele humana estão resumidos nas tabelas I e II abaixo.

TABELA I

Fluxo de piroxicam através da pele de ratinho sem pêlos in vitro com vários veículos de etanol/tampao (cada um contendo 0.25% v/v de ácido oleico) a 32^gC % v/v etanol/tampao

Fluxo de piroxicam (pg/cm². hr)^

Fluxo (b) relativo

0/100	0	—
10/90	1.7	1.1
20/80	7.7 (1.8)	5.1 (1
30/70	16.0	10.7
40/60	24.0 (36)	16 (24)
50/50	20.0	13.3
100/0	1.5	1.0

(a) Média de corridas em triplicado Os números entre parêntesis sao de experiências repetidas.

(b) Fluxo relativo ao de 100% etanol/0,25% v/v de ácido oleico.

TABELA II

Fluxo de piroxicam através da pele humana in vitro com vários veículos de etanol/tampão (cada um contendo 0,25% v/v de ácido oleico) a 529C

% v/v	Fluxo de piroxicam	Fluxo relativo
etanol/tampão	(pg/cm². hr.)	(b)
0/100	.02	0.5
20/80	0.18	5.0
40/60	0.45	7.2
100/0	0.06	1.0

(b) Fluxo relativo ao de 100% de etanol/0,25% v/v de ácido oleico.

ensaio de cromatografia liquida de alta resolução (HPLC) foi efectuado usando uma coluna ubondapack da fase reversa (Zaters Chromatography, Milton, MA 01757).

Fase movei: 40:40:15:15 v/v

Di-hidrogenofosfato de potássio 0,1 M (pH 5,0), metanol, acetonitrilo, tetra-hidrofurano; fluxo 1 ml/minuto.

Detector: Comprimento de onda de ultravioleta de 515 nanénetros LDC/Milton Roy Spectrononi tor D.

Injector: Autoamostra/antoinjecção 10 |il de injecção.

Quando o processo acima foi repetido, mas com solução saturadas de piroxicam em etanol, tam pão e soluçSes de etanol/tampão contendo 20, 30, 40 e

50% v/v de etanol e cada um dos veúculos contendo 0,25% v/v (0,23% p/v) de l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona (Azona), os fluxos obtidos através de áreas de pele de ratinho sem pêlos estão descritas abaixo na Tabela III.

TABELA III

Fluxo de piroxicam através de pele de ratinho sem pêlos in vitro com vários veículos de etanol/tampão (cada um contendo 0.25% de Azona) a 32QC

% v/v etanol/tampão	Fluxo de piroxicam (ug/cm². hr.)	Fluxo relativo (o)
0/100	0.05	0.2
20/80	3.7	5.5
30/70	11.0	15.7
40/60	42.8	61
50/50	55.7	80
100/0	0.7	1

(c) Fluxo relativo ao de 100% de etanol/0,25% v/v de Azona

EXEMPLO 3

FLUXO TRANSDÊBMICO PE PRODROGAS DO PIROXICAM

Prepararam-se duas soluções saturadas de ljlâioxido de 4-n-butiniloxi-2-metil-N-2-piridil-2H-l,2-benzotiazino-3-carboxamida (o éster do ácido n-butílico de piroxicam) em 55 Etanol/45 tampão sorensen pH ?,3, por volume. Uma das soluções foi ajustada com ácido oleico para 0,224% p/v (0,25% v/v). 0 fluxo através de pele de ratinho sem pêlos foi medido para as duas soluções pelo ensaio de HPLC para o piroxicam na célula receptora pelo mesmo método empregue atrás para o piroxicam. Os resultados estão resumidos abaixo.

Fluxo in vitro através de pele de ratinho sem pêlos do veículo 55/45 v/v etanol/tampão com e sem ácido oleico a 32QQ %Âcido oleico

0.224 p/v

Nenhum

Fluxo de piroxicam p (pg/cm hr.)

