HU197993B - Process for producing pharmaceutical products of increased percutaneous pervasiveness - Google Patents

Process for producing pharmaceutical products of increased percutaneous pervasiveness Download PDF

Info

Publication number
HU197993B
HU197993B HU874898A HU489887A HU197993B HU 197993 B HU197993 B HU 197993B HU 874898 A HU874898 A HU 874898A HU 489887 A HU489887 A HU 489887A HU 197993 B HU197993 B HU 197993B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
ethanol
methyl
cis
alkyl
Prior art date
Application number
HU874898A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45403A (en
Inventor
Michael L Francoeur
Russel O Potts
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT45403A publication Critical patent/HUT45403A/hu
Publication of HU197993B publication Critical patent/HU197993B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás embernek és állatnak perkután alkalmazható, a bőrón való áthatolást (fluxust) elősegítő gyógyszerkészítmények előállítására, és ezek különféle betegségek kezelésére való felhasználására.
Rajadhyakslia 1976 és 1984 között nyilvánosságra hozott, 3,989,816, 4,316,893,4,405,616 és 4444762 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásai l-alkil-aza-cikIoheptán-2-on-vegyületeket és ezek homológjait alkalmazó készítményeket ismertetnek, amelyek fokozzák gyógyászati hatóanyagok emberi és állati bőrön való áthatolását.
Stoughton (Arch. Derm. 118, 474477/1982() az I -dodecil-aza-cÍkloheptán-2-ont - amelyre e leírásban Azone néven hivatkozunk írja le perkután áthatolás fokozására képes szerként.
Cooper (4,557,934 és 4,537,776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) nem-szteroid gyulladásgátló vegyületek, vírusellenes hatóanyagok, köhögéscsillapító szerek és más szerek helyileg alkalmazandó készítményeit ismerteti, amelyek etanoit, egyes glikolokat, pirrolidont, 1-(2-liidroxi-etil)-aza-ciklopentán-2-ont és 1-35% I -dodecil-aza-cikloheptán-2-ont (Azone) tartalmaznak.
Cooper (J. Pharm. 73, 1153-1156 /1984/) eljárást ír le nem-poláris molekuláknak, például szalicilsavnak a bőrön át való fokozott szállítására, eszerint zsíralkoholokat vagy zsírsavakat adnak a különböző glikolokban oldott transzkután készítményekhez.
Akliter és Barry (J. Pharm. Phunnacol. 36, 7P /1984/) közleménye szerint olajsav és Azone fokozza a propilénglikolban és más oldószerekben oldott fltirbiprofen készítmények bőrön való áthatolását.
A 43738 számú európai szabadalmi leírás gyulladásgátló szerek bőrön való áthatolását fokozó kétkomponensű vivőanyagot ír le, amely Cj-C^-diolt, -diol-észtert vagy -diol-étert, továbbá a sejthártya fluiditásának fokozása céljából C| 3-Ci «-zsírsavak rövidszénláncú aIkil-ész.terét, lauril-acetátot vagy mirjsztil-acetátot tartalmaz.
Patel és munkatársai (J. Soc. Cosmetic Chem. 36, 303-311 /1985/) megfigyelése szerint a propiiénglikol, amely a transzkután alkalmazásra eddig használt gyógyszerkészítmények szokásos komponense, 10% feletti koncentrációban gyulladást és/vagy allergiát okoz.
Az 1986. február 25-én kibocsátott, 4,572,909 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az amlodipint (2-[(2-amino-etoxl)-metil]4-(2-klór-fenil)-3-ctoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dibidro-piridin) és sóit, és ezek isémia- és allergiaellenes szerekként való felhasználását írja le.
A 3,591,584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a píroxicam (4-liidroxl-2-mctil-N-2-piridinil-211-1,2-benzottaz.in-3-karboxaniid 1,1-díoxid) gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerként alkalmazható.
A píroxicam megfelelő pro farinakon formáit közli a 4,309,427 és a 4,563,452 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Λ 4,188,390 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a doaznsint (4-amino-2-[4-(l ,4-benzodioxán-2 karbonill-piperazin-l -ilJ-6,7-dimetoxi-kinazolin) mint a kariliovaszkulárís rendszer szabályozóját írja le, amely főleg magas vérnyomás kezelésére alkalmas.
A 3,669,966 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a gljpizid (1-cjklohexil-3[p f 2-(5-metil-pirazin-karboxamido)-etil } -fenil-szulfonilj-karbamid diabétesz kezelésére használható.
Λ találmány szerint perkután alkalmazásra szolgáló új, előnyös perkután-fluxust fokozó gyógyszerkészítményt fejlesztettünk ki, amely embernek és állatnak alkalmazható. A találmány szerinti készítmények a legkülönbözőbb gyógyszerhatóapyagokat vagy ezek profarmakonjait tartalmazhatják. Így a találmány szerinti készítmények farmakológiailag aktív vegyületek vagy profarmakonok biztonságos és hatásos mennyiségér, 15-75 tér fogat száza lék etanoit tartalmazó vizes etanol és 0,01 5% (tömeg per térfogat) áthatolást fokozó l-alkil-aza-cikloheptán-2-ont - ahol az alkilcsoport 8 16 szénatomos vagy
CII3)CII3) CH=CH(CHj) R3 általános képletű cisz-olafin-vegyületet ahol
R1 jelentése -CHjOH, -CH3NH2 csoport vagy
COR4 általános képletű csoport,
R’ hidroxil- vagy Ci-C«-alkoxicsoportot jelent, x és y jelentése 3 és 13 közötti egész szám és x és y összege 10 16 - tartalmaznak.
A találmány különösen meglepő sajátossága, hogy egy adott farmakológiailag aktív vegyület vagy profarmakon esetében, a fentebb megadott tartományon belül létezik egy optimálsi transzkután fluxust biztosító meghatározott etauolkoncentráció. így a találmány szerint különösen előnyben részesített készítmények etanokoncentrációja az illető hatóanyag vagy profarmakon esetében maximális transzkután fluxust eredményező etanolkonccntráció 10%-án belül van. Míg i 15-75% etanolkoncentráció teljes tartománya jelentősen fokozza a transzkután fluxust a fenti tartományon kívül eső etanolkoncentrációval és más ismert, transzkután készítményeknél használatos oldószerekkel összehasonlítva, a jobban behatárolt tartomány olyan ablaknak felel meg, amelyben a transzkután fluxusa legelőnyösebbnek bizonyult.
Bír a találmány számos farmakológiailag aktív vegyületet és proframakont tartalmazó készítményeknél felhasználható, különösen reumás vagy gyulladásos betegségek, isémiás szívbántalom - főleg angina, hipertenzió vagy diabétesz - kezelésére használt készítményeknél használható előnyösen embernél és állatnál.
Λ találmány szerinti készítményekhez reumás vagy gyulladásos betegségek kezelésére különösen alkalmas, farmakológiailag aktív vegyületek vagy profarmakon< k közé tartozik a metil-szalicilát, szalicilsav, ibup ofen, píroxicam és az utóbbi előanyagai, és e vegy ületek gyógyszerészetileg elfogadható kationos és savatldiciós sói. A píroxicam különösen hasznos profarm ikonja az (I) és a (II) általános képletű vegyület és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, ε hol
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú Ci-C®-alkilcsoport, -CH(R' )OCOR^ általános képletű csoport, ahol
R1 hidrogénatomot vagy C( C3-alkilcsoportot és
R! Ci -C4 -alkil- vagy Ci -C4-alkoxicsoportot jelent.
Ember és állat isémiás szívbánta Ima, különösen angina vagy lűpertenzió kezelésére alkalmas, más találmány szerinti készítmények hatóanyagként az itt hivatkozásképpen említett 4,572,909 számú amerikai
-2egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert amlodipint tartalmazzák.
A találmány szerint előnyben részesített további készítmények a diabétesz kezelésére alkalmas glipizid biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák. E farmakológiailag aktív vegyület és diabétesz kezelésére való felhasználása az itt hivatkozásképpen említett 3,669,966 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes. További előnyös találmány szerinti készítmények a doxazosin biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák, amelyek előnyösen használhatók hipertenzió kezelésére. A vegyületet és magas vérnyomás elleni alkalmazását a 4,188,390 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, melyre itt hivatkozásképpen utalunk.
A piroxicam észter-profarmakonjai a 4,309,427 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. A 4,563,452 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a piroxicam fenti oxazino[5,6-cll ,2-benzotiazin profarmakon formáit ismerteti. A fenti két szabadalmi leírásra szintén liivatkozásképpen utalunk.
Az áthatolást fokozó anyagok különösen előnyös csoportját képezik a találmány szerinti készítményekben használt
CH3(CH3)xCH=C1I(CI12) COOH általános képletű cisz-monén savak - ahol x és y jelentése a fenti- , és a fenti l-alkil-aza-cikloheptán-2-on-vegyületek, amelyekben az alkilcsoport 10-14 szénatomos. Az áthatolást fokozó vegyületek e csoportján belül különösen előnyös vegyület a cisz-9-tetradecénsav, cisz-6-pentadecénsav, cisz-6-hexadecénsav, cisz-9-hexadecénsav, olajsav, cisz-6-oktadecénsav, cisz-11-oktadecénsav, cisz-12-oktadecénsav, cisz-5-eikozénsav, cisz-9-eikozénsav, cisz-11-eikozénsav, cisz-14-eikozéi-sav, l-deciI-aza-cikloheptán-2-on, 1 -dodecil-aza-cikloheptán-2-on és 1-tetradecil-aza-cikloheptán-2-on.
Hatékonyságuk és könnyű hozzáférhetőségük miatt a leginkább előnyben részesített áthatolást fokozó vegyület az olajsav (cisz-9-oktadecénsav), cisz-11 -oktadecénsav (cisz-vakcénsav) és 1 -dodecil-aza-cikloheptán-2-on, amelyet itt Azone-ként is említünk.
A fiziológiailag aktív vegyületek és a profarmakonok optimális transzkután fluxusát a találmány szerint készítményekben 20- 60 térfogatszázalék etanol bizotsítja,
A találmány szerinti áthatolást fokozó anyagok különösen előnyös koncentrációja a 0,1-1% (tömeg per térfogat) és különösen a 0,25 -0,5% (tömeg per térfogat), e koncentráció hatásos és nem okoz gyulladást.
Reumás és gyulladásos betegségek kezelésére alkalmasak farmakológiailag aktív vegyületekként metil-szalicilátot, szalicilsavat, ibuprofent, piroxjcamot és piroxicam-előanyagok biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények.
Isémiás szívbántalom vagy hipertenzió, illetve diabétesz js kezelhető, biztonságos és hatásos mennyiségű amlodipint Illetve doxazosint tartalmazó találmány szerinti eljárással előállított készítmények alkalmazása útján.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben használandó farmakológiailag aktív vegyület vagy profarmakon biztonságos és hatásos mennyisége alatt olyan mennyiséget értünk, amely perkután alkalmazás útján a hatóanyag gyógyászatilag hasznos vérszintjét és/vagy helyi szintjét biztosítja, ugyanakkor még nem toxikus a szervezetre. Az egyes farmakológiailag aktív vegyületek és profarmakonok gyógyászatilag hasznos szintje minden egyes vegyület esetében ismert a szakirodalomból a gyógyszerkészítmények számos formában állíthatók elő, például a hatóanyag vagy profarmakon oldata, gélje vagy szuszpenziója alakjáoan.
Fiziológiailag aktív vegyületek profarmakonjai alatt a hatóanyagok szerkezetileg rokon vegyületét vagy származékát értjük, amely felszívódik az ember vagy állat bőrébe, ahol a várt, fiziológiailag aktív vegyületté alakul át. Maga a profarmakon nem rendelkezik a szükséges aktivitással.
Józan orvosi megítélés szerint az adott fiziológiailag aktív vegyület vagy profarmakon mennyisége a kezelendő sajátos betegségtől, annak súlyosságától, a kezelés időtartamától, a használt vegyület természetétől, a beteg állapotától és más tényezőktől függ.
Bár a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben számos fiziológiailag aktív vegyület vagy profarmakon használható, amelyek például gombás vagy baktériumos fertőzések, gyulladásos betegségek, fájdalom, isémiás szívbántalom - mint angina pectoris és hipertenzió -, allergiás megbetegedések és diabétesz kezelésére használhatók, a fiziológiailag aktív vegyületek előnyös csoportjába tartozik a rnetil-szalicilát, szalicilsav, ibuprofen, piroxicam és az utóbbi fentebb leírt előanyagai, amelyek valamennyien reumás és gyulladásos betegségek kezelésére használhatók, az amplodipin isémiás szívbántalom, főleg angina vagy hipertenzió, a glipizid diabétesz, és a doxazosin hipertenzió kezelésére alkalmas.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények dózisformái közé tartoznak oldatok, borogatóvizek, kenőcsök, krémek, gélek, végbélkúpok, nyújtott hatású készítmények és ezek eszközei.
A találmány szerinti kétítmények a szükséges etanol, víz és áthatolást fokozó anyagok mellett a jellemző dózisformák közömbös hordozóit, így gélképző anyagokat, ásványolajat, eniulgeátorokat, benzil-alkoliolt és hasonlókat tartalmazhatnak. Ilyen készítményeket mutatnak be az alábbi példák.
A fentebb említett fiziológiailag aktív vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói savas csoportot, mint karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek kationos sói, és bázikus nitrogénatomot tartalmazó vegyületek savaddíciós sói lehetnek.
Gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók alatt olyan sókat értünk, amelyeket a farmakológiailag aktív vegyületek, például szalicilsav és ibuprofen szabad karboxilcsoportjainak semlegesítése útján állítunk elő. A semlegesítés során a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet farmakológiailag elfogadható fém bázisával, ammóniával vagy aminnal reagáltatjuk. Az ilyen fémekre példa a nátrium, kálum, kalcium és magnézium. Az aminokr· példa az N-metil-glukamin és etanol-amin.
Farmakológiailag elfogadható savaddíciós só alatt olyan sókat értünk, amelyeket a fiziológiailag aktív vegyületek (például piroxicam, amlodipin és doxazosin) szabad aminocsoportjának gyógyszerészetileg
-3197.993 elfogadható savval való reagálóitása útján állítunk elő. Ilyen sav például az ecelsav, benzoesav, hidrogén-bromid, hidrogén klorid, citromsav, fumársav, maleinsav, borost) ánkősav, buikösav, benzolszulfonsav, p-toluols/ullőnsav és metánszulfonsav.
A/,. áthatolási vizsgálatokhoz használt bőrminták 8 l() hetes hím, szőrtelen egereket a nyakcsigolya meghúzása útján megölünk. A Írás bőréből sebészileg kimetszett, teljes vastagságú szeletet 1,0 eni* 2 felszíni területű, két azonos diffúziós cella közé erősítünk. A bőröket ezután mintegy 18 órán át hidratáljuk izotóniás Sörensen-pufferrel (0,067 M nátriumfoszfát, pH 7,38) a kísérletek végrehajtása előtt. A sebészi beavatkozással vagy boncolásnál kapott emberi bőrből mikrotommal mintegy 400 pm vastag metszeteket készítünk és hasonlóan hidratáljuk.
Stratum corneum rétegeket (szaruréteg) sertésvagy emberbőrből készítünk tripszines kezeléssel. Ehhez a teljes vastagságú bőrmintákból mikrotommal 350 400 pm vastag inetszeteketkészítünk, foszfátpufferrel (Sörensen puffer, pH 7,4) pufferezett sóoldatban levő, 0,5% nyers tripszinnel 3 telített szűrőpapíron kiterítjük őket) a szaruréteg a külső felszínt képezi). Néhány óráig 37 C-on tartjuk, majd a stratum corneum réteget az alatta levő rétegekről leválasztjuk, szója-tripszin inhibitorban, majd többször váltott desztillált vízben mossuk, és dróthálón kiterítve száradni hagyjuk. A mintákat felhasználásig szobahőmérsékleten exszikkátorban tartjuk.