Fluxo relativo

4.10+ 0.40 24

0.17+ 0.02 1

Quando se empregou 1,1 dióxido de

4-n-pentamoiloxi-2-metil-N-2-piridil“2H-l,2-benzotiazino*3-carboxamida em vez de éster de n-butirato de piroxicam no processo atrás, os resultados obtidos são como se seguems % Ãcido oleico

0.224 p/v

Fluxo de piroxicam (pg/cm². hr.)

Fluxo relativo

7.93+0.62

Nenhum 0·56+0.17

EXaiPLO 4

Correlação de efeitos de vários ácidos gordos no aumento de fluxo do ácido salicilico, resultados do espectro de infravermelhos e calorimetria de scanning” diferencial com estrato córneo de suíno

Frepararam-se folhas de estrato córneo a partir de pele de porco por tratamento com tripsina. Assim, amostras de pele de suíno de espessura completa foram submetidas a dermatotomia até 350 um de espessura e espalhadas, estrato de córneo para cima, em papel de filtro saturado com 0,5% de trpsina bruta em tampao fosfato salino a pH 7,4 (tampão de sorensen). Após várias horas a 3?2C retirou-se o estrato córneo, lavou-se em inibidor da trpsina de soja, ãgua e secou-se ao ar. As amostras foram guardadas na ausência de humidade á temperatura ambiente atê serem usadas. Antes de se usarem, amostras de pele seca de peso conhecido foram incubadas durante duas horas numa solução 0,15M do ácido gordo apropriado em etanol, espalhado em rede metálica, secas sobre um excicador e a amostra seca pesada de novo. As amostras de estrato córneo foram então mantidas durantes vários dias numa câmara a 222 C, 95% de humidade relativa, durante este tempo as amostm de estrato córneo equilibraram com um teor de ãgua de 30% (p/p).

Resultados do espectro de infravermelhos

Obtiveram-se espectros de infravermelhos com um Fourier Transform Infrared Spectrometer (FTIR) equipado com detector de tehureto de mercúrio e cádmio arrefecido com azoto liquido. Rara evitar perda de água, as amostras hidratadas foram seladas entre janelas de sulfeto de zinco e ao mesmo mantidos a 2220, de humidade relativa. As amostras seladas foram colocadas no espectrometro onde se obtiveram uma média de 127 varridelas” em cerca de seis minutos para cada um dos tratamentos com ácidos gordos. Os dados digitais transferidos para um computador (Apple lie) para d eterminação da frequência e largura da banda de absorváncia de distinção assimétrica de CH. Devido ã natureza digital do instrumento FTIR, os dados de absorvância e frequência existem apenas em aumentos discretos. Como instrumento usado, o valor exacto de qualquer ponto de frequência poderia apenas ser determinado com uma precisão bem não superior a 2,7 em¹. A frequência do pico foi calculada com uma precisão muito maior usando um aloritmo de centro de gravidade para dados digitais divulgado por Cameron et al». Applied Spectr., 36 245-250 (1982).

Calorimetria diferencial por scanning (DSC”)

Usou-se o calorímetro diferencial com scanning a uma velocidade de O,75^s0/minuto. Amostras em duplicado de cada uma das experiências de FTIR atrás foram combinadas para medições de DSC. Como alternativa, amostras de estrato corneo de peso conhecido (cerca de 20 mg) foram tratadas com ácido gordo como descrito atrás. As amos tras tratadas foram hidratadas durante vários dias a 95%

H.R., 222C e pesadas de novo. Os resultados mostram apro- ximadamente 3θ% (p/p) úe tomada de água independentemente do ácido gordo empregue·

Analect modelo Fx-6200, Laser

Precision Corp., Iroine, Califórnia.

I 5 ^Modelo Microcal MC-1, Microcal INC., Amherst, Massachusetts.

Método do fluxo | Folhas de pele de suíno retiradas e cortadas ate 550 jim de espessura foram montadas entre duas metades de uma célula de difusão com o lado do estrato corneo voltado para o compartimento dador que continha 1,0 ml de ácido salicilico saturado em etanol (0,51 gramas/ml). mais cerca de 10^ dpm^/nl de ácido salicilico marcado com 14. - #

C. Adicionou-se então o acido gordo para dar uma concentração final de 0,15M. 0 compartimento receptor continha

1,0 ml de tampão de Sorensen, pH 7»4. Ambos os compartimentos foram agitados com uma barra magnética e mantidos a 522C.