'Kétrekeszes cellák, Crown Glass Co., Soinerville,
New Jersey 2II típus, Sigma Chemical, St.Louis, MO 63178, Amerikai Egyesült Államok
I. példa
Amplodipin perkután fluxusának vizsgálata A 18 órán át izotóniás Sörensen pufferben (pH
7,38) hidratált szőrmentes egérbőrt elhelyezzük a diffúziós cellában. A hidratáló oldatot megfelelő donor és akceptor oldattal helyettesítjük. A folyamatos keverést mindkét cella-félben mágneses keverőpálcával biztosítjuk, amelyet 300 fordulat/perc sebességgel szinkron motor hajt. A diffúziós cellákat köpeny veszi körül, amelyet csőrendszerben keringő víz az egész kísérlet alatt 37 °C-on tart, 60 90 perces időközökben a 3,0 ml akceptoroldatot eltávolítjuk és amlodipin-tartalmát nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával (HPLC) meghatározzuk. Az akceptor kamrába friss oldatot töltünk a vizsgált anyag pótlása céljából. Kiszámítjuk az időegységre eső szállított amlodipin 10 mennyiségét és mint stacionárius fluxust regisztráljuk.
Amlodipin donor/akceptor oldatok
Minden vizsgálathoz amlodipin-benzolszulfonátot (2-[2-(2-amino-etoxi)-metil]-4-(2-kIór-fenil)-3-etoxi-kaibonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihjdro-piridin benzolszulfonát) használunk. 55, 30 és 20 térfogatszázalék etanolt tartalmazó 0,01 M acetát puffért (pH 5) készítünk. Az oldatok egy részéhez annyi olajsav; t adunk, hogy koncentrációja 0,25% (térfogat per térfogat) legyen (0,224%, tömeg per térfogat). Az oldatok egy másik részletéhez Azone-t adunk 0,5% (térfogat per térfogat) koncentrációban. Mindegyik hordozó esetében meghatározzuk az amlodipin-benzolszulfonát oldhatóságát 25 °C-on, a donor-fázisban 80‘3-osan telített hatóanyagoldatot lehetett használni.
Az akceptor kamrában hatóanyagot és áthatolásfokozó vegyületet (olajsav vagy Azone) nem tartalmazó megfelelő oldatot használunk.
Amlodipin próba
Az amlodipin elemzéséhez HPLC-t alkalmazunk 240 nm-en mérő UV detektorral. A mozgó fázis 6 millimólos I -oktán nátríum-szulfonát, 42% (térfogat per térfogat) acetonitril és 1% (térfogat per térfogat) tetrahidrofurán 0,1 M nátrium-dihidrogén-ortofoszfát pufferben, amelyet 85% (tömeg per térfogat) orto25 foszforsavval pH 3,0-ra állítottunk be. Az átfolyási sebesség 1,0 ntl/niin 32 °C-or:. Az injektálás előtt minden mintát és standardot legalább 1:1 arányban felhígítunk a mozgó fázissal. A csúcsmagasság kalibrációs görbéi lineárisak, a kimutatási határ körülbelül 0,05 Mg/ml.
A vizsgálat eredményeit a következő táblázat foglalja össze.
Táblázat
Amlodipin-benzolszulfonát in vitro transzportja szőrmentes egérbőrön keresztül vizes etanol oldószerrel és Azone vagy olajsav áthatolásfokozó vegyülettel
Amlodipin konc. Azone^ Olajsav v/v % Etanol v/v % PH Fluxus mg/nap/30 cm2 Lag periódus, óra Relatíx^ fluxus**
mg/ml v/v%
97.2 0,5 55 5,2 28,5 (13,2)x* 3,2 17,0
94,0 — 0,25 55 4,9 58,0(13,2) 4,2 34,0
97,5 - - 55 5,0 7,5 (4,5) 4,1 4,4
10,0 0,5 __ 30 5,2 148,1 (13,2) 1,5 87,0
9,9 — 0,25 30 4,9 99,5 (13,4) 3,4 58,0
10,3 - - 30 5,1 1,7(0,2) 4,2 1,0
3,6 0,5 20 5,4 59,2(13,2) 1,9 35,0
3,3 0,25 20 4,9 37,9 (7,6) 5,0 22,0
3,7 - - 20 4,9 2,2(1,4) 3,2 1,3
* Amlodipin koncentrációja szabad bázis formájában ** A zárójelben levő számok az átlagtól való standard eltérést jelentik ζ Azone: 1-dodecil-aza-cikloheptán-2-on
A 30% (téif. per térf) etanol jelenlétében, árira tolásfokozó vegyület nélkül kapott fluxushoz viszonyított érték
-4Az amlodípin maximális fluxusát 30% etanol vivőanyaggal, Azone vagy olajsav áthatolásfokozó vegyülettel értük el. Ez így volt annak ellenére, hogy a 30%-os etanol vivőanyag durván tízszer kevesebb hatóanyagot tartalmazott, mint az 55%os etanol vivőanyag. A 30% etanolt tartalmazó Azone és olajsav vlvőanyagoknál kapott megfelelő áthatolási sebességek 87-szer illetve 58-szor nagyobbak voltak az áthatolásfokozó vegyület nélkül kapott értékeknél. Az amlodijtin stacionárius fluxusának eléréséhez szükséges idő (lag periódus) olajsav esetében 3,4-5,0 óra, Azone esetében csak 1,5-3,2 óra. A két áthatolásfokozó vegyület lag periódusa közötti különbséget nem tartottuk szignifikánsnak.
2. példa
Piroxicam transzkután fluxusának vizsgálata
A piroxicam in vitro fluxusát 0,25% (térfogat per térfogat) 0,224%, tömeg per térfogat) olajsavat tartalmazó ctanol/puffer vehikulumban mérjük. Pufferként Sörensen puffért (pH 7,3-7,4)3 alkalmazunk, minden kísérletet 32 °C-on hajtunk végre. A szőrnicntes egér- vagy emberbőr mintákat az amlodipín-vizsgálatokhoz használt kettős diffúziós cellából álló készülékben helyezzük el. Puffért csak az egyik (akceptor) kamrába töltünk, amelyik a bor belső oldalával érintkezik. A bőr külső oldalával érintkező donor kamrát 0,25% (térfogat per térfogat)olajsavat és fölös mennyiségű piroxicamot tartalmazó megfelelő etanol/puffer vehikulummal töltjük meg. A piroxicam telítési koncentrációit a 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat tartalmazó vehikulumokban (HPLC elemzés alapján) a következő táblázat tartalmazza.
3A puffer 3,68 gNaH2PO4.H,O-t, 15,15 gNa2HP04 et, 8,80 g NaCl-ot tartalmaz 2000 ml térfogatban (ionmentes víz).
0,25% (térfogat per térfogat) Piroxicam telítési tartalmazó etanol/puffer % (tér- koncentrációja, fogat per térfogat) pg/ml_
0/100 0,04
10/90 0,19
20/80 0,46
30/70 0,71
40/60 1,2
50/50 1,5
100/0 1,2
A bőrön át szállított piroxicam koncentrációját mindegyik vehikulum esetében az akceptorból 72 órán át időszakosan vett minták HPLC-elemzésével határoztuk meg. A szőrmentes egérbőrrel és emberi bőrrel kapott eredményeket az I. és a II. táblázat foglalja össze:
I. táblázat
Szőrmentes egérbőrön át történő in vitro piroxicam fluxus különböző etanol/puffer vehikulumokkal (mindegyik 0,25% (térfogat per térfogati olajsavat tartalmaz) 32 °C-on % (térf.per térf.) Piroxicam fluxus Relatív fluxus*3 etanolt/puffer (ug/cmJ.h)a
0/100 0
10/90 1,7
20/80 7,7 (1,8)
30/70 16,0
40/60 24,0 (36)
50/50 20,0
100/0 1,5
Három kísérlet átlaga. A zárójelben levő számok megismételt kísérletekből származnak.
100% etanol/0,25% (térfogat per térfogat) olajsav vehikulummal kapott fluxusra vonatkoztatott értékek.
11. táblázat
Emberi bőrön át történő in vitro piroxicam fluxus különböző etanol/puffer vehikulumokkal (mindegyik 0,25% /térfogat per térfogat/ olajsavai tartalmaz) 32 °C-on % (térf.per térf.) Piroxicam fluxus Relatív fluxus*3 etanol/puffer (ug/cm1 .h)
0/100 0,02 0,3
20/80 0,18 3,0
40/60 0,43 7,2
100/0 0.06 1,0
Fluxus, amelyet a 100% etanol/0,25% olajsav (térfogat per térfogat) vehikulummal kapott fluxusra vonatkoztattunk.
A HPLC-elemzéshez fordított fázisú Clt’(ubandapack oszlopot) Waters Chromatography, Milton, MA 0,1757) használtunk.
Mozgó fázis: 4040:15:15 (térf. per térf.) 0,1 M KH2PO4 (pH 3,0), metanol, acetonitril, tetrahidrofurán.
Átfolyási sebesség: 1 ml/min
Detektor: UV, 313 nm hullámhosszon, LDC/Milton Roy Sepctromonitor D.
Injeíctor: automatikus mintavevő/adagoló, 1 μΐ injektálása.
Ha a fenti műveletet megismételjük, de a telített piroxicamoldatokat etanollal, pufferrel és 20, 30, 40 és 50% (térfogat per térfogat) etanolt tartalmazó etanol/puffer oldatokkal állítjuk elő, és mindegyik vehikulum 0,25% (térfogat per térfogat) (0,23% tömeg per térfogat) l-dodexil-aza-cikIoheptán-2-ont (Azone) tartalmaz, a szőrmentes egérbőr területegységén való áthatolási sebességek a III. táblázatban megadottaknak felelnek meg.
III. táblázat
Szőrmentes egérbőrőn át történő in vitro piroxicam fluxus különböző etanol/puffer vehikulumokkal (mindegyik 0,25% Azone-t tartalmaz) 32 °C-on
% (térf.pertérf.) etanol/puffer Piroxicam fluxus Relatív
(ug/cm .h) fluxus''
0/100 0,05 0,2
20/80 3,70 5,3
30/70 11,00 15,7
40/60 42,80 61,0
50/50 55,70 80,0
100/0 0,70 1,0
c100% etanol/0,25% (térf. per térf.) Azone veliikulummal kapott fluxusra vonatkoztatott értékek.
3. példa
Piroxicam prefarmakonok perkután fluxusa
Két telített oldatot állítunk elő 4-n-butiril-oxi-2-metjl-N-2-piridil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid 1,1-dioxldból (piroxicam n-vajsavésztere) 55% etanol/45% Sörensen puffer (pH 7,3) térfogat per térfogat) (0,25% térfogat per térfogat) koncentrációban olajsavat adunk. A szőrmentes egérbőrön való áthatolás sebességét az akceptor cella oldatainak piroxicamelemzésével (HPLC) határozzuk meg, a piroxicamra fentebb megadott eljárás segítségével. Az eredmények a következők:
Olajsavat tartalmazó és nemtartalmazó 55/45 (térfogat per térfogat) etanol/puffer vehikulum in vitro áthatolása szőrtelen egérbőrön, 32 °C-on
Piroxicam fluxus Relatív Olajsav % (ug/cm2 Ji) fluxus
0,224 tömeg/térf. 4,10 ± 0,40 24 nincs 0,17 ±0,02 1
Ha a fenti eljárásban a piroxicam n-butirátésztere helyett 4-n-pentanoil-oxi-2-metil-N-2-piridil-2H-l ,2•benzotlazin-3-karboxiamid 1,1-dioxidot használunk, a következő eredményeket kapjuk:
Piroxicam fluxus Relatív Olajsav % (ug/cm2 .h) fluxus
0,224 tömeg/térf. 7,93 ±0,62 14 nincs 0,56 ±0,17 1
4. példa • Különböző zsírsavaknak a szalicilsav disznó stratum corneumon való áthatolására gyakorolt hatása, és infravörös (ÍR) és differenciál kalorimetriai adatok közötti összefüggés
Stratum corneum rétegeket készítünk disznóbőréből tripszines kezelés segítségével. Eszerint a teljes ’iástagságú disznóbőr mintákból mlkrotommal 350 Mm vastag metszeteket készítünk, és losztát puflerrel (Sörensen puffer, pH 7,4) pufferezett sóoldatban levő 0,5% nyers tripszinnel telített szűrőpapírra terítjük ki őket (a stratum corneum réteg felfelé essen). Néhány óráig 37 °C-on tartjuk, majd a szaruréteget leválasztjuk, szója-tripszin inhibitorral és vízzel mossuk, és levegőn megszárítjuk. Λ mintákat felhasználásig szobahőmérsékleten exszikkátmban tartjuk. A próba előtt az ismert súlyú száraz bőrmintákat 2 óráig 0,15 M megfelelő zsírsavat tartalmazó etanolban inkubáljuk, utána a mintákat 10 sec-ig etanolban mossuk, dróthálóra kiterítjük, exszikkátorban szárítjuk és a száraz mintákat ismét lemérjük. A stratum corneum mintákat néhány napig 22 C-os, 95% relatív páratartalmú helyiségben tartjuk, miközben a szaruréteg-mintákat 30% (tömeg per tömeg) egyensúlyi koncentrációig vizet vesznek fel.
Infravörös spektrum adatok
Az IR spektrumokat folyékony nitrogénnel hűtött higany-kadmium-tellurid detektorral felszerelt Fourier transzformációs infravörös spektrométerrel4 (FTIR) vesszük fel. A vízvesztés megakadályozása1 céljából a hidratált mintákat cink-szulfid ablakok kö7 zé foglaljuk be, fenntartva a 22 °C-ot és a 95% relatív páratartalmat. A lezárt mintákat behelyezzük a spektrométerbe, ahol minden zsírsavval kezelt mintán átlagosan 127 lépéses letapogatást kapunk mintegy 6 perc alatt. A digitalizált adatokat számítógépbe (Apple He) visszük be a deformált CH-abszorbancia frekvenciájának és sávszélességének meghatározása céljából. Az FFIR készülék digitális természete miatt az abszorbancia és frekvencia adatokat csak nem-folytonos növekmények reprezentálják. A használt készülékkel az egyes frekvenciapontok pontos értéke csak legfeljebb 2,7 cm’1 pontossággal határozható meg. A csúcsok frekvenciája azonban sokkal nagyobb pontossággal adható meg súlyozott közép algoritmust használva, amelyet Cameron és munkatársai digitalizált adatokra írtak le (Applied Spectr. 36, 245-250/1982/), 4 Analect model FX-6200, Laser Precision Corp Irvine.CA.
Differenciál kalorimetria fDSC)
Differenciál kilométert’ használtunk O,75°C/min letapogatási sebességgel. A fenti FTIR kísérletekhez használt párhuzamos mintákat egyesítettük a DSC mérésekhez, vagy pedig Ismert súlyú (körülbelül 20 mg) stratum corneum mintákat a fentebb leírtak szerint kezeltük az egyes zsírsavakkal. A kezelt mintákat néhány napig 95% relatív nedvességtartalmú kamrában 22 C-on hidratáltuk és súlyukat újra lemértük. Az eredmények azt mutatják, hogy a minták körülbelül 30% (tömeg per tömeg) vizet vesznek fel, függetlenül az alkalmazott zsírsavtól.
’Microcal model MC-1, Microcal Inc., Amherst, Mássá chusetts.
xdpm - bomlás per perc, dpm = foton beütésszám per perc számlálás hatásfoka
Fluxus-mérés
A 350 Mm vastagságú disznóbőr metszeteket a diffúziós cella két félrésze közé helyezzük el oly módon, hogy a stratum corneum oldal a donor kamra felé nézzen, e kamra 1,0 ml szalicilsavval telített etanolt (0,31 g per ml) tartalmaz és mintegy 10’ dpmx/ml C1 4-jelzett szalicilsavat. A megfelelő zsírsavat azután 0,15 M végkoncentrációban adtuk hozzá. Az akceptor kamra 1,0 ml Sörensen puffért (pH 7,4) tartalmaz. Mindkét kamrafelet mágneses keverővei keverjük és 32 °C-on tartjuk.