Periodicamente removeram-se amostras do lado receptor da célula de difusão, misturou-se com uma mistura de ainda cintilação (Scintisol, Isolabs, Inc., Akron, OH) e contou-se durante vários minutos um contador de cintilação líquida (Modelo Mark 111-6881, Tracor, | Analytical, ELK Grove Village, IL). Apos um tempo de resposta inicial de cerca de 6 horas, a quantidade de ácido salicilico que aparecia no lado receptor era linear com o tempo durante a duração da experiência (geralmente 24 a 48 horas). A partir de uma análise linear de mínimos quadrados destes dados, determinou-se a velocidade de aparecimento de ácido salicilico no receptor (dpm/hr). Este valor quando dividido pela actividade expecífica do ácido salici- 25 -

lico na solução saturada (aproximadamente 300 dpm/mg) e a p p área de pele exposta (0,2 cm ), deu o fluxo (mg/cm /hr).

Amostras retiradas do lado dador no começo e no fim da experiência continham, com erro, a mesma quantidade de ácido salicllico, foi mantida uma concentração constante»

Ψ dpm» desintegração por minuto, dpm» contagem de fotões por minuto eficiência de contagem da substância a permeabilizar ao lado dador ao longo da experiência.

Os resultados dos três estudos estão resumidos na Tabela IV

TABELA IV

Um resumo das alteraçães espectrais térmicas e de fluxo após tratamento do estrato c*orneo de suíno com ácidos gordos de 18 carbonos de comprimento. Os resultados de IR e de DSC foram obtidos com amostras hidratadas ate um teor de água de 50% (p/p). Para os ácidos monoinsaturados, a forma (cis vs. trans) e posição ao longo da cadeia de carbonos de cada isómero está apresentada entre parêntesis. Cada valor representa a média de pelo menos duas amostras.

Tratamento	Frequência do pico de IR (cm”¹)	DSC V ,(2C).	Fluxo de ácido salicilico
Esteárico	*	2918+0.4	62.5,+1.0	1.21
Petrosselénico
(cis-6,7)		2919.0	60.5	0.79
Petrisseládico
(trans-6,7)		2919.0	62.0	0.97
Oleico
(cis-9,10)	*	2920.0+0.5	X- 59.0+1.5	5.81
Elaidico
(trans-9,10)		2919.4	61.5	2.55
cis-vacénico
(cis-11,12)		2920.1	57.0	5.53
trans-vacénico
(trans-11,12)		2818.8	61.0	1.11
Etanol	*	2918.8+0.4	62.0+1.0	1.51
Nenhum trata-
mento		2918.8	62.0	μ»ιι·> mw

amostras ^0 valor representa a média +SEM de três $ Máximo de transição.

Os ácidos oleico e cis-vacénico dão um máximo de absorvância de infravermelhos a 2920cm” enquanto o ácido esteárico saturado e os dois ácidos trans deram valores mais baixos (cerca de 2918-2919), tal como as testemunhas. Se bem que as diferenças entre os grupos de ácidos gordos sejam inferiores á resolução digital do instrumento (2,7 cm“^) a técnica do centro de gravidade da determinação da frequência do pico permite uma precisão suficiente para calcular facilmente diferenças de menos de 1,0 cm^ a partir dos resultados digitais. Ainda, algumas das experiências foram repetidas em triplicado com um erro padrão da média .inferior a 0,5 cm“^. Assim, se bem que pequenas as alterações da frequência do pico após tratamentc do estrato córneo com ácido oleico e ácido cis-vacénico, comparado com os outros não significativos.

Dos dados de DSO também se pode ver que os dois ácidos gordos cis apresentam máximos de transição mais baixos quando comparados com o ácido esteárico, os dois ácidos gordos trans e as testemunhas. Também se verificou que os ácidos gordos cis dão um pico mais largo (razão entre a largura do pico e a altura do pico) do que os outros. Os dados também sugerem que aumentando a distância da dupla de ligação do grupo carboxilo dá origem a um maior decréscimo de tm.