-6lí 7.993
Időnként mintát veszünk a diffúziós cella akceptor oldatából, elkeverjük szcintillációs keverékkel (Scintisol, Isolab, Inc., Akron, OH) és folyadékszcintillációs készülékben (Model Mark 1II-6881, Tracor Analytical, Elk Grove Viliágé, IL) néhány percig számláljuk a beütéseket. A kezdeti mintegy 6 órás lag periódus után az akceptor oldalon megjelenő szalicilsav mennyisége a kísérlett idő (általában 24 48 óra) folyamán lineárisan nő. Az adatokat lineáris megközelítéssel a legkisebb négyzetek módszerével elemezve meghatározzuk a szalicilsav megjelenésének sebességét (dpm/h) az akceptor kamrában. Ha ezt az értéket elosztjuk a telített oldatban levő szalicilsav fajlagos aktivitásával (körülbelül 300 dpm/mg) és a használt bőr területével (0,2 cm1), megkapjuk a fluxust (mg/cm2/h). A kísérlet kezdetén és végén a donor-oldalból vett minták egy hibahatáron £>elül azonos mennyiségű szalicilsavat tartalmaztak. így a kísérlet folyamán az áthatoló anyag állandó koncentrációját tartottuk fenn a donor-oldalon.
Mindhárom vizsgálat erelményeit a IV. táblázat foglalja össze.
IV. táblázat ' V Spektrális, termális és fluxus változások összefoglalása disznóbőr stratum corneumának Q ^zsírsavakkal való kezelését követően. Az IR és DSC eredményeket 30% (tömeg per tömeg) víztartalomig hidratált mintákkal kaptuk. Az egy olefmkötést tartalmazó savak minden izomerénél zárójelben tüntetjük fel a formát (cisz vagy transz) és a kettőskötés helyét a szénláncban. Minden érték legalább két minta átlagát jelenti.
Csúcs Ír DSC frekvencia T
Kezelés (cm' ) ( C)
Szalicilsav fluxus (mg/cm2 ,h)
Sztearinsav *2918±0,4 *62,5± ,0 1,21
Petrozelinsav 2919,0 60,5 0,79
(cisz-6,7) Petrozelaldinsav 2919,0 62,0 0,97
(transz-6,7) Olajsav *2920,010,5 *59,0+ ,5 3,81
(cisz-9,10) Elaidinsav 2919,4 61,5 2,35
(transz-9, J 0) cisz-Vakcénsav 2920,1 57,0 5,53
(cisz-11,12) transz-Vakcénsav 2818,8 61,0 1,11
(transz-1 1,12) Etanol *2918,8+0,4 *62,0+ ,0 1,31
Kezelés nélkül 2918,8 62,0
* Az érték három minta átlagát jelenti (± SEM) * Átmeneti maximum . Az olajsav és a cisz-vakcénsav IR abszorbciós maximumot adott 2920 cm' -nél, míg a telített sz.tearinsav és a két transz-sav kisebb értékeket mutatott (körülbelül 2918-2919), mint a kontrollok. Míg a zsírsavcsoportok közötti különbségek kisebbek a készülék digitális felbontóképességénél (2,7 cm1), a csúcsok frekvenciájának a súlyozott közép módszerrel való meghatározása elegendő pontosságot biztosít ahhoz, hogy a digitalizált adatok közötti 1,0 cm' -nél kisebb különbségeket könnyűszerrel kimutassuk. Ezenfelül számos kísérletet 3 párhuzamos minta alkalmazásával ismételtük meg, ahol az. átlagtól való eltérés standard hibája kisebb volt 0,5 cm' -nél. így a stratum corneum olaj- és cisz-vakcénsawal való kezelése után - összehasonlítva a többi savval — a csúcs frekvencia-változások kicsik ugyan, de szignifikánsak.
A DSC adatokból kitűnik az is, hogy a két cisz-zsírsav csökkenő átmeneti maximumot mutat összehasonlítva a sztcarinsawal, a két transz-zsírsavval és a kontrolokkal. Az is megfigyelhető, hogy a cisz-zsírsavak szélesebb csúcsot adnak (csúcs-szélesség és csúcsmagasság aránya), mint a többiek. Az adatok alapján az is feltételezhető, hogy a kettőskötés és a karboxilcsoport közötti távolság növekedése a pont nagyobb csökkenéséhez vezet.
Az olajsavra kapott fluxus adatok jelentősen meghaladják a sztearinsav, az etanol kontroll és az elaidin45 sav értékeit. Az áthatolási sebesség különbsége még nagyobb, ha a cisz-vakcénasavat a kontjollokkal és a transz-vakcénasavval hasonlítjuk össze. Így a fenti IR és DSC eredmények nagyfokú korrelációt mutatnak az áthatolás sebességével.
50 5. példa
A DSC-vel meghatározott zsír-olvadási hőmérséklet és az olajsavat tartalmazó vizes vehikulumok etanolkoncentrációja közötti összefüggés
A fenti differenciál kalorimetriás eljárást használva a disznóbőrből származó stratum comeumban levő zsír átmeneti hőmérsékletének meghatározására, megkapjuk a 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat (0,22% tömeg per térfogat) tartalmazó különböző etanol) Sörensen pufferben levő stratum corneumok T olvadási hőmérsékletét. Az eredményeket a kö60 vetkező táblázat foglaja össze:
-7Etanol %-a (térf.per térf.) Sertés stratum corneuma 0,25% (térf.per térf.) bán a zsír átmeneti hőmérolajsavat tartalmazó eta- séklete, Tm, °C nol/puffer* velük ulumban
0/100 57,5
20/80 54,5
30/70 54,0
40/60 53,2 ±0,6
50/50 55,1
60/40 53,4
70/30 58,8
100/0 66,4 _ *Sörensen puffer, pH 7,3.
Azonos körülmények között a csak Sörensen pufferben (etanol vagy olajsav nélkül) levő stratum corneum minták T pontja 64 °C. A 40/60 térfogatarányú etanol/pufrer vehikulumban (olajsav nélkül) levő stratum corneum T pontja ugyancsak 64 °C.
A fenti adatok alapján feltételezhető, hogy a 2070% (térfogat per térfogat) etanolt tartalmazó vehíkulumok, és különösen a 30-60% etanolt tartalmazók sajátos képessége a stratum corneum felbomlasztása. Ez a tulajdonság a perkután fluxus fokozódásának az indikátora.
6. példa
A 2. példa eljárást alkalmazva, de peroxicam helyett metil-szalicilát és ibuprofen (2-(4-izobutil-fenil) -propionsav] telített oldatát alkalmazva a 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat tartalmazó etanol/Sorensen-puffer oldatokban, szörmentes egérbőrrel a következő relatív fluxus eredményeket kapjuk:
Metil-szalicilát relatív áthatolása szőrtelen egérbőrön 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat tartalmazó eta-
nol/puffer vehikulumokbc >1
Etanol/puffer% Relatív
ftérf./térf.) fluxus*
0/100 1
20/80 6
30/70 11.5
40/60 80
50/50 200
60/40 450
70/30 300
100/0 4 (becsült)
Ibuprofen relatív áthatolása szőrtelen egérbőrön 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat tartalmazó etanol/puffer vehikulumokból
Etanol/puffer% Rdlatív (térf,/1 é r Q___fluxus*
(Ifi ÖT) ~ Γθ
20/80 1,5
30/70 1,8
40/60 3,5
50/50 5,0
60/40 4,5
70/30 4,5
100/0 4,5
*0/100 etanol/pufferrel kapott fluxushoz viszonyított éitékek.
7. példa
Doxazosjn perkután áthatolása szőrtelen egérbőrön
A donor-oldat elkészítése céljából doxazosin szabad bázist 30 térfogat per térfogat etanol/pufferben (1,0 M nátrium-acetát, pH 5) oldunk, amely 0,5% (térfogat per térfogat) 1-dodecil-aza-cikloheptán-2-ont (Azone) és meghatározott mennyiségű metánszulfonsavat (mezilát) tartalmaz. Az 1,3 vagy 2,2 mg/ml mezilátot tartalmazó vehikulumokban 4 különböző doxazosinkoncentrációt használunk a 2,2-8,95 mg/ml tartományon belül. A legmagasabb donor-koncentrációjú oldathoz Azone-t nem tartalmazó kontrolit készítünk. Az akceptor-oldatok csak 30% (térfogat per térfogat) etanil/puffert tartalmaznak.
A Doxazosint HPLC-vel mutatjuk ki 246 nm-nél mérő iJV-detektor alkalmazásával. A mozgó fázis 6 mM 1 oktán nátrium-szulfonátot, 35% (térfogat per térfogat) acetonítrilt és 1% (térfogat per térfogat) tetrahidrofuránt tartalmaz 0,1 M nátrium-dihidrogén-ortofoszfát pufferben. A végső pH-t 85% (tömeg per térfogat) ortofoszforsavval 3,0-ra állítjuk be. Az elemzés alatt az átfolyási sebesség 1,3 ml/min Waters Nova-Pack CuOszlopon (15 cm, 3 pm részecskeméret) 38 C hőmérsékleten. Minden mintát (és standardot) legalább 1.1 arányban hígítunk a mozgó fázissal injektálás előtt. A csúcsmagassági kalibrációs görbék lineárisak, a kimutatási határ körülbelül 0,05 gg/ml.
A glipizjddel végzett következő kísérletekhez hasonlóan az áthatolási sebességet a HPLC adatokból számítjuk ki. Az adatokat a következő táblázat foglalja össze.
*0/100 etanol/pufferrel kapott fluxushoz viszonyított értékek.
-81 )7.993
Doxazosin in vjtro transzportja szőrmentes egérbőrön keresztül, 30% etanolt és 0,5% Azone-t tartalmazó ^ehikuluinokban az oldható tnezilátsót alkalmazva
Koncentráció Azone^ térf.% pHb Fluxusc (mg/nap/30 cm2 Lag periódus ) (h)
Donor (mg/ml) Mezilát mg/ml)
8,95 2,2 0,5 4,3 59,4 (7,5) 2,1
8,55 2,2 4,2 0,6 (0,1) 1,5
4,31 2,2 0,5 4,8 32,1 (15,2) 2,5
6,82 1,3 0,5 4,6 42,3 (9,7) 1,8
4,35 1,3 0,5 4,8 30,2 (4,4) 1,5
4,24 1,3 0,5 4.9 28,7 1,8
2,24 1,3 0,5 5.1 12,2 (5,6) 1,6
2,21 1,3 0,5 5.0 13,8 (M) 2,5
Magyarázataz előző táblázathoz:
a) Doxazosin szabad bázis koncentrációja
b) A donor-fázis végső pH-ja (a kezdeti pH minden esetben 5,0)
c) A zárójelben levő számok a középértéktől való standard eltérést jelentik
d) 0,5% térfogat per térfogat megfelel 0,46% tömeg per téfogatnak.
Az in vitro fluxus tartománya 12-50 mg/np/30 cm1, függően a doxazosin donor koncentrációjától. A fluxus és a donor koncentráció közötti összefüggés láthatóan lineáris és független a meziláttól. A vizsgált lenagyobb koncentárció (azaz 8,95 ml/ml/)a doxazosin-mezilát telítési oldhatóságának felel meg 30%etanol/pufferben (0,1 M acetát, pH 5) és a limitáló t transzport-sebességet reprezentálja 25 °C-on. A kontroll (Azone nélkül) donor vehikulum 0,6 mg/nap/30 cm2 fluxust eredményez, ami durván 100-szor kisebb a megfelelő, Azone-t tartalmazó vehikulurnmal kaportt fluxusnál.
Hasonló körülmények között a donor oldat — amely 2,40 mg/ml doxazosin szabad bázist (nem mczilát) tartalmaz 3% (térfogat per térfogat) Azone-t tartalmazó 55% (térfogat per térfogat) etanol/puffer vehikulumban —46,2 mg/nap/30 cnr fluxust eredményez.
8. példa
Glipizid transzkután fluxusa szőrmentes egérbőrön keresztül
A glipizidből (l-ciklohexil-3-[p-[2-(5-metil-pirazin„„ -karboxamido)-eti1] fenil-szulfoniij-karbamid) oldato|<at készítünk 20, 30 és 55%-os etanolban (térfogat per térfogat), áthatolást fokozó szerként Azone-t (N-dodceil-l-aza-cikIoheptán-2-on) használva. Minden vehikulumot 0,5% (térfogat per térfogat) Azone-nal7 és Azone nélkül tesztelünk körülbelül pH 9-nél 0,01
M TRISZ-pufferben. Az akceptor kamrában glipizidet vagy Azone-t nem tartalmazó megfelelő donor oldatot használunk.
A glipizidet HPLC segítségéve], 228 nm-nél UV-detektorral mutatjuk ki. A mozgó fázis 41% (térfogat per térfogat) acetonitrilt tartalmaz 0,1 M NaH2PO4 pufferben. A végső pH-t 4,0-re állítjuk be 85% (tömeg per térfogat) foszforsavval. A mozgó fázis 1,0 mtymin sebességgel folyik át a Waters Novapak oszlopon (15 cm, 3 μηι részecskeméret) 32 °C-on. Minden mintát legalább 1:1 arányban felhígítunk a mozgó fázissal injektálás előtt. A csúcsmagasság kalibrációs görbéi lineárisak, a kimutatási határ mintegy 0,05 gg/ml. A HPLC elemzés adataiból kiszámítjuk a szőrmentes egérbőrön időegység alatt transzportált glipizid menynyiségét és stacionárius fluxusként regisztráljuk. Az eredményeket a következő táblázat tünteti fel.
Glipizid in vitro transzportja szőrmentes egérbőrön keresztül
Glipizid Azone Etanol Fluxus3 Lag periódus
(mg/ml) (térf.%) (térf.%) PH (mg/nap/30 cm2 j ) (h)
17,5 0,5 55 8,3 30,8 (6,5) 3,6
17,9 — 55 9,1 2,7 (0,5) 4,6
8,1 0,5 30 8,8 101,4 (10,3) 1,7
8,2 - 30 8,9 0,6(0,2) 0,4
6,8 0,5 20 8,3 55,9 (38,8) 3,3
6,7 — 20 8,9 0,4 (0,04) 0,5
a) A zárójelben levő számok az átlagtól való standard eltérést jelentik
-97 Az A/.oue sűrűsége 25 °C-on 0,91 2 g/ml, így az Azone-oldatok 0,46%-osak (tömeg per térfogat).
A glipizid in vitro transzportja szőrmentes egérbőrön keresztül 30,8 101,4 mg/nap/30 cm2 tartományban van. A hatóanyag koncentrációjának emelése nem vezet szükségszerűen a fluxus fokozódásához. A legnagyobb fluxus 0,5% Azone-t (téifogat per térfogat) tartalmazó 30% etanolban következik be. Bár a hatóanyag koncentrációja e vehikulumban csak fele az 55% etanol vehikulum hatóanyagkoncentrációjának, a traszport sebessége körülbelül 3,5-szer nagyobb. Hasonló viselkedést figyeltünk meg az 1. példában amlodipinnel.
9. példa
Oldat-készítményeket állítunk elő az alábbiak szerint:
A. Olajsav 0,25 g, vagy Azone 0,50 g
Amlodipin-benzolszulfonát 1,0 g
Etanol 30,0 ml
Víz 100 ml-ig.
NaOH-dal a pH-t 5,0-re állítjuk be.
B. Olajsav 0,25 g vagy Azone 0,50 g
Doxazosin-mezilát 0,90 g
Etanol 30,0 ml
Víz 100 ml-ig.
NaOH-dal a pH-t 5,0-re állítjuk be.
C. Olajsav 0,25 vagy Azone 0,50 g vagy cjsz-l 1-oktadecénsav 0,75 g
Piroxicam 1,0 g
Etanol 40,0 ml
Víz 100 ml-ig.
D. Olajsav 0,25 g vagy Azone 0,50 g
Glipizid 0,80 g
Etanol 30,0 ml
Víz 100 mg-ig.
NaOH-dal a pH-t 9-re állítjuk be.
E. cisz-9-tetradecénsav 2,0 g cisz-6-pentadecénsav 5,0 g cisz-6-hexadecénsav 1,5 g vagy cisz-9-hexadecénsav 0,1 g Hatóanyag 1,0-3,0 g Etanol 15-75 ml
Víz 100 ml-ig.
10. példa
Az alábbi készítmények a találmány szerinti gélkészítményekre példák.
A. Olajsav 0,25 vagy Azone 0,50 g
Carbopol 940 0,7 g (poliakrilsav polimer, Goodrich Co.)