Os resultados do fluxo para o ácido oleico é também significativamente maior do que que para o ácido esteárico, testemunha etanol e ácido elaidico. A diferença nos fluxos é mesmo maior para o ácido cis-vacenico relativamente âs testemunhas e ácido trans-vacénico. Assim, os resultados de infravermelhos e de DSO atrás mostram um elevado grau de correlação com o fluxo.

EXEMPLO 5

Correlação da temperatura de fusão do lípido por DSC com a concentração de veículos aquosos contendo ácido oleico

Empregando o processo acima para obtenção da temperatura de transição dos lípidos de amostras do estrato córneo de suíno por calorimetria diferencial, por scanning, foi determinada a temperatura de fusão, Tm, para o estrato córneo em várias soluções de etanol/tampão de Sorensen, cada uma contendo 0,25% v/v de ácido oleico (0,22 p/v)· Os resultados estão resumido» na tabela que se segue· % Etanol (v/v) Temperatura de transição em veículos etanol/tampão^ dos lípidos do estrato contendo 0,25 v/v de ácido oleico corneo de suíno, Tm, QC

0/100	57.5
20/80	54.5
30/70	54.0
40/60	53.2+0.6
50/50	55.1
60/40	53Λ
70/30	53.8
100/0	66 .4

* Tampão de Sorensen, pE 7,3.

Nas mesmas condições, amostras de estrato córneo em tampão de Sorensen sozinho (sem etanol ou ácido oleico) deu uma Tm de 6420. o estrato córneo num veículo contendo 40/60 v/v de etanol/tampão sem ácido oleico também tinha uma Tm de 6420·

Os resultados atrás, sugerem fortemente que os veículos de 20-70% v/v de etanol e especialmente os que têá. 30-60% de etanol possuem uma capacidade única para desmembrar o estrato córneo, uma propriedade ) indicadora do aumento de fluxo trasndérmico·

EXXFLO 6

Empregando o processo do Exemplo 2 mas empregando soluções saturadas de salicilato metílico e ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil)profiónico, em vez de piroxicam, em soluções de etanol/tampão de Sorensen, cada uma contendo 0,25% v/v de ácido oleico, deu os resultados de fluxo relativo que se seguem através da pele de ra tinhos sem pêlos·

I

- 30 Fluxo relativo de salicilato de metilo através de pele de ratinho sem pêlo a partir de veículos de etanol/tampão contendo 0.25% v/v de ácido oleico

I % Etanol/tampão v/v___________

0/100

20/80

30/70

40/60

I 50/50

60/40

70/50

100/0

Fluxo relativo*

11.5

200

450

500 (calculado)

X Fluxo relativo ao de 0/100 de etanol/tampão

Fluxo relativo de ebuprofeno através de pele de ratinho sem pêlos a partir de veículos de etanol/tampão contendo 0,25% v/v de ácido oleico % Etanol/Tampão v/v

Fluxo relativo*

I 0/100

20/80

30/70

40/60

50/50 | 60/40

70/50

100/0

1.0

1.5

1.8

3.5

4.5

4.5 ις Fluxo relativo ao de 0/100 etanol/tampão

EXEMPLO 7

Fluxo transdérmico de doxazosina através da pele de ratinho sem pêlos

Prepararam-se soluções dadoras por dossolução de doxazosina base livre em 30 v/v de etanol/tam pão (acetato de sódio O,1M, pH 5) contendo 0,5% v/v de 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona (Azona) e uma quantidade determinada de ácido metanossulfonico (mesilato). Empregaram-se quatro concentrações diferentes de doxazosina de 2,2 a 8,95 mg/ml em veiculos contendo 1,3 ou 2,2 mg/ml de mesilato. Uma testemunha sem Azona foi incluida na concentração dadora mais elevada· As soluções receptoras continham apenas 30% v/v de etanol/tampão.

A análise de doxazosina foi conseguida usando cromatografia liquida de alta pressão com detecçao de UV a 246nm. A fase móvel consistiu em 1-octanossulfonato sódico, 35% (v/v) de acetonitrilo e 1% (v/v) de tetra-hidrofurano num tampão di-hidrogenortofosfato de sodio O,1M. 0 pH final foi ajustado a 3,0 com 85% p/v de ácido ortofosfórico. Durante a análise, o fluxo foi mantido a 1,3 ml/minuto através de uma coluna Waters Nova-Pak (15 cm, partículas de 3 /um)C18, a temperatura regulada para 3820. Todas as amostras (e padrões) foram diuidos a pelo menos 1:1 com fase móvel antes da injecção. As curvas de calibração da altura dos picos eram lienares, com um limite de detecção de aproximadamente 0,05 jug/ml.

Tal como nas experiências que se seguem com glipizida, os fluxos foram calculados a partir dos dados de HPLC. Os resultados estão resumidos na Tabela.

Transporte in vitro de Doxazosina através da pele de ratinho sem pêlos empregando o sal solúvel de mesilato em veículos contendo 3% de etanol e 1/2% de Azona

Concentração

C dador* (mg/ml)	mesilato (mg/ml)	J Azona^0,% v/v
8.95	2.2	0.5	4.3
8.55	2.2	—	4.2
4.31	2.2	0.5	4.8
6.82	1.5	0.5	4.6
4.35	1.5	0.5	4.8
4.24	1.5	0.5	4.9
2.24	1.3	0.5	5.1
2.21	1.3	0.5	5.0

Fluxo⁰ (rif>7dia/30cm²)	(horas)
59.4	2.1
(7.5)
0.6	< 1.5
(0.1)
32.1	2.5
(15.2)
42.3	1.8
(9.7)
30.2	1.5
(4.4)
28.7	1.8
12.2	1.6
(5.6)
13.8	2.5
(6.4)

a) Concentração de doxazosina como base livre.

b) pH final da fase dadora (o pH inicial era de 5 ®m. todos os casos)

c) Os números entre parêntesis referem-se ao desvio padrão da média.

d) 0,5% v/v corresponde a 0,46% p/v.

DISCUSSÃO

O fluxo in vitro variou entre 12 e ^r””· ' mg/dia/30cm . dependendo da concentração dadora particular de doxazosina. A relação entre fluxo e concentração dadora era aperentemente linear e independente de mesilato· A concentração mais alta testada (i.e· 3.95 mg/ml) representa a solubilidade de saturação do mesilato de doxazosina em 30% etanol/tampão (acetato O,1M, pH5) e fluxo limite a 25^SC. 0 veículo dador testemunha (sem Azona) o

deu um fluxo de 0,6 mg/dia/30cm > aproximadamente lOOx menos do que o correspondente com veículo com Azona.

Nas mesmas condições de atrás uma solução dadora de 2,40 mg/ml de doxazosina base livre (sem mesilato) em 55% v/v de etanol/tampão contendo 3% v/v de 2

Azona deu um fluxo de 46,2 mg/dia/3ocm ♦

Fluxo transdérmico de Glipizida através da pele de ratinho sem pêlos fluxo transdérmico de soluções de glipizida, l-ciclo-hexil-3-ΖΤΡ-Ζ² -( 5-metilpixazinocarbo, xamido)etiÍ7fenil7sulfonil77ureia. em 20, 30 e 50% de etanol (v/v) empregando Azona, N-dodecil-l-azaciclo-heptan-2-ona como potenciador da penetração. Cada veículo foi testado com e sem 0,5% v/v de Azona' a um pH de cerca de 9 em tampão tris Ο,ΟΙΚ. 0 equivalente da solução dadora sem glipizida ou Azona foi usado no compartimento receptor.

A análise de glipizida foi consegui da usando HPLC com um detector de Ultravioletas a 280 nm· A fase movei consistiu em 41% v/v de acetonitrilo em tampão di-hidri-genofosfato de sodio O,1M. 0 pH final foi ajustado a 4,0 com 85% p/v de ácido fosforico. 0 fluxo da fase movei foi mantido a 1,0 ml/minuto através de uma coluna Katers Novapak (15 cm cem tamanho de partículas de 5 jwi) a 3290* Todas as amostras foram diluídas pelo menos a 1:1 com a fase movei antes da injecção. As curvas de calibração da altura dos picos foram lineares, o limite de detecção cerca de 0,05 jxg/ml. A partir dos resultados da análise por HPLC, a quantidade de glipizida transportada através da pele de ratinho sem pêlos por unidade de tempo foi calculada e referido como o fluxo em equilíbrio. Os resultados estão resumidos na Tabela abaixo.

A densidade da Azona a 25^aC é 0,912 g/ml. Assim, as soluções de Azona são de 0,46% p/v.

I

Transporte in vitro de glipizida através da pele de ratinho sem pêlos

Glipizida	Azona	EtOH		Fluxo^a		Tempo de
,(sg/nU·.,		(% v/v)		(mg/dia/30cm j	resposta
17.5	0,5	55	8.8	30.8	(6.5)	3.6
17.9	—	55	9.1	2.7	(0.5)	4.6
8.1	0.5	30	8.8	101.4	(10.3)	1.7
8.2	—	30	8.9	0.6	(0.2)	0.4
6.8	0.5	20	8.8	55.9	(38.8)	3.5
6.7	—	20	8.9	0.4	(0.04)	0.5

a) Os numeros entre parênctesis referem-se ao desvio padrão da média·

DISCUSSÃO

O transporte in vitro da glipizida através da pele de ratinho sem pêlos variou entre 30,8 e 101,4 mg/dia/30cm². Aumentando a concentração da droga não resulta necessariamente num aumento de fluxo. 0 fluxo mais alto foi observado em 30% de etanol contendo 0,5% v/v de Azona. Apesar da concentração da droga neste veiculo ser apenas metade da do veículo com 55% de etanol, a velocidade de transporte foi de aproximadamente 3,5 vezes superior. Comportamento semelhante foi observado no Exemplo 1 com amlodipina.

EXEMPLO 9

As formulações de soluções são preparadas como se segue:

A. Ácido oleico 0,25 g ou Azona 0,50g

Benzenossulfonato de amlodipina l,0g

Etanol 30,0 ml

Água q.s. para fazer 100 ml Ajustar a pH 5,0 oom hidróxido de sódio.

B. Ácido oleico 0,25 g ou Azona 0,50g

Mesilato de doxazosina 0,90 g

Etanol 30,0 ml

Água q.s. para fazer 100 ml

NaOH q.s. para ajustar a pH 5,0.

C. Ácido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g ou ácido cis-ll-octadecenóico 0,75 g piroxicam 1,0 g

Etanol 10,0 ml

Água q.s. para fazer 100 ml.

D. Ácido oleico 0,25 g ou Azona 0 ,50 g

Glipizida 0,80 g

Etanol 30,0

Água q.s. para 100 ml

NaOH q.s. para pH9

E. Ácidos cis-9-tetradecenóico 2,0 g

Ácido _jcis-6-pentadecenóico 5,0 g

Ácido cis-6-hexadecenóico 1,5 g ou

Ácidos cis-9-hexadecenóico 0,1 g

Ingrediente activo 1,0-3,0 g

Etanol 15-75 ml 'Agua q.s. para fazer 100 ml

-77 ~

As formulações que se seguem sao ilustrativas de géis de composições do invento

A. Ácido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g

Carbopol 940⁸ 0,?0 g Álcool benzílico 1,0 g Diisopropanolamina 1,1 g Hidroxietilcelulose 0,4 g Piroxicam 1,0 g Etanol 30,0 ml

Água q.s. para fazer 100 ml

Os ingredientes são combinados, aquecidos com agitação para se conseguir dispersão e deixados arrefecer até ã temperatura ambiente·

B· Ácido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g

Carbopol 940 0,7 g

Álcool benzílico 1,0 g

Diisopropanolamina 1,1 g

Hidroxietilcelulose 0,4 g Benzenossulfonato de amlodipina 1,0 g Etanol 35 ml

Água q.s. para fazer 100 ml

Os ingredientes foram tratados como em A, acima para formar o gel pretendido·

Quando se usam 0,8 g de glipizida ou 1,0 g de ibuprofeno, 3,0 g de acido salicilico 0,9 g de mesilato de dosazosina em vez de benzenossulfonato de amllodipina na formulação acima obtêm-se géis de modo semelhante.

«· 2

0. Potenciador da penetração 0,01 a 5,0 g

Carbopol 940 1,0 g

Álcool benzllico 1,0 g

Diisopropanolamina 1,0 g Hidroxietilcelulose 0,5 g Etanol 15 a 75 ml

Salicilato de metilo 10 g

Água q.s. para fazer 100 ml

Potenciadores de penetração incluem ácido oleico, Ιο idos cis-6-octadecenóico. cis-ll-octadecenóico. cis-12-octadecenoico, cis-5-eicosenoico. cis-5-eicosenoico. cis-ll-eicosenóico e cis-14-eicosenóico, 1-decilazaciclo-heptan-2-ona, l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona e 1-tetradecilazaciclo-heptan-2-ona, cis-9-octadecenilamina. cis-11-octadecenalimina, cis-14-eicosenilamina. álcool cis-9-tetradecenílico, álcool cis-ll-octadecenilo. oleato de etilo, cis-5-eicosenoato de etilo, cis-12-octadecenoato. de metilo, cis-9-hexadecenoato de isopropilo e cis-9tetradecenoato de n-butilo.

EXEMPLO 11

As formulações que se seguem são ilustrativas de pomadas hidrofllicas como formas de dosagem das composições do invento.

A. Ácido oleico 0,25 g ou Azona C,50 g·

PEG 4000¹ PEG 4Ο)¹	17,2 g 17 »2 g
Prodroga éster de piroxicam-4-
(l-etoxicarboniletil) carbonilo	1>2	g
Etanol	30 ml
Água q.s. para fazer 100 ml

B. Ácido oleico 0,25 g

Ingrediente activo^ 1-5 g

PEG 4000¹ 17,00 g

PEG 400¹ 17,0 g

Etanol 15-55 ml

Água q.s. para fazer 100 ml.

1. PEG 400 é polietilenoglicol comercial de peso molecular 380-420. PEG 4000 e polietilenoglicol comercial, P.M. 3000-3700·

2. Ingredientes activos incluem salicilato de metilo, acido salicilico, ibuprofeno, piroxicam, benzenossulfonato de amlodipina , mesilato de doxazosina e glipizida.

Claims

1—. — Processo para a preparação de composições farmacêuticas que aumentam o fluxo transdérmico para administração transdérmica a um ser humano ou animal inferior caracterizado por compreender a mistura de:

(a) uma quantidade segura e eficaz de um composto farmacológicamente acético ou de uma sua pró-droga, (b) um solvente alcoólico aquoso contendo entre 15 e 75% de etanol, em volume, e (c) entre 0,01 e 5% (p/v) de um agente de aumento de penetração seleccionado entre uma 1-alquilazaciclo-heptan-2-ona, tendo o referido alquilo entre 8 a 16 átomos de carbono, e um composto cis-olefina da fórmula

CH₅(CH₂)_xCfí«CH(CH₂)_yR⁵ onde R⁵ e OH2OH, 0¾¾ ou COR⁴ e R⁴ é OH ou alcoxilo σχ-C^, x e y são números inteiros de J a 15 e a soma de x e y varia de 10 a 16;

em que em (b) o teor em etanol está dentro de 10% do que dá um fluxo transdérmico óptimo ao referido composto ou pró-droga.

2&. - Processo de acordo com a rei· vindicação 1 caracterizado por em (c) o referido agente de aumento da penetração seu umⁿácido cis-monoenóico da fórmula ch₅(ch₂)_xch»ch(ch₂) GOOH onde x e y são como préviamente definidos, ou uma 1-alquilazaciclo-heptan-2-ona, tendo o referido alquilo entre 10 a 14 átomos de carbono.

3^a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que aumenta o fluxo transdérml· co para administração transdérmica a um humano ou animal, caracterizado por compreender a mistura de:

(a) uma quantidade segura e eficaz de um composto farmacologicamente activo seleccionado do grupo constituido por salicilato de metilo, ácido salicili co, ibuprofeno, alodipina, glipizida, doxazosina, piroxicam, uma pró-droga de piroxicamo e seus sais de adição catiónica e de ácidos de farmaceuticamente aceitáveis:

(b) um solvente etanólico aquoso contendo entre 15 e 75% de etanol, em volume; e (c) entre 0,01 e 5% (p/v; de uma agente de aumento da penetração seleccionado entre una 1« -alquilazaciclo-heptan-2-ona, tendo o referido alquilo entre 8 e 16 átomos de carbono, e um composto cis-olefina da fórmula onde R⁵ é CH_o0H, 0¾¾ ou COR⁴ e / é 0Ξ ou alcoxilo •f

-C_4> x e y são números interios de 3 a 13 e a soma de x e y varia de 10 a 16,

4S. - Processo para a preparação de I uma composição de farmacêutica que aumenta o fluxo transdérmico caracterizado por compreender a mistura de : , (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto farmacológicamente activo seleccionado do grupo constituído por salicilato de metilo, acido salicllico, ibuprofeno, amlodipina, glipizida, doxazisina, piroxicamo, uma pró-droga de piroxicamo da fórmula e seus sais de adição catiónica e de ácidos farmaceuticamente aceitáveis;

onde R ê alquilo C^ a de acdeia linear ou ramificada, CH(r1)0C0R“ e R^ é H ou alquilo e R² e alquilo C^-C^ ou alcoxilo (b) um solvente etanólico aquoso contendo entre 15 e 75% de etanol, em volumej e (c) entre 0,01 e

5% (p/v) de um agente de aumento da penetração seleccionado do grupo constituído por uma l-alquilazaciclo-h.eptan-2-ona tendo alquilo referido entre 8 e 16 átomos de carbono, e um composto cis-olefina da formula

GH₅(c^H ₂)_x0H=ca(0H₂)_ya⁵ onde B^ é OH₂OH, ou COB^ e é CE ou alooxilo , x e y são números inteiros de 5 a 15 e a soma de x e y varia de 10 a 16·

52. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por em (b) o referido solvente conter de 20 a 60%, em volume, de etanol e o referido agente de aumento da penetração (c) ser um ácido cis-monoenáico da formula oh₅(ch₂)_xch«ch(ch_?) COOH onde x e y são como prêviamente definidos, ou uma 1-alquilazaciclo-heptan-2-ona, tendo o referido alquilo de 10 a 14 átomos de carbono.

6δ. - Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 5 caracterizado por o referido agente de aumento de penetração ser o ácido oleico, o ácido cis-ll-octadecenoico ou a l-dodecilazaeiclo-heptan-2-ona.

7&. - Processo de acordo com a rei, vindicação 4 caracterizado por compreender a mistura des (a) uma quantidade segura e eficaz de piiOxicamo, da referida pró-droga de piroxicamo ou de um seu sal de adição de ácidos;

i (b) solvente etanólico aquoso contendo entre 20 e 60% de etanol e (c) 0,10 a 1,0% (p/v) de ácido oleico ou de l-dodecilazaciclo-heptan-2-cna, como agentes de aumento da penetração·

S^. - Processo de acordo com a rei. vindicação 7 caracterizado por a referida pró-droga de piroxicamo ter a fórmula ou onde R ê alquilo C₄a Cg, CHgOCOCCCHj)^ ou

CH(CH₅)OCOC(CH₅)₅<

9§. - Processo de acordo com a rei, vindicaçSo 3 caracterizado por compreender a mistura des (a) uma quantidade segura e eficaz de amlodipina ou de um seu sal de adiçai de ácidos, (b) solvente etanólico aquoso conte l do entre 20 e 60% de etanol e (c) 0,10 a 1,0% (p/v) de ácido oleico ou de l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, como agentes de aumento da penetração»

I

10&. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por compreender a mistura dei (a) uma quantidade segura e eficaz de salicilato de metilo, (b) solvente etanólico aquoso contendo entre 30 © 75% de etanol e (c) 0,10 a 1,0% (p/v) de ácido oleico como agente de aumento da penetração.

Lisboa, 29 de Outubro de 1987