Benzil-alkohol 1,0 g Diizopropanol-amin 1,1 g Hidroxi-etil-cellulóz 0,4 g Piroxicam 1,0 g Etanol 30,0 ml Víz 100 ml-ig.
A komponenseket összekeverjük, keveréssel djszpergáljuk (melegítés közben), majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk.
B. Olajsav 0,25 g vagy Azone 0,50 g
Carbopol 940 0,7 g
Benzil-alkohol 1,0 g
Diizopropil-amin 1,1 g
Hidroxi-e til-ce llulóz 0,4 g
Amlodipin-benzolszulfonát 1,0 g
Etanol 35 ml
V z 100 ml-ig.
A komponenseket a fenti A. pont szerint kezeljük a kívánt gél előállítása céljából.
Ha a fenti készítményben amlodipin-benzolszulfonát helyett 0,8 g glipjzidet, 1,0 g ibuprofent, 3,0 g szalicilsavat vagy 0,9 g doxazosin-mezilátot használunk, hasonló módon kielégítő géleket kapunk.
C. Áthatolást fokozó anyag2 0,01—5,0 g
Carbopol 940 1,0 g
Benzil-alkohol 1,0 g
Diizopropil-amin 1,0 g
Hjdroxi-etil-cellulóz 0,5 g
Etanol 15-75 ml
Metil-szalicilát 10 g
Víz 100 ml-ig.
2 Áthatolást fokozó vegyület például az olajsav, cisz-6-oktadecénsav, cisz-1I-oktadecénsav, cisz-12-oktadecénsav, cisz-5-eikozénsav, cisz-9-eikozénsav, cisz-11-eikozénsav és cisz-14-eikozénsav, 1-decil-aza-cikloheptán-2on, l-djdecil-aza-cikloheptán-2-on és 1-tetradecil-aza-cikloheptán-2-on, cisz-9-oktadecenil-amin, cisz-11-oktadecenil-amin, cisz-14-eikozenil-amin, cisz-9-tetradecenil-alkohol, cisz-11 -oktadecenil-alkohol, etil-oleát, ctil-cisz-5-eikozenoát, metil-cisz-12-oktadecenoát, izpropil-cisz-9-hexadecenoát és n-butil-cisz-9-tetradecenoát.
11. példa
A következő készítmények hidrofil kenőcsök, amelyek szintén a találmány szerinti készítmények közé tartoznak.
PEG 4000’ 17,2 g
Peg 400' 17,2 g
Piioxjcam-4-(l -etoxi-kítrbonil-etil)-karbonil-észter
profarmakon 1,2 g
Etanol 30 ml
Víz 100 ml-ig. B. Olajsav 0,25 g
Hatóanyag2 PEG 4000' 1-5 g 17,0 g
PEG 400* 17,0g
Etanol 15-55 ml
Víz 100 ml-ig.
1A PEG 400 kereskedésbeli poli(etilénglikol), melynek molekulatömege 380-420 A PEG 4000 kereskedésbeli poli(etilénglikol), melynek molekulatömege 3000-3700 2 A hatóanyag például metil-szalicilát, szalicilsav, ibuprofen, piroxicam, amlodipin-benzolszulfonát, doxazosin-mezilát és glipizid.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás fokozott perkután áthatolóképességű, emberen és állaton transzdermálisan alkalmazandó, farmakológiailag aktív vegyületet vagy profarmakonját, vizes alkoholos oldószert és áthatolást fokozó szert tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására,
    -10197.993 azzal jellemezve, hogy
    a) valamely farmakolőgiailag aktív vegyület vagy profarmakon biztonságos és hatásos mennyiségét, 5
    b) 15 75%(térfogat per térfogat) etanolt tartalmazó vizes alkoholos oldószert és
    c) 0,01 5% (tömeg per térfogat) áthatolást fokozó vegyületként l-alkil-aza-cikloheptán-2-ont - ahol az alkilrész 8 16 szénatoinos - , vagy
    CH3(CH2) CH=CH(CH2) RJ 10 általános képletű cisz-olefin-vegy illetet ahol
    R1 -CH20H, -CH2NH2 csoportot vagy -COR4 általános képletű csoportot,
    R4 -OH vagy 1- 4 szénalomos alkoxicsopoitot jelent, x és y jelentése 3 13 közötti egész szám, és 0 x és y összege 10 16 egymással elkeverünk, és a fenti b) pontban megadott alkoholos oldószer etanol-tartalnia a hatóanyag vagy profarmakon maximális perkután fluxusát biztosító etanol-tartalom ?q 10%-a alatt van.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1c) pontban megadott áthatolásfokozó vegyületként CH3(CH2)XC1FCH(C112) COOH általános képletű cisz-monoénsavat ahol x és y az I. igénypont szerinti vagy 1 -alkil-aza-ciklohep- 25 tán-2-ont - ahol az alkilcsoport 10 14 szénatoinos használunk,
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakolőgiailag aktív vegyületként metil-szalicilátot, szalicilsavat, 2-(p-jznbutil-fenilj-propionsavat, 2-[(2-aniino-etoxi)-inetil )-4-(2- 30
    -klól-fenil)-3-etoxi-karbonjl-5-metoxi-kaibonil-6-inetil-1,4-dihidro-piridint, 1 -ciklohexil-3- j p-[2-(5-nietil-pirazín-karboxiamido)-etil]-fenil-szulfonil \ -karbamidot, 4-amino-2-)4-(l ,4-benzodioxán-2-karf>onil)-piperazin-l-jl]-6,7-dimetoxi-kinazolint, 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot, annak farmakonját vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható kationos vagy savaddíciós sóit tartalmazzuk.
  4. 4. Az ]. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakolőgiailag hatásos vegyü- 40 létként metil-szalicilátot, szalicil savat, 2-(-p-izobutil-fenil)-propionsavat, {2-[(2-amino-etoxi)-metil]-4-^-klór-feniljJ-etoxi-karbonil-S-nietoxi-karbonil-ó-j -metil-1,4-dihjdro-piridínt, I-ciklohexil-3- j p-[2-(5•metil-pirazin-karboxamido)-etil]-fenil-szulfonil 7 -karbaniidot, 4-amino-2-[4-(l ,4-benzodioxán-2-karbonil)- 45 -piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinazoljnt, 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-t ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot vagy (1) és (2) általános képletű piroxicam-profarmakont ahol R jelentése I 9 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    -C1I(R')OfORJ általános képletű csoport, R1 hidrogénatomot vagy 13 széntomos alkilcsoportot, és R2 14 szénatomos alkil- vagy 1 4 szénatomos alkoxiesoportot jelent vagy ezek gyógyszeiészetileg elfogadható kationos vagy savaddíciós sóját alkalmazzuk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 60% (térfogat per térfogat) etanolt tartalmazó oldószert és áthatolást fokozó vegyületként CH3(CH2)XCIFCH(CH2) COOH általános képletű cisz-minénsavat - ahol x és y jelentése megadott -, vagy az alkilrészben 10 14 szénatomot tartalmazó I-alkil-aza-cikloheptén-2 ont használunk.
  6. 6. A 2. igénypont vagy az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy áthatolást fokozó vegyületként olajsavai, cisz-l 1-oktadecénsavat vagy 1-dodecil-aza-cikloheptán-2-ont alkalmazunk.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy
    a) 4-hidroxi-2-ineti)-N-2-piridinil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxaniid-l ,1-dioxidot, annak farmakonját vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójuk biztonságos és hatásos mennyiségét,
    b) 20 60% etanolt tartalmazó vizes etanolos oldószert, és
    c) áthatolást fokozó vegyületként 0,10 -1,0% (tömeg per térfogat) olajsavat vagy 2-dodecil-aza-cikloheplén-2-ont egymással elkeverünk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakolőgiailag hatásos vegyületként (I) vagy (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol R 4-6 szénatomos alkilcsoportot, -CH2OCOC(CH3)3 vagy -CH(CH3 )OCOC(CH3)3 csoportot jelent.
  9. 9. Λ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    a) (2-[2-amino-etoxi)-metil]-4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidro-piridint vagy savaddíciós sója biztonságos és hatásos mennyiségét,
    b) 20- 60% etanolt tartalmazó vizes etanolos oldószert, és
    c) áthatolást fokozó vegyületként 0,10- 1,0% (tömeg per térfogat)olajsavat vagy 1-dodecil-aza-cikloheptán-2-ont egymással elkeverünk.
  10. 10 A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    a) metil-szalicilát biztonságos és hatásos mennyiségét,
    b) 30-75% etanolt tartalmazó vizes etanolos oldószert és
    c) áthatolás fokozó vegyületként 0,10 -1,0% (tömeg per térfogat)olajsavat egymással elkeverünk.
    I dl rajz
HU874898A 1986-10-31 1987-10-30 Process for producing pharmaceutical products of increased percutaneous pervasiveness HU197993B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92564186A 1986-10-31 1986-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45403A HUT45403A (en) 1988-07-28
HU197993B true HU197993B (en) 1989-07-28

Family

ID=25452022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874898A HU197993B (en) 1986-10-31 1987-10-30 Process for producing pharmaceutical products of increased percutaneous pervasiveness

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0271983B1 (hu)
JP (1) JPH0757725B2 (hu)
KR (1) KR900003697B1 (hu)
CN (1) CN87107548A (hu)
AT (1) ATE64306T1 (hu)
AU (1) AU595948B2 (hu)
CA (1) CA1338008C (hu)
DE (1) DE3770786D1 (hu)
DK (1) DK568187A (hu)
EG (1) EG18324A (hu)
ES (1) ES2031518T3 (hu)
GR (1) GR3002137T3 (hu)
HU (1) HU197993B (hu)
IE (1) IE60379B1 (hu)
IL (1) IL84269A (hu)
MX (1) MX171058B (hu)
MY (1) MY102980A (hu)
NO (1) NO175617C (hu)
NZ (1) NZ222346A (hu)
PH (1) PH25498A (hu)
PT (1) PT86023B (hu)
RU (2) RU1836078C (hu)
YU (1) YU46755B (hu)
ZA (1) ZA878161B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196416A (en) * 1987-08-28 1993-03-23 Eli Lilly And Company Transdermal flux-enhancing pharmaceutical compositions comprising azone, ethanol and water
ES2037230T3 (es) * 1987-08-28 1993-06-16 Eli Lilly And Company Composiciones activadoras de la penetracion.
ES2051998T3 (es) * 1988-02-29 1994-07-01 Pfizer Composiciones aumentadoras del flujo transdermal.
CH679119A5 (hu) * 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
US5023085A (en) * 1989-11-29 1991-06-11 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals
US5149719A (en) * 1990-04-27 1992-09-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Composition for transdermal penetration of medicaments
JPH06510020A (ja) * 1991-03-29 1994-11-10 ユニバーシティ・オブ・フロリダ 混成リン酸エステル誘導体を経た標的への薬剤供給
KR100212961B1 (ko) * 1992-12-31 1999-08-02 조민호 경피투여시스템
DE4341572C1 (de) * 1993-12-07 1995-06-22 Univ Dresden Tech Zahnriemengetriebe
TW304167B (hu) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
GB2306885B (en) * 1995-11-08 1999-07-14 Reckitt & Colmann Prod Ltd Supersaturated Pharmaceutical Compositions
EP0849265A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-24 HEUMANN PHARMA GmbH Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II)
JP2000143540A (ja) * 1998-11-06 2000-05-23 Bristol Myers Squibb Co 非ステロイド系消炎鎮痛薬含有外用剤
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
JP4626202B2 (ja) * 2003-07-16 2011-02-02 大正製薬株式会社 ピロキシカム含有外用消炎鎮痛剤組成物
ES2377932T3 (es) 2003-10-10 2012-04-03 Ferring Bv Formulación farmacéutica transdérmica para minimizar los residuos sobre la piel
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
US8067399B2 (en) 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CN101296691B (zh) * 2005-08-05 2011-07-27 努沃研究公司 透皮释药剂型
PL2450041T3 (pl) 2005-10-12 2019-02-28 Unimed Pharmaceuticals, Llc Ulepszony żel zawierający testosteron do zastosowania do leczenia hipogonadyzmu
WO2010070705A1 (ja) * 2008-12-17 2010-06-24 株式会社メドレックス アムロジピンの安定な含水経口製剤
WO2012158405A2 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Pearlman Dale L Compositions and methods for the treatment of skin diseases
US8580286B2 (en) 2012-03-16 2013-11-12 Dale L. Pearlman Compositions and methods for the treatment of skin diseases
MX2022005168A (es) 2019-11-06 2022-06-08 Smartech Topical Inc Formulaciones topicas de inhibidores de la ciclooxigenasa y su uso.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1538903A (en) * 1975-04-11 1979-01-24 Nelson Res & Dev Carrier for a topically applied physiologically active agent or cosmetic agent
US4405616A (en) * 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
BE843140A (fr) * 1975-06-19 1976-10-18 Aazacycloalcan-2-ones 1-substituees et compositions pharmaceutiques contenant ces composes a titre d'excipients
US4316893A (en) * 1975-06-19 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
EP0127426A1 (en) * 1983-05-23 1984-12-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Percutaneous pharmaceutical compositions for external use
DK243084A (da) * 1983-05-26 1984-11-27 Takeda Chemical Industries Ltd Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug
US4537776A (en) * 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone
US4557934A (en) * 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
EG18324A (en) 1992-09-30
IL84269A (en) 1991-08-16
YU46755B (sh) 1994-05-10
ZA878161B (en) 1989-06-28
RU1836078C (ru) 1993-08-23
RU2107515C1 (ru) 1998-03-27
MY102980A (en) 1993-03-31
MX171058B (es) 1993-09-27
JPS63122631A (ja) 1988-05-26
CA1338008C (en) 1996-01-30
DK568187A (da) 1988-05-01
PT86023A (en) 1987-11-01
KR900003697B1 (ko) 1990-05-30
NO175617C (no) 1994-11-09
GR3002137T3 (en) 1992-12-30
IL84269A0 (en) 1988-03-31
NO874531L (no) 1988-05-02
IE60379B1 (en) 1994-07-13
YU196487A (sh) 1993-05-28
JPH0757725B2 (ja) 1995-06-21
ATE64306T1 (de) 1991-06-15
DE3770786D1 (de) 1991-07-18
PT86023B (pt) 1990-07-31
KR880004823A (ko) 1988-06-27
NO874531D0 (no) 1987-10-30
PH25498A (en) 1991-07-24
DK568187D0 (da) 1987-10-30
IE872896L (en) 1988-04-30
EP0271983A1 (en) 1988-06-22
HUT45403A (en) 1988-07-28
AU595948B2 (en) 1990-04-12
CN87107548A (zh) 1988-05-11
EP0271983B1 (en) 1991-06-12
NZ222346A (en) 1990-08-28
AU8054287A (en) 1988-05-05
NO175617B (hu) 1994-08-01
ES2031518T3 (es) 1992-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197993B (en) Process for producing pharmaceutical products of increased percutaneous pervasiveness
US5196410A (en) Transdermal flux enhancing compositions
ES2327508T3 (es) Empleo de adapaleno para el tratamiento de trastornos dermatologicos.
US7387788B1 (en) Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
US5093133A (en) Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel
ES2589077T3 (es) Control de la tasa de administración transdérmica usando composiciones farmacéuticas amorfas
US10702469B2 (en) Non-aqueous topical solution of diclofenac and process for preparing the same
HUT64468A (en) Process for preparing aqueous gel composition containing retinoide
FI92650C (fi) Menetelmä ihon kautta tapahtuvaa virtausta lisäävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi
US20070275943A1 (en) Method and Composition for Treatment or Prophylaxis of Amyloidosis Disorders
KR20030060769A (ko) 프로스타글란딘 ｅ₁을 함유하는 국소 조성물
WO2008012071A2 (en) Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
AU633207B2 (en) Compositions comprising cytotoxic agent and permeation enhancers
JPH0371409B2 (hu)
EP1750721A1 (en) Topical cromolyn formulations
US20130197092A1 (en) Novel Non-Aqueous Topical Solution of Diclofenac and Process for Preparing the Same
KR20210133821A (ko) 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제
JPH0940551A (ja) 新規な外用剤
WO2004012724A1 (ja) 浸透拡散性に優れた消炎鎮痛外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee