JPH0757725B2 - 経皮流動増進組成物 - Google Patents
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- JPH0757725B2 JPH0757725B2 JP62275581A JP27558187A JPH0757725B2 JP H0757725 B2 JPH0757725 B2 JP H0757725B2 JP 62275581 A JP62275581 A JP 62275581A JP 27558187 A JP27558187 A JP 27558187A JP H0757725 B2 JPH0757725 B2 JP H0757725B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はヒトまたはより下等な動物への経皮投与用の流
動増進医薬組成物および種々の病気の治療へのそれら組
成物の使用法に関する。
動増進医薬組成物および種々の病気の治療へのそれら組
成物の使用法に関する。
（従来の技術） 1976から1984年に発行されたラジャドヒャクシャ（Raja
dhyaksha）による以下の特許はヒトや動物の皮膚を経て
薬理活性薬剤の浸透を増進するための１−アルキルアザ
シクロヘプタン−２−オンやその同族体を用いる方法お
よび組成物を開示している； 米国特許第3,989,816;4,316,893;4,405,616および4,44
4,762号。
dhyaksha）による以下の特許はヒトや動物の皮膚を経て
薬理活性薬剤の浸透を増進するための１−アルキルアザ
シクロヘプタン−２−オンやその同族体を用いる方法お
よび組成物を開示している； 米国特許第3,989,816;4,316,893;4,405,616および4,44
4,762号。
スタフトン（Stoughton）によるアーカイブズオブダー
マトロジー（Arch.Derm.）,118,474-477（1982）は１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン〔本発明書中で
はアゾン（Azone）と称する〕およびその経皮浸透増進
能力に関する。
マトロジー（Arch.Derm.）,118,474-477（1982）は１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン〔本発明書中で
はアゾン（Azone）と称する〕およびその経皮浸透増進
能力に関する。
クーパー（Cooper）による米国特許第4,4,557,973およ
び4,537,776号はエタノール、ある種のグリコール、ピ
ロリドン、１−（２−ヒドロキシエチル）−アザ−シク
ロペンタン−２−オンおよび1-35％１−ドデシルアザシ
クロヘプタン−２−オン（アゾン）からなる非ステロイ
ド性抗炎症化合物、抗ウイルス剤、鎮咳薬および他の薬
物の局所用組成物を開示している。
び4,537,776号はエタノール、ある種のグリコール、ピ
ロリドン、１−（２−ヒドロキシエチル）−アザ−シク
ロペンタン−２−オンおよび1-35％１−ドデシルアザシ
クロヘプタン−２−オン（アゾン）からなる非ステロイ
ド性抗炎症化合物、抗ウイルス剤、鎮咳薬および他の薬
物の局所用組成物を開示している。
クーパーによるジャーナルオブファーマシュティカルサ
イエンス（J.Pharm.Sci.）、73,1153-1156（1984）は種
々のグリコール溶媒中の経皮処方物に脂肪族アルコール
や脂肪酸を添加することによってサリチル酸のような非
極性分子の皮膚を経る輸送を増す方法を開示している。
イエンス（J.Pharm.Sci.）、73,1153-1156（1984）は種
々のグリコール溶媒中の経皮処方物に脂肪族アルコール
や脂肪酸を添加することによってサリチル酸のような非
極性分子の皮膚を経る輸送を増す方法を開示している。
アクター（Akhter）およびバリー（Barry）によるジャ
ーナルオブファーマシーアンドファーマコロジー（J.Ph
arm.Pharmacol.）,36,7P（1984）はオレイン酸やアゾン
がプロピレングリコールや他の溶媒中のフルルビプロフ
ェン処方物の皮膚浸透を増進すると報告している。
ーナルオブファーマシーアンドファーマコロジー（J.Ph
arm.Pharmacol.）,36,7P（1984）はオレイン酸やアゾン
がプロピレングリコールや他の溶媒中のフルルビプロフ
ェン処方物の皮膚浸透を増進すると報告している。
欧州特許第43738号はC3−C4−ジオール、ジオールエス
テルまたはジオールエーテルおよびC12−C14脂肪酸の低
級アルキルエステル、酢酸ラウリルや酢酸ミリスチルか
ら選択される細胞外皮に障害を起こす化合物を含む抗炎
症剤用の二成分性皮膚浸透増進賦形剤を開示している。
テルまたはジオールエーテルおよびC12−C14脂肪酸の低
級アルキルエステル、酢酸ラウリルや酢酸ミリスチルか
ら選択される細胞外皮に障害を起こす化合物を含む抗炎
症剤用の二成分性皮膚浸透増進賦形剤を開示している。
パテル（Patel）らはジャーナルオブソシャルコスメテ
ィックケミストリ（Journ.Soc.Cosmetic Chem.）,36,30
3-311（1985）にプロピレングリコール（経皮使用のた
めの従来技術の医薬処方物の一般的構成物）は濃度が10
％を超えると炎症および／または感作を起こすことを記
述している。
ィックケミストリ（Journ.Soc.Cosmetic Chem.）,36,30
3-311（1985）にプロピレングリコール（経皮使用のた
めの従来技術の医薬処方物の一般的構成物）は濃度が10
％を超えると炎症および／または感作を起こすことを記
述している。
1986年２月25日に発行された米国特許第4,572,909号は
アムロジピン、２−〔（２−アミノエトキシ）メチル〕
−４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−ジヒ
ドロピリジンおよびその塩とそれらの抗虚血剤や抗高血
圧剤としての使用を開示している。
アムロジピン、２−〔（２−アミノエトキシ）メチル〕
−４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−ジヒ
ドロピリジンおよびその塩とそれらの抗虚血剤や抗高血
圧剤としての使用を開示している。
米国特許第3,591,584号はピロキシカム、４−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−2H−1,2−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド−1,1−ジオキシ
ド、およびその抗炎症剤や鎮痛剤としての使用を開示し
ている。
シ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−2H−1,2−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド−1,1−ジオキシ
ド、およびその抗炎症剤や鎮痛剤としての使用を開示し
ている。
ピロキシカムの適切な前駆薬形態は米国特許第4,309,42
7および4,563,452号に開示されている。
7および4,563,452号に開示されている。
米国特許第4,188,390号はドキサゾシン、４−アミノ−
２−〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−２−カルボニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−6,7−ジメトキシキナゾ
リン、およびその心血管系の調節剤、特に高血圧の治療
への使用を開示している。
２−〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−２−カルボニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−6,7−ジメトキシキナゾ
リン、およびその心血管系の調節剤、特に高血圧の治療
への使用を開示している。
抗糖尿病剤としてのグリピジド、１−シクロヘキシル−
３−〔Ｐ−〔２−（５−メチルピラジンカルボキシアミ
ド）エチル〕−フェニルスルホニル〕ウレアの使用は米
国特許第3,669,966号に開示されている。
３−〔Ｐ−〔２−（５−メチルピラジンカルボキシアミ
ド）エチル〕−フェニルスルホニル〕ウレアの使用は米
国特許第3,669,966号に開示されている。
（問題を解決するための手段） 本発明はヒトまたはより下等な動物対象への経皮投与用
の新規の都合のよい経皮流動増進医薬組成物を供給す
る。本発明の組成物は広範囲の薬理活性化合物またはそ
の前駆薬に組み込める。従って本組成物は安全で有効量
の薬理活性化合物またはその前駆薬、15から75容量％の
エタノールを含むエタノール水溶液および0.01から５％
（w/v）のアルキルが炭素数８から16の１−アルキルア
ザシクロヘプタン−２−オンおよび式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）yR3 〔式中R3はCH2OH、CH2NH2またはCOR4で、R4はOHまたは
（C1−C4）アルコキシであり、ｘおよびｙはそれぞれ３
から13の整数で、ｘとｙとの合計が10から16である〕の
シス−オレフィン化合物からなる。本発明の特に驚くべ
き特徴は所定の薬理活性化合物または前駆薬では上述の
エタノール濃度範囲内に経皮流動が最適となる濃度があ
るらしいということである。従って本発明の特に好適な
組成物はエタノール濃度が特定の薬理活性化合物または
前駆薬に最適な経皮流動を与える濃度の±10％以内であ
る。15から75％というエタノール濃度の全範囲はその範
囲外のエタノールレベルや技術的に経皮処方物に有効で
あると知られている他の溶媒に比べて一般に著しく改善
された経皮流動を与えるが、より限定された範囲は経皮
流動が最も有益であると知られている「ウィンドー」内
である。
の新規の都合のよい経皮流動増進医薬組成物を供給す
る。本発明の組成物は広範囲の薬理活性化合物またはそ
の前駆薬に組み込める。従って本組成物は安全で有効量
の薬理活性化合物またはその前駆薬、15から75容量％の
エタノールを含むエタノール水溶液および0.01から５％
（w/v）のアルキルが炭素数８から16の１−アルキルア
ザシクロヘプタン−２−オンおよび式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）yR3 〔式中R3はCH2OH、CH2NH2またはCOR4で、R4はOHまたは
（C1−C4）アルコキシであり、ｘおよびｙはそれぞれ３
から13の整数で、ｘとｙとの合計が10から16である〕の
シス−オレフィン化合物からなる。本発明の特に驚くべ
き特徴は所定の薬理活性化合物または前駆薬では上述の
エタノール濃度範囲内に経皮流動が最適となる濃度があ
るらしいということである。従って本発明の特に好適な
組成物はエタノール濃度が特定の薬理活性化合物または
前駆薬に最適な経皮流動を与える濃度の±10％以内であ
る。15から75％というエタノール濃度の全範囲はその範
囲外のエタノールレベルや技術的に経皮処方物に有効で
あると知られている他の溶媒に比べて一般に著しく改善
された経皮流動を与えるが、より限定された範囲は経皮
流動が最も有益であると知られている「ウィンドー」内
である。
本発明は広範囲の薬理活性化合物および前駆薬を含む組
成物に有用であるが、リューマチ性や炎症状態、虚血性
心疾患、特に狭心症、高血圧症または糖尿病にかかった
ヒトやより低級の動物の治療に使用される組成物に特に
有用である。
成物に有用であるが、リューマチ性や炎症状態、虚血性
心疾患、特に狭心症、高血圧症または糖尿病にかかった
ヒトやより低級の動物の治療に使用される組成物に特に
有用である。
リューマチ性や炎症状態の治療のための本発明組成物に
特に有効な薬理活性化合物または前駆薬としてはサリチ
ル酸メチル、サリチル酸、イブプロフェン、ピロキシカ
ムやピロキシカムの前駆薬およびその医薬として許容さ
れるカチオン性や酸付加塩が挙げられる。ピロキシカム
の特に有効な前駆薬は式 のものおよびその医薬として許容される酸付加塩〔式中
Ｒは（C1−C9）アルキル直鎖または分枝アルキルが可能
である）、CH（R1）OCOR2で、R1はＨまたは（C1−C3）
アルキルでR2は（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）ア
ルコキシ〕である。
特に有効な薬理活性化合物または前駆薬としてはサリチ
ル酸メチル、サリチル酸、イブプロフェン、ピロキシカ
ムやピロキシカムの前駆薬およびその医薬として許容さ
れるカチオン性や酸付加塩が挙げられる。ピロキシカム
の特に有効な前駆薬は式 のものおよびその医薬として許容される酸付加塩〔式中
Ｒは（C1−C9）アルキル直鎖または分枝アルキルが可能
である）、CH（R1）OCOR2で、R1はＨまたは（C1−C3）
アルキルでR2は（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）ア
ルコキシ〕である。
ヒトやより下等の動物における虚血性心疾患、特に狭心
症、または高血圧症の治療に有効な本発明の他の好適な
組成物は本明細書に参考文献として取り入れられている
米国特許第4,572,909号に開示されているアムロジピン
を用いるものである。
症、または高血圧症の治療に有効な本発明の他の好適な
組成物は本明細書に参考文献として取り入れられている
米国特許第4,572,909号に開示されているアムロジピン
を用いるものである。
更に好適な本発明の組成物は糖尿病の治療のために安全
で有効量のグリピジドを入れたものである。この薬理活
性化合物およびその糖尿病治療への使用は本明細書に参
考文献として取り入れられている米国特許第3,669,966
号から知られている。更に好適な本発明の組成物は高血
圧症の治療のための好適な本発明の方法で有用な安全で
有効量のドキサゾシンを用いるものである。その化合物
およびその抗高血圧的適用も本明細書に参考文献として
取り入れられている米国特許第4,188,390号に開示され
ている。
で有効量のグリピジドを入れたものである。この薬理活
性化合物およびその糖尿病治療への使用は本明細書に参
考文献として取り入れられている米国特許第3,669,966
号から知られている。更に好適な本発明の組成物は高血
圧症の治療のための好適な本発明の方法で有用な安全で
有効量のドキサゾシンを用いるものである。その化合物
およびその抗高血圧的適用も本明細書に参考文献として
取り入れられている米国特許第4,188,390号に開示され
ている。
ピロキシカムのエステル前駆薬は米国特許第4,309,427
号に開示されている。米国特許第4,563,452号は上述の
ピロキシカムのオキサジノ〔5,6−Ｃ〕1,2−ベンゾチア
ジン前駆薬形態を開示している。その２個の前述の特許
もそれぞれ本明細書に参考文献として取り入れられてい
る。
号に開示されている。米国特許第4,563,452号は上述の
ピロキシカムのオキサジノ〔5,6−Ｃ〕1,2−ベンゾチア
ジン前駆薬形態を開示している。その２個の前述の特許
もそれぞれ本明細書に参考文献として取り入れられてい
る。
本発明の組成物に有用な浸透増進剤の特に好適な部類は
式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）ｙCOOH （式中ｘおよびｙは上で定義されたものである）のシス
−モノエン酸およびアルキルが炭素数10から14の該１−
アルキルアザシクロヘプタン−２−オンである。この部
類の浸透増進剤内で特に好適な化合物はシス−９−テト
ラデセン酸、シス−６−ペンタデセン酸、シス−６−ヘ
キサデセン酸、シス−９−ヘキサデセン酸、オレイン
酸、シス−６−オクタデセン酸、シス−11−オクタデセ
ン酸、シス−12−オクタデセン酸、シス−５−エイコセ
ン酸、シス−９−エイコセン酸、シス−11−エイコセン
酸、シス−14−エイコセン酸、１−デシルアザシクロヘ
プタン−２−オン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−
２−オンおよび１−テトラデシルアザシクロヘプタン−
２−オンである。
式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）ｙCOOH （式中ｘおよびｙは上で定義されたものである）のシス
−モノエン酸およびアルキルが炭素数10から14の該１−
アルキルアザシクロヘプタン−２−オンである。この部
類の浸透増進剤内で特に好適な化合物はシス−９−テト
ラデセン酸、シス−６−ペンタデセン酸、シス−６−ヘ
キサデセン酸、シス−９−ヘキサデセン酸、オレイン
酸、シス−６−オクタデセン酸、シス−11−オクタデセ
ン酸、シス−12−オクタデセン酸、シス−５−エイコセ
ン酸、シス−９−エイコセン酸、シス−11−エイコセン
酸、シス−14−エイコセン酸、１−デシルアザシクロヘ
プタン−２−オン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−
２−オンおよび１−テトラデシルアザシクロヘプタン−
２−オンである。
それらの効力や入手の容易さによって最も好適な浸透増
進剤はオレイン酸（シス−９−オクタデセン酸）、シス
−11−オクタデセン酸（シス−バクセン酸）および本明
細書でアゾンとも称される１−ドデシルアザシクロヘプ
タン−２−オンである。
進剤はオレイン酸（シス−９−オクタデセン酸）、シス
−11−オクタデセン酸（シス−バクセン酸）および本明
細書でアゾンとも称される１−ドデシルアザシクロヘプ
タン−２−オンである。
本発明の組成物中の薬理活性化合物およびその前駆薬の
最適な経皮流動を供給するための好適なエタノールの濃
度範囲は20から60容量％である。
最適な経皮流動を供給するための好適なエタノールの濃
度範囲は20から60容量％である。
本発明の浸透増進剤に特に好適な濃度範囲は0.1から１
％w/vであり、有効性および炎症を除く理由で特に0.25
から0.5％w/vである。
％w/vであり、有効性および炎症を除く理由で特に0.25
から0.5％w/vである。
（作用） 上述のように本発明はサリチル酸メチル、サリチル酸、
イブプロフェン、ピロキシカムおよびピロキシカムの前
駆薬から選択される薬理活性化合物の安全で有効な量か
らなる本発明の医薬組成物を用いることによってリュー
マチ性や炎症状態を治療することができる。
イブプロフェン、ピロキシカムおよびピロキシカムの前
駆薬から選択される薬理活性化合物の安全で有効な量か
らなる本発明の医薬組成物を用いることによってリュー
マチ性や炎症状態を治療することができる。
安全で有効な量のアムロジピンを含む本発明の組成物を
用いて虚血性心疾患や高血圧症が治療でき、安全で有効
な量のグリピジドを用いて糖尿病を治療できおよび同様
の方法でドキサゾシンを用いて高血圧症の治療ができ
る。
用いて虚血性心疾患や高血圧症が治療でき、安全で有効
な量のグリピジドを用いて糖尿病を治療できおよび同様
の方法でドキサゾシンを用いて高血圧症の治療ができ
る。
本発明の医薬組成物に使用するための薬理活性化合物ま
たは前駆薬の安全で有効な量とは本明細書では経皮経路
の投与によって活性化合物の治療有効血液および／また
は局所レベルを供給するであろう量を意味すると解釈さ
れる。個々の薬理活性化合物の治療に有効な量はこのよ
うな化合物それぞれについて従来技術で有効であると知
られているものである。該医薬組成物は活性化合物また
は前駆薬の溶液、ゲルまたは懸濁液のような種々の形態
をとり得る。
たは前駆薬の安全で有効な量とは本明細書では経皮経路
の投与によって活性化合物の治療有効血液および／また
は局所レベルを供給するであろう量を意味すると解釈さ
れる。個々の薬理活性化合物の治療に有効な量はこのよ
うな化合物それぞれについて従来技術で有効であると知
られているものである。該医薬組成物は活性化合物また
は前駆薬の溶液、ゲルまたは懸濁液のような種々の形態
をとり得る。
本明細書において薬理活性化合物の前駆薬とはヒトやよ
り低級な動物の体内に吸収されると目的の薬理活性化合
物に変化する活性化合物と構造的に関連のある化合物ま
たは誘導体を意味する。前駆薬自身は目的の活性は少し
しかないか、または持たない。
り低級な動物の体内に吸収されると目的の薬理活性化合
物に変化する活性化合物と構造的に関連のある化合物ま
たは誘導体を意味する。前駆薬自身は目的の活性は少し
しかないか、または持たない。
安全な医療判断の範囲内で、使用される所定の薬理活性
化合物または前駆薬の量は治療される特定の状態、病気
のきびしさ、治療期間、使用する化合物の性質、患者の
状態および治療する医師の特別な知識および専門技術内
の他の要素で変わるであろう。
化合物または前駆薬の量は治療される特定の状態、病気
のきびしさ、治療期間、使用する化合物の性質、患者の
状態および治療する医師の特別な知識および専門技術内
の他の要素で変わるであろう。
本発明の医薬組成物は広範囲の生理活性化合物やその前
駆薬を例えば菌類や細菌感染、炎症状態、痛み、狭心症
や高血圧症を含む虚血性心疾患、アレルギー症および糖
尿病の治療に有効に使用することができるが、好適な生
理活性化合物群としては、サリチル酸メチル、サリチル
酸、イブプロフェン、ピロキシカムおよび上述のピロキ
シカムの前駆薬が挙げられ、それらは全てリューマチ性
または炎症状態の治療に有効であり；虚血性心疾患、特
に狭心症や高血圧症の治療にはアムロジピン；糖尿病の
治療にはグリピジド、高血圧症の治療にはドキサゾシン
が有効である。
駆薬を例えば菌類や細菌感染、炎症状態、痛み、狭心症
や高血圧症を含む虚血性心疾患、アレルギー症および糖
尿病の治療に有効に使用することができるが、好適な生
理活性化合物群としては、サリチル酸メチル、サリチル
酸、イブプロフェン、ピロキシカムおよび上述のピロキ
シカムの前駆薬が挙げられ、それらは全てリューマチ性
または炎症状態の治療に有効であり；虚血性心疾患、特
に狭心症や高血圧症の治療にはアムロジピン；糖尿病の
治療にはグリピジド、高血圧症の治療にはドキサゾシン
が有効である。
本発明の医薬組成物としての投与形態としては溶液、ロ
ーション、軟膏、クリーム、ゲル、坐薬、速度制限の除
放性処方物およびそのための考案物が挙げられる。
ーション、軟膏、クリーム、ゲル、坐薬、速度制限の除
放性処方物およびそのための考案物が挙げられる。
本発明の組成物のために必須のエタノール、水および浸
透増進剤に加えて、代表的な投与形態としてはゲル作製
物質、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコールなどのような
不活性担体が挙げられる。このような処方物のいくつか
の特定の実例を以下に実施例として示す。
透増進剤に加えて、代表的な投与形態としてはゲル作製
物質、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコールなどのような
不活性担体が挙げられる。このような処方物のいくつか
の特定の実例を以下に実施例として示す。
上述の生理活性化合物の医薬として許容される塩として
はカルボン酸のような塩性基を含むそれらの化合物のカ
チオン性塩および塩基性窒素原子を含むそれらの化合物
の酸付加塩の両方が挙げられる。
はカルボン酸のような塩性基を含むそれらの化合物のカ
チオン性塩および塩基性窒素原子を含むそれらの化合物
の酸付加塩の両方が挙げられる。
医薬として許容されるカチオン性塩とはサリチル酸やイ
ブプロフェンのような薬理活性化合物の遊離カルボン酸
基の中和によって形成される塩を意味する。中和は該カ
ルボン酸含有化合物を医薬として許容される金属、アン
モニアまたはアミンの塩基と接触して行なう。このよう
な金属の例としてはナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウムが挙げられる。このようなアミノの
例としてはＮ−メチルグルカミンおよびエタノールアミ
ンが挙げられる。
ブプロフェンのような薬理活性化合物の遊離カルボン酸
基の中和によって形成される塩を意味する。中和は該カ
ルボン酸含有化合物を医薬として許容される金属、アン
モニアまたはアミンの塩基と接触して行なう。このよう
な金属の例としてはナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウムが挙げられる。このようなアミノの
例としてはＮ−メチルグルカミンおよびエタノールアミ
ンが挙げられる。
医薬として許容される酸付加塩という用語は上述の生理
活性化合物（例、ピロキシカム、アムロジピンおよびド
キサゾシン）の遊離アミノ基と医薬として許容される酸
との間で形成されるそれらの塩を意味する。このような
酸の例としては酢酸、安息香酸、臭化水素酸、塩酸、く
えん酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酒石酸、ベ
ンゼスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸およびメタン
スルホン酸が挙げられる。
活性化合物（例、ピロキシカム、アムロジピンおよびド
キサゾシン）の遊離アミノ基と医薬として許容される酸
との間で形成されるそれらの塩を意味する。このような
酸の例としては酢酸、安息香酸、臭化水素酸、塩酸、く
えん酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酒石酸、ベ
ンゼスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸およびメタン
スルホン酸が挙げられる。
浸透性研究のための皮膚試料 ８から16週齢の雄の無毛マウスを頸部脱臼により屠殺し
た。充分な厚さのある腹部の皮膚の部分を外科的に切り
取り、1.0cm2の表面積の２個の同一の拡散ハーフセル１
の間に乗せた。次にその皮膚を実験を行なう前にゼーレ
ンセン（Sorensen）等張緩衝液（0.067Mりん酸ナトリウ
ム、pH7.38）で約18時間水和した。外科や解剖で得られ
るヒトの皮膚は約400マイクロメータ（μｍ）の厚さに
採取され、同様の方法で水和した。
た。充分な厚さのある腹部の皮膚の部分を外科的に切り
取り、1.0cm2の表面積の２個の同一の拡散ハーフセル１
の間に乗せた。次にその皮膚を実験を行なう前にゼーレ
ンセン（Sorensen）等張緩衝液（0.067Mりん酸ナトリウ
ム、pH7.38）で約18時間水和した。外科や解剖で得られ
るヒトの皮膚は約400マイクロメータ（μｍ）の厚さに
採取され、同様の方法で水和した。
（１クラウングラス社（Crown Glass Co.）、サマービ
ル（Somerville）、ニュージャージー（New Jersey）か
ら得られる並列セル。） 皮膚角質薄層はブタまたはヒトの皮膚をトリプシン処理
することによって作製した。従って充分に厚い皮膚試料
を350-400μｍの厚さに採取し、0.5％粗製トリプシン２
のりん酸緩衝液（pH7.4）で飽和した紙上に皮膚角質
層を上にして広げた。37℃で数時間後、その皮膚角質層
を下にある層からはがして、ダイズトリプシン阻害剤で
洗浄し蒸留水で数回洗浄して金網の上に広げて乾燥し
た。試料は使用するまで室温で乾燥して保管した。２ シグマ化学（Sigma Chemical）、セントルイス（St.L
ouis）、MO63178、USAからのタイプII。
ル（Somerville）、ニュージャージー（New Jersey）か
ら得られる並列セル。） 皮膚角質薄層はブタまたはヒトの皮膚をトリプシン処理
することによって作製した。従って充分に厚い皮膚試料
を350-400μｍの厚さに採取し、0.5％粗製トリプシン２
のりん酸緩衝液（pH7.4）で飽和した紙上に皮膚角質
層を上にして広げた。37℃で数時間後、その皮膚角質層
を下にある層からはがして、ダイズトリプシン阻害剤で
洗浄し蒸留水で数回洗浄して金網の上に広げて乾燥し
た。試料は使用するまで室温で乾燥して保管した。２ シグマ化学（Sigma Chemical）、セントルイス（St.L
ouis）、MO63178、USAからのタイプII。
実施例１ アムロジピン経皮流動研究 ゼーレンセン等張緩衝液（pH7.38）で18時間水和した無
毛マウスの皮膚を拡散セル中に乗せた。適当な供与相お
よび受容相を入れて水和化溶液を置換した。各リーフセ
ルを300RPMに設定された同期式モーターで攪拌された磁
性攪拌棒で連続的に混合した。その拡散セルにおおいを
かけ、全体の実験用の循環水マニホルド系で37℃に保っ
た。60から90分間隔で、約3.0mlを含む受容相を取り出
し、HPLCでアムロジピンを分析した。受容チャンバーに
新鮮な溶液を満たし、分析した物質を取り除いた。単位
時間当り移動したアムロジピンの量を計算して定常状態
流動として記録した。
毛マウスの皮膚を拡散セル中に乗せた。適当な供与相お
よび受容相を入れて水和化溶液を置換した。各リーフセ
ルを300RPMに設定された同期式モーターで攪拌された磁
性攪拌棒で連続的に混合した。その拡散セルにおおいを
かけ、全体の実験用の循環水マニホルド系で37℃に保っ
た。60から90分間隔で、約3.0mlを含む受容相を取り出
し、HPLCでアムロジピンを分析した。受容チャンバーに
新鮮な溶液を満たし、分析した物質を取り除いた。単位
時間当り移動したアムロジピンの量を計算して定常状態
流動として記録した。
アムロジピン供与／受容溶液 全ての研究にアムロジピンベンゼンスルホン酸塩、２−
〔（２−アミノエトキシ）−メチル〕−４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジンベン
ゼンスルホン酸塩を用いた。0.01M酢酸緩衝液（pH5）中
に容積で55％、30％および20％エタノールを含むエタノ
ール水溶液を作製した。これらの溶液の一部にオレイン
酸を加えて0.25％v/v（0.224％w/v）の濃度にした。他
の部分にはアゾンを添加して0.5％v/vの濃度にした。25
℃におけるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の溶解度
を各賦形剤について、供与相として薬物80％飽和溶液が
使用されるというように決定した。薬物や浸透増進剤
（オレイン酸またはアゾン）を含まない同量の供与溶液
を受容区分に用いた。
〔（２−アミノエトキシ）−メチル〕−４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジンベン
ゼンスルホン酸塩を用いた。0.01M酢酸緩衝液（pH5）中
に容積で55％、30％および20％エタノールを含むエタノ
ール水溶液を作製した。これらの溶液の一部にオレイン
酸を加えて0.25％v/v（0.224％w/v）の濃度にした。他
の部分にはアゾンを添加して0.5％v/vの濃度にした。25
℃におけるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の溶解度
を各賦形剤について、供与相として薬物80％飽和溶液が
使用されるというように決定した。薬物や浸透増進剤
（オレイン酸またはアゾン）を含まない同量の供与溶液
を受容区分に用いた。
アムロジピン定量 アムロジピンの分析は高速流体クロマトグラフィー（HP
LC）を用いて240ナノメータ（nm）でUV検出して行なっ
た。移動相は85％（w/v）オルトりん酸でpH3.0に調整し
た0.1Mオルトりん酸二水素ナトリウム緩衝液に６ミリモ
ル濃度の１−オクタンスルホン酸ナトリウム、42％（v/
v）アセトニトリルおよび１％（v/v）テトラヒドロフラ
ンを含むものである。流速は32℃で1.0ml/minに保持し
た。全試料および標準品は注入前に移動相で少なくとも
1:1に希釈した。ピーク高の検量曲線は直線であってお
よそ0.05μg/mlが検出限界であった。
LC）を用いて240ナノメータ（nm）でUV検出して行なっ
た。移動相は85％（w/v）オルトりん酸でpH3.0に調整し
た0.1Mオルトりん酸二水素ナトリウム緩衝液に６ミリモ
ル濃度の１−オクタンスルホン酸ナトリウム、42％（v/
v）アセトニトリルおよび１％（v/v）テトラヒドロフラ
ンを含むものである。流速は32℃で1.0ml/minに保持し
た。全試料および標準品は注入前に移動相で少なくとも
1:1に希釈した。ピーク高の検量曲線は直線であってお
よそ0.05μg/mlが検出限界であった。
実験結果を以下の表に集約する。
検討 アムロジピンの最大流動は浸透増進剤としてアゾンまた
はオレイン酸のいずれかと30％エタノール賦形剤で達成
された。30％エタノール賦形剤は55％エタノール賦形剤
よりも薬物含量はおおよそ10倍少ないにもかかわらずこ
れは事実であった。30％エタノールを含むアゾンおよび
オレイン酸賦形剤のそれぞれの流動速度は浸透増進剤を
含まない同じ賦形剤の87および58倍であった。定常状態
の流動に達する時間、すなわち遅延時間はオレイン酸賦
形剤からのアムロジピンでは3.4から5.0時間の範囲であ
った。アゾン賦形剤の遅延時間はわずかに1.5から3.2時
間であった。二群の浸透増進剤の間の遅延時間の差異は
重大ではないと判断された。
はオレイン酸のいずれかと30％エタノール賦形剤で達成
された。30％エタノール賦形剤は55％エタノール賦形剤
よりも薬物含量はおおよそ10倍少ないにもかかわらずこ
れは事実であった。30％エタノールを含むアゾンおよび
オレイン酸賦形剤のそれぞれの流動速度は浸透増進剤を
含まない同じ賦形剤の87および58倍であった。定常状態
の流動に達する時間、すなわち遅延時間はオレイン酸賦
形剤からのアムロジピンでは3.4から5.0時間の範囲であ
った。アゾン賦形剤の遅延時間はわずかに1.5から3.2時
間であった。二群の浸透増進剤の間の遅延時間の差異は
重大ではないと判断された。
実施例２ ピロキシカム経皮流動研究 ピロキシカムのインビトロ流動は0.25％v/v（0.224％w/
v）オレイン酸を含むエタノール／緩衝液賦形剤から測
定した。使用した緩衝液はゼーレンセン緩衝液（pH7.3-
7.4）３であり、全実験は32℃で実施した。無毛マウス
の皮膚またはヒトのいずれかの試料をアムロジピン研究
で用いたのと同じ拡散装置の２つのハーフセルの間に乗
せた。皮膚の内側に接したチャンバー（受容相）に緩衝
液のみを入れた。皮膚の外側に接した供与チャンバーに
は0.25％v/vオレイン酸および過剰のピロキシカムを含
む適当なエタノール／緩衝液賦形剤を満した。0.25％v/
vオレインを含む各エタノール／緩衝液賦形剤中のピロ
キシカムの飽和濃度をHPLC定量で計算して以下に示す。３ その緩衝液はりん酸二水素ナトリウム−水和物（3.68
g）、りん酸水素二ナトリウム（15.15g）、塩化ナトリ
ウム（8.80g）を脱イオン水（2000ml）に希釈して作製
した。
v）オレイン酸を含むエタノール／緩衝液賦形剤から測
定した。使用した緩衝液はゼーレンセン緩衝液（pH7.3-
7.4）３であり、全実験は32℃で実施した。無毛マウス
の皮膚またはヒトのいずれかの試料をアムロジピン研究
で用いたのと同じ拡散装置の２つのハーフセルの間に乗
せた。皮膚の内側に接したチャンバー（受容相）に緩衝
液のみを入れた。皮膚の外側に接した供与チャンバーに
は0.25％v/vオレイン酸および過剰のピロキシカムを含
む適当なエタノール／緩衝液賦形剤を満した。0.25％v/
vオレインを含む各エタノール／緩衝液賦形剤中のピロ
キシカムの飽和濃度をHPLC定量で計算して以下に示す。３ その緩衝液はりん酸二水素ナトリウム−水和物（3.68
g）、りん酸水素二ナトリウム（15.15g）、塩化ナトリ
ウム（8.80g）を脱イオン水（2000ml）に希釈して作製
した。
皮膚を経て移動する各賦形剤におけるピロキシカムの量
は72時間まで定期的に受容器から採取した試料をHPLCで
定量して決定した。無毛マウスの皮膚およびヒトの皮膚
で得られた結果を以下の表ＩとIIに要約する。
は72時間まで定期的に受容器から採取した試料をHPLCで
定量して決定した。無毛マウスの皮膚およびヒトの皮膚
で得られた結果を以下の表ＩとIIに要約する。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）定量は逆相C18μ
ボンダパックカラム〔ウォーターズクロマトグラフィー
（Warters Chromatography）、ミルトン（Milton）、M
A、01757〕を用いて実施した。
ボンダパックカラム〔ウォーターズクロマトグラフィー
（Warters Chromatography）、ミルトン（Milton）、M
A、01757〕を用いて実施した。
移動相:40:40:15:15v/v 0.1Mリン酸二水素カリウム（pH3.0）、メタノール、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン；流速1ml/分。
セトニトリル、テトラヒドロフラン；流速1ml/分。
検出器：紫外線313マノメーター波長LDC/ミルトンロイ
スペクトロモニターD.（Milton Roy Spectromonito
r）。
スペクトロモニターD.（Milton Roy Spectromonito
r）。
インジェクター：自動試料／自動注入、10μｌ注入。
エタノール、緩衝液および20、30、40および50％v/vの
エタノールを含むエタノール／緩衝液中の飽和ピロキシ
カム溶液および0.25％v/v（0.23％w/v）１−ドデシルア
ザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）を含む各賦形剤
を用いて上述の手順を繰り返した時の、無毛マウスの皮
膚部を通る流動速度を表IIIに示す。
エタノールを含むエタノール／緩衝液中の飽和ピロキシ
カム溶液および0.25％v/v（0.23％w/v）１−ドデシルア
ザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）を含む各賦形剤
を用いて上述の手順を繰り返した時の、無毛マウスの皮
膚部を通る流動速度を表IIIに示す。
実施例３ ピロキシカムの前駆薬の経皮流動 容積で55エタノール/45ゼーレンセン緩衝液（pH7.3）へ
の４−ｎ−ブチリルオキシ−２−ピリジル−2H−1,2−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−1,1−ジオキ
シド（ピロキシカムのｎ−酪酸塩）の飽和溶液を２つ作
製した。一方の溶液はオレイン酸を0.224％w/v（0.25％
v/v）に調整した。無毛マウスの皮膚を通る流動速度を
上述のピロキシカムに用いたのと同じ方法で受容セル中
のピロキシカムをHPLC定量によってその２つの溶液で測
定した。結果を以下に要約する。
の４−ｎ−ブチリルオキシ−２−ピリジル−2H−1,2−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−1,1−ジオキ
シド（ピロキシカムのｎ−酪酸塩）の飽和溶液を２つ作
製した。一方の溶液はオレイン酸を0.224％w/v（0.25％
v/v）に調整した。無毛マウスの皮膚を通る流動速度を
上述のピロキシカムに用いたのと同じ方法で受容セル中
のピロキシカムをHPLC定量によってその２つの溶液で測
定した。結果を以下に要約する。
上述の手順で上述のピロキシカムのｎ−酪酸エステルの
代りに４−ｎ−ペンタノイルオキシ−２−メチル−Ｎ−
２−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシアミド1,1−ジオキシドを用いた時に得られた結果
を以下に示した。
代りに４−ｎ−ペンタノイルオキシ−２−メチル−Ｎ−
２−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシアミド1,1−ジオキシドを用いた時に得られた結果
を以下に示した。
実施例４ ブタ皮膚角質層におけるサリチル酸の流動増進への種々
の脂肪酸の影響の相関、赤外スペクトルのデータおよび
示差走査熱量測定 ブタの皮膚のトリプシンによって皮膚角質薄層を作製し
た。充分な厚さのあるブタの皮膚試料を350μｍの厚さ
に薄くし、0.5％粗製トリプシンのりん酸緩衝液（pH7.
4、ゼーレンセン緩衝液）を飽和させた紙上に皮膚角
質層側を上にして拡げた。37℃で数時間後、その皮膚角
質層をはがし、ダイズトリプシン阻害剤で洗浄し、水洗
して風乾した。試料は使用するまで室温で乾燥して保管
した。使用前に、既知重量の乾燥皮膚試料を適当な脂肪
酸の0.15Mエタノール溶液中で２時間インキュベート
し、次にその試料をエタノール中で10秒間洗浄して金網
上に拡げ、乾燥剤で乾燥して、その乾燥試料を再び秤量
した。次にその皮膚角質層試料を22℃、95％相対湿度の
チャンバー中で数日保持し、その間皮膚角質層試料を水
含量30％（w/w）に平衡させた。
の脂肪酸の影響の相関、赤外スペクトルのデータおよび
示差走査熱量測定 ブタの皮膚のトリプシンによって皮膚角質薄層を作製し
た。充分な厚さのあるブタの皮膚試料を350μｍの厚さ
に薄くし、0.5％粗製トリプシンのりん酸緩衝液（pH7.
4、ゼーレンセン緩衝液）を飽和させた紙上に皮膚角
質層側を上にして拡げた。37℃で数時間後、その皮膚角
質層をはがし、ダイズトリプシン阻害剤で洗浄し、水洗
して風乾した。試料は使用するまで室温で乾燥して保管
した。使用前に、既知重量の乾燥皮膚試料を適当な脂肪
酸の0.15Mエタノール溶液中で２時間インキュベート
し、次にその試料をエタノール中で10秒間洗浄して金網
上に拡げ、乾燥剤で乾燥して、その乾燥試料を再び秤量
した。次にその皮膚角質層試料を22℃、95％相対湿度の
チャンバー中で数日保持し、その間皮膚角質層試料を水
含量30％（w/w）に平衡させた。
赤外スペクトルデータ 赤外スペクトルは液体窒素冷却水銀−カドミウムテルリ
ド検出器を装備したフーリエ変換 赤外分光光度計４（FTIR）で得た。水の衷失を防ぐた
め、水和した試料を22℃、95％相対湿度に保持した硫化
亜鉛の間に封じた。封入した試料を各脂肪酸処理物に約
６分で平均127回走査する分光計に据えた。Ｃ−Ｈ逆対
照伸縮吸収の周波数およびバンドウィドス（帯域幅）を
決定するためデジタル化したデータをコンピュータ〔ア
ップル（Apple）IIe〕に移した。FTIR機器のデジタル性
のため、吸収および周波数データは離散増加でのみ存在
する。用いた機器では、周波数位置の正確な値は2.7cm
-1より大きくない精度で決定できるだけであった。しか
しながらピーク周波数はキャメロン（Cameron）らによ
りアプライドスペクトスコピー（Applied Spectr.）、3
6、245-250（1982）に報告されたデシタル化したデータ
に重力アルゴリズムの中心を用いてより正確に評価され
た。
ド検出器を装備したフーリエ変換 赤外分光光度計４（FTIR）で得た。水の衷失を防ぐた
め、水和した試料を22℃、95％相対湿度に保持した硫化
亜鉛の間に封じた。封入した試料を各脂肪酸処理物に約
６分で平均127回走査する分光計に据えた。Ｃ−Ｈ逆対
照伸縮吸収の周波数およびバンドウィドス（帯域幅）を
決定するためデジタル化したデータをコンピュータ〔ア
ップル（Apple）IIe〕に移した。FTIR機器のデジタル性
のため、吸収および周波数データは離散増加でのみ存在
する。用いた機器では、周波数位置の正確な値は2.7cm
-1より大きくない精度で決定できるだけであった。しか
しながらピーク周波数はキャメロン（Cameron）らによ
りアプライドスペクトスコピー（Applied Spectr.）、3
6、245-250（1982）に報告されたデシタル化したデータ
に重力アルゴリズムの中心を用いてより正確に評価され
た。
（４アナレクトモデル（Analectmodel）FX-6200、レイ
ザープレシション（Laser Precision）社、アービン（I
rvine）、カリホルニア（California）。） 示差走査熱量測定（DSC） 示差走査熱量測定５には0.75℃／分の走査速度を用い
た。各上述のFTIR実験からの一対の試料をDSC測定用に
一緒にした。そうでなければ、既知重量（約20mg）の皮
膚角質層試料を上述と同じ方法で各脂肪酸によって処理
した。処理した試料を95％R.H.、22℃で数日間水和化し
て再び秤量した。結果は用いた脂肪酸にかかわらず約30
％（w/w）の水の吸収を示す。５ ミクロカルモデル（Micromodel）MC-1、ミクロカル
社、アムハースト（Amherst）、マサチューセッツ（Mas
sachusetts）。
ザープレシション（Laser Precision）社、アービン（I
rvine）、カリホルニア（California）。） 示差走査熱量測定（DSC） 示差走査熱量測定５には0.75℃／分の走査速度を用い
た。各上述のFTIR実験からの一対の試料をDSC測定用に
一緒にした。そうでなければ、既知重量（約20mg）の皮
膚角質層試料を上述と同じ方法で各脂肪酸によって処理
した。処理した試料を95％R.H.、22℃で数日間水和化し
て再び秤量した。結果は用いた脂肪酸にかかわらず約30
％（w/w）の水の吸収を示す。５ ミクロカルモデル（Micromodel）MC-1、ミクロカル
社、アムハースト（Amherst）、マサチューセッツ（Mas
sachusetts）。
流動法 350μｍに切断した摘出されたブタの皮膚の薄層を拡散
セルの２個のハーフセルの間に乗せ、供与区画に対して
皮膚角質層側を向け、そこにはサリチル酸の飽和エタノ
ール溶液1ml（0.31g/ml）および14C−標準サリチル酸約
105dpm＊/mlを入れた。次に適当な脂肪酸を添加して最
終濃度を0.15Mにした。受容区画には1.0mlのゼーレンセ
ン緩衝液（pH7.4）を入れた。両区画を磁性攪拌棒で攪
拌し、32℃に保持した。
セルの２個のハーフセルの間に乗せ、供与区画に対して
皮膚角質層側を向け、そこにはサリチル酸の飽和エタノ
ール溶液1ml（0.31g/ml）および14C−標準サリチル酸約
105dpm＊/mlを入れた。次に適当な脂肪酸を添加して最
終濃度を0.15Mにした。受容区画には1.0mlのゼーレンセ
ン緩衝液（pH7.4）を入れた。両区画を磁性攪拌棒で攪
拌し、32℃に保持した。
試料を拡散セルの受容側から定期的に採取し、シンチレ
ーションカクテル〔シンチゾール（Scintisol）、イソ
ラブス（Isolabs）社、アクロン（Akron）、OH〕と混合
して液体シンチレーションカウンター〔モデルマーク
（Model Mark）III-6881、トレイカ−アナリティカル
（Tracor Analytical）、エルクグローブビレッジ（ELK
Grove Village）、IL〕で数分間計測した。約６時間の
初期遅延時間の後、受容側に現われるサリチル酸の量は
実験期間中（普通には24から48時間）時間とともに直線
状であった。これらのデータの一次最小二乗分析から受
容相中へのサリチル酸の出現速度（dpm/hr）を決定し
た。飽和溶液中のサリチル酸の比活性（約300dpm/mg）
およびさらされた皮膚の面積（0.2cm2）で割ると、この
値が流動（mg/cm2/hr）となる。実験の始めと終りに供
与側から採取した試料は誤差の範囲内で同量のサリチル
酸を含んでいた。従って浸透物の一定濃度は実験の間じ
ゅう供与側で保持された。
ーションカクテル〔シンチゾール（Scintisol）、イソ
ラブス（Isolabs）社、アクロン（Akron）、OH〕と混合
して液体シンチレーションカウンター〔モデルマーク
（Model Mark）III-6881、トレイカ−アナリティカル
（Tracor Analytical）、エルクグローブビレッジ（ELK
Grove Village）、IL〕で数分間計測した。約６時間の
初期遅延時間の後、受容側に現われるサリチル酸の量は
実験期間中（普通には24から48時間）時間とともに直線
状であった。これらのデータの一次最小二乗分析から受
容相中へのサリチル酸の出現速度（dpm/hr）を決定し
た。飽和溶液中のサリチル酸の比活性（約300dpm/mg）
およびさらされた皮膚の面積（0.2cm2）で割ると、この
値が流動（mg/cm2/hr）となる。実験の始めと終りに供
与側から採取した試料は誤差の範囲内で同量のサリチル
酸を含んでいた。従って浸透物の一定濃度は実験の間じ
ゅう供与側で保持された。
全３回の研究結果を表IVに要約する。
飽和のステアリン酸および２種のトランス−酸は対照と
同様に低値（約2918-2919）を示したが、オレイン酸お
よびシス−ヴァクセン酸はそれぞれ2920cm-1に赤外吸収
極大を示した。脂肪酸群の間の差異は機器のデジタル分
解能（2.7cm-1）よりも小さいが、ピーク周波数決定の
重力技法による中心はデシタル化されたデータからの1.
0cm-1よりも小さな相違を容易に評価するのに充分な正
確さを示す。更にいくつかの実験は0.5cm-1以下の平均
の標準誤差で、三重に繰り返えされた。従って小さいけ
れども、オレイン酸およびシス−ヴァクシン酸による皮
膚角質層処理の後に起こるピーク周波数変化は他のもの
比べて有意差がある。
同様に低値（約2918-2919）を示したが、オレイン酸お
よびシス−ヴァクセン酸はそれぞれ2920cm-1に赤外吸収
極大を示した。脂肪酸群の間の差異は機器のデジタル分
解能（2.7cm-1）よりも小さいが、ピーク周波数決定の
重力技法による中心はデシタル化されたデータからの1.
0cm-1よりも小さな相違を容易に評価するのに充分な正
確さを示す。更にいくつかの実験は0.5cm-1以下の平均
の標準誤差で、三重に繰り返えされた。従って小さいけ
れども、オレイン酸およびシス−ヴァクシン酸による皮
膚角質層処理の後に起こるピーク周波数変化は他のもの
比べて有意差がある。
DSCデータからは、２種のシス−脂肪酸がステアリン
酸、２種のトランス−脂肪酸および対照と比べて小さな
転位極大を示すことも判明する。シス−脂肪酸は他のも
のよりも広いピーク（ピーク高に対するピーク幅の比
率）を与えることも示された。そのデータは二重結合と
カルボキシル基との距離が増すとTmが大きく減少するこ
とも示す。
酸、２種のトランス−脂肪酸および対照と比べて小さな
転位極大を示すことも判明する。シス−脂肪酸は他のも
のよりも広いピーク（ピーク高に対するピーク幅の比
率）を与えることも示された。そのデータは二重結合と
カルボキシル基との距離が増すとTmが大きく減少するこ
とも示す。
オレイン酸の流動データはステアリン酸、エタノール対
照およびエライジン酸のものよりも著しく大きい。流動
速度における相違は対照やトランス−ヴァクセン酸に比
べてシス−ヴァクセン酸では、いっそう大きくなる。従
って上述の赤外およびDSCの結果はそれぞれ流動速度に
高い程度の相関を示す。
照およびエライジン酸のものよりも著しく大きい。流動
速度における相違は対照やトランス−ヴァクセン酸に比
べてシス−ヴァクセン酸では、いっそう大きくなる。従
って上述の赤外およびDSCの結果はそれぞれ流動速度に
高い程度の相関を示す。
実施例５ DSCによる脂質溶融温度とオレイン酸含有水性賦形剤の
エタノール濃度との相関 示差走査熱量測定によってブタ皮膚角質層試料の脂質転
位温度を得るのに上述の手順を用いて、0.25％v/vオレ
イン酸（0.22w/v）を含む種々のエタノール／ゼーレン
セン緩衝液における皮膚角質層の溶融温度（Tm）を得
た。結果を以下の表に要約する。
エタノール濃度との相関 示差走査熱量測定によってブタ皮膚角質層試料の脂質転
位温度を得るのに上述の手順を用いて、0.25％v/vオレ
イン酸（0.22w/v）を含む種々のエタノール／ゼーレン
セン緩衝液における皮膚角質層の溶融温度（Tm）を得
た。結果を以下の表に要約する。
同条件下、ゼーレンセン緩衝液のみ（エタノールやオレ
イン酸なし）の皮膚角質層試料は64℃のTmを示した。オ
レイン酸を含まない40/60v/vエタノール／緩衝液を含む
賦形剤中の皮膚角質層も64℃のTmを示した。
イン酸なし）の皮膚角質層試料は64℃のTmを示した。オ
レイン酸を含まない40/60v/vエタノール／緩衝液を含む
賦形剤中の皮膚角質層も64℃のTmを示した。
上述の結果は20-70％v/vエタノール賦形剤、特に30-60
％エタノールを含むもの、は皮膚角質層を混乱させる独
特の能力や経皮流動の増進を示す特性を有することを示
す。
％エタノールを含むもの、は皮膚角質層を混乱させる独
特の能力や経皮流動の増進を示す特性を有することを示
す。
実施例６ それぞれ0.25％v/vオレイン酸を含むエタノール／ゼー
レンセン緩衝液中でピロキシカムの代りにサリチル酸メ
チルおよびイブプロフェン、２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸の飽和溶液を用いて実施例２の手順
に従って無毛マウス皮膚を通る以下の相対的流動の結果
が得られた。
レンセン緩衝液中でピロキシカムの代りにサリチル酸メ
チルおよびイブプロフェン、２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸の飽和溶液を用いて実施例２の手順
に従って無毛マウス皮膚を通る以下の相対的流動の結果
が得られた。
実施例７ 無毛マウス皮膚を通るドキサゾシンの経皮流動 ドキサゾシン遊離塩基を0.5％v/v 1−ドデシルアザシク
ロヘプタン−２−オン（アゾン）および特定量のメタン
スルホン酸（メシレート）を含む30v/vエタノール／緩
衝液（0.1M酢酸ナトリウム、pH5）に溶かして供与溶液
を作製した。2.2から8.95mg/mlの範囲内に４種類のドキ
サゾシン濃度を1.3または2.2mg/mlのいずれかのメシレ
ートを含む賦形剤として用いた。アゾンを含まない対照
は最大の供与体濃度を含有した。受容溶液は30％v/vエ
タノール／緩衝液のみを含有した。
ロヘプタン−２−オン（アゾン）および特定量のメタン
スルホン酸（メシレート）を含む30v/vエタノール／緩
衝液（0.1M酢酸ナトリウム、pH5）に溶かして供与溶液
を作製した。2.2から8.95mg/mlの範囲内に４種類のドキ
サゾシン濃度を1.3または2.2mg/mlのいずれかのメシレ
ートを含む賦形剤として用いた。アゾンを含まない対照
は最大の供与体濃度を含有した。受容溶液は30％v/vエ
タノール／緩衝液のみを含有した。
ドキサゾシンの分析は246mmでのUV検出による高速液体
クロマトグラフィーを用いて実施した。移動相は0.1Mオ
ルトりん酸二水素ナトリウム緩衝液中の6mM1−オクタン
スルホン酸ナトリウム、35％（v/v）アセトニトリルお
よび１％（v/v）テトラヒドロフランからなる。最終的p
Hは85％（v/v）オルトりん酸で3.0に調整した。分析
中、流速はウォーターズノバパック（Nova-Pak）（1.5c
m、３μｍ粒子）C18カラム中1.3ml/分に保持し、38℃に
保温した。全試料（および標準品）は注入前に少なくと
も移動相で1:1に希釈した。ピーク高検量曲線は直線状
で、検出限界は約0.05μl/mlであった。
クロマトグラフィーを用いて実施した。移動相は0.1Mオ
ルトりん酸二水素ナトリウム緩衝液中の6mM1−オクタン
スルホン酸ナトリウム、35％（v/v）アセトニトリルお
よび１％（v/v）テトラヒドロフランからなる。最終的p
Hは85％（v/v）オルトりん酸で3.0に調整した。分析
中、流速はウォーターズノバパック（Nova-Pak）（1.5c
m、３μｍ粒子）C18カラム中1.3ml/分に保持し、38℃に
保温した。全試料（および標準品）は注入前に少なくと
も移動相で1:1に希釈した。ピーク高検量曲線は直線状
で、検出限界は約0.05μl/mlであった。
グリピジドによる以下の実験のように、流動速度はHPLC
データから計算された。結果を表に要約する。
データから計算された。結果を表に要約する。
検討 インビトロ流動は特定の供与体濃度のドキサゾシンによ
って、12から59mg/日／30cm2の範囲に納まった。流動と
供与体濃度との間の関係は明らかに直線状でメシレート
には依存しなかった。試験された最高濃度（すなわち8.
95mg/ml）は30％エタノール／緩衝液（0.1M酢酸塩、pH
5）におけるドキサゾシンメシレートの飽和溶解度およ
び25℃での限界移動速度を表わす。対照（アゾンなし）
供与体賦形剤は0.6mg/日30cm2の流動を生じ、アゾンを
含む相当賦形剤よりもおよそ100倍小さかった。
って、12から59mg/日／30cm2の範囲に納まった。流動と
供与体濃度との間の関係は明らかに直線状でメシレート
には依存しなかった。試験された最高濃度（すなわち8.
95mg/ml）は30％エタノール／緩衝液（0.1M酢酸塩、pH
5）におけるドキサゾシンメシレートの飽和溶解度およ
び25℃での限界移動速度を表わす。対照（アゾンなし）
供与体賦形剤は0.6mg/日30cm2の流動を生じ、アゾンを
含む相当賦形剤よりもおよそ100倍小さかった。
上述と同様の条件下、３％v/vアゾン含有55％v/vエタノ
ール／緩衝液中2.40mg/mlドキサゾシン遊離塩基（メシ
レートなし）の供与体溶液は46.2mg/日／30cm2の流動を
生じた。
ール／緩衝液中2.40mg/mlドキサゾシン遊離塩基（メシ
レートなし）の供与体溶液は46.2mg/日／30cm2の流動を
生じた。
実施例８ 無毛マウス皮膚を通るグリピジドの経皮流動 グリピジド、１−シクロヘキシル−２−〔〔ｐ−〔２−
（５−メチルピラジンカルボキシアミド）エチル〕フェ
ニル〕スルホニル〕〕ウレアの経皮流動を浸透増進剤と
してアゾン、Ｎ−ドデシル−１−アザシクロヘプタン−
２−オンを用いて20、30および55％エタノール（v/v）
を溶液で調べた。各賦形剤を0.01MTRIS緩衝液中、約９
のpHで0.5％v/vアゾン７の有無で試験した。グリピジド
またはアゾンを含まない当量の供与体溶液を受容区画に
使用した。
（５−メチルピラジンカルボキシアミド）エチル〕フェ
ニル〕スルホニル〕〕ウレアの経皮流動を浸透増進剤と
してアゾン、Ｎ−ドデシル−１−アザシクロヘプタン−
２−オンを用いて20、30および55％エタノール（v/v）
を溶液で調べた。各賦形剤を0.01MTRIS緩衝液中、約９
のpHで0.5％v/vアゾン７の有無で試験した。グリピジド
またはアゾンを含まない当量の供与体溶液を受容区画に
使用した。
グリピジドの分析は228nmの紫外線検出器によるHPLCを
用いて実施した。移動相は0.1Mりん酸二水素ナトリウム
緩衝液中の41％v/vアセトニトリルからなる。最終的なp
Hは85％w/vりん酸によって4.0に調整した。相移相の流
速は32℃でウォーターズノバパックカラム（15cm、３μ
ｍ粒子サイズ）を通して1.0ml/分に保持した。全試料は
注入前に移動相で少なくとも1:1に希釈した。ピーク高
検出限界は約0.05（725℃でのアゾンの比重は0.912g/ml
である。従って、そのアゾン溶液は各0.46％w/vであ
る。） μg/mlであった。HPLC分析の結果から、単位時間当り無
毛マウス皮膚を通って移動するグリピジドの量を計算し
て定常状態流動として報告した。結果を以下の表に要約
する。
用いて実施した。移動相は0.1Mりん酸二水素ナトリウム
緩衝液中の41％v/vアセトニトリルからなる。最終的なp
Hは85％w/vりん酸によって4.0に調整した。相移相の流
速は32℃でウォーターズノバパックカラム（15cm、３μ
ｍ粒子サイズ）を通して1.0ml/分に保持した。全試料は
注入前に移動相で少なくとも1:1に希釈した。ピーク高
検出限界は約0.05（725℃でのアゾンの比重は0.912g/ml
である。従って、そのアゾン溶液は各0.46％w/vであ
る。） μg/mlであった。HPLC分析の結果から、単位時間当り無
毛マウス皮膚を通って移動するグリピジドの量を計算し
て定常状態流動として報告した。結果を以下の表に要約
する。
検討 無毛マウス皮膚を通るグリピジンのインビトロ移動は3
0.8から101.4mg/日／30cm2の範囲内であった。薬物濃度
の増加は必ずしも流動の増加を起さなかった。最高の流
動は0.5％v/vアゾンを含む30％エタノールで観察され
た。本賦形剤中の薬物濃度は55％エタノール賦形剤のも
のの半分しかないが、移動速度は約3.5倍大きかった。
同様の挙動がアムロジピンによる実施例１で観察され
た。
0.8から101.4mg/日／30cm2の範囲内であった。薬物濃度
の増加は必ずしも流動の増加を起さなかった。最高の流
動は0.5％v/vアゾンを含む30％エタノールで観察され
た。本賦形剤中の薬物濃度は55％エタノール賦形剤のも
のの半分しかないが、移動速度は約3.5倍大きかった。
同様の挙動がアムロジピンによる実施例１で観察され
た。
実施例９ 溶液処方物は以下のように調製する： A.オレイン酸0.25gまたはアゾン0.50g アムロジピンベンゼンスルホン酸塩1.0g エタノール30.0ml 水100mlにするのに十分な量 水酸化ナトリウムでpH5.0に調整 B.オレイン酸0.25gまたはアゾン0.50g ドキサゾシンメシレート0.90g エタノール30.0ml 水100mlにするのに十分な量 NaOH pH5.0に調整するのに十分な量 C.オレイン酸0.25gまたはアゾン0.50gまたはシス−11−
オクタデセン酸0.75g ピロキシカム1.0g エタノール40.0ml 水100mlにするのに十分な量 D.オレイン酸またはアゾン0.50g グリピジド0.80g エタノール30.0ml 水100mlにするのに十分な量 NaOH pH9に調整するのに十分な量 E.シス−９−テトラデセン酸2.0g シス−６−ペンタデセン酸5.0g シス−６−ヘキサデセン酸1.5gまたは シス−９−ヘキサデセン酸0.1g 活性成分1.0-3.0g エタノール15-75ml 水100mlにするのに十分な量 実施例10 本発明組成物のゲルのための実例となる処方を以下に示
す。
オクタデセン酸0.75g ピロキシカム1.0g エタノール40.0ml 水100mlにするのに十分な量 D.オレイン酸またはアゾン0.50g グリピジド0.80g エタノール30.0ml 水100mlにするのに十分な量 NaOH pH9に調整するのに十分な量 E.シス−９−テトラデセン酸2.0g シス−６−ペンタデセン酸5.0g シス−６−ヘキサデセン酸1.5gまたは シス−９−ヘキサデセン酸0.1g 活性成分1.0-3.0g エタノール15-75ml 水100mlにするのに十分な量 実施例10 本発明組成物のゲルのための実例となる処方を以下に示
す。
A.オレイン酸0.25gまたはアゾン0.50g カルボポール（Carbopol）9408 0.7g ベンジルアルコール1.0g ジイソプロパノールアミン1.1g ヒドロキシエチルセルロース0.4g ピロキシカム1.0g エタノール30.0ml 水100mlにするのに十分な量 分散させるように攪拌しながら成分を混合して温め、室
温に冷やす。
温に冷やす。
B.オレイン酸0.25gまたはアゾン0.50g カルボポール940 0.7g ベンジルアルコール1.0g ジイソプロパノールアミン1.1g ヒドロキシエチルセルロース0.4g アムロジピンベンゼンスルホン酸塩1.0g エタノール35ml 水100mlにするのに十分な量８ カルボポール940はB.F.クッドリッチ（Goodrich）社
から購入できるポリアクリル酸重合体である。
から購入できるポリアクリル酸重合体である。
成分をＡと同様に処理して目的のゲルを形成した。
上述の処方中のアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の代
りにグリピジド（0.8g）またはイブプロフェン（1.0
g）、サリチル酸（3.0g）、ドキサゾシンメシレート
（0.9g）を使用すると、満足できるゲルが同様の方法で
得られる。
りにグリピジド（0.8g）またはイブプロフェン（1.0
g）、サリチル酸（3.0g）、ドキサゾシンメシレート
（0.9g）を使用すると、満足できるゲルが同様の方法で
得られる。
C.浸透増進剤20.01から5.0g カルボポール940 1.0g ベンジルアルコール1.0g ジイソプロパノールアミン1.0g ヒドロキシエチルセルロース0.5g エタノール15から75ml サリチル酸メチル10g 水100mlにするのに十分な量２ 浸透増進剤としてはオレイン酸、シス−６−オクタデ
セン酸、シス−11−オクタデセン酸、シス−12−オクタ
デセン酸、シス−５−エイコセン酸、シス−９−エイコ
セン酸、シス−11−エイコセン酸およびシス−14−エイ
コセン酸;1−デシルアザシクロヘプタン−２−オン、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよび１−テ
トラデシルアザシクロヘプタン−２−オン、シス−９−
オクタデセニルアミン、シス−11−オクタデセニルアミ
ン、シス−14−エイコセニルアミン、シス−９−テトラ
デセニルアルコール、シス−11−オクタデセニルアルコ
ール、オレイン酸エチル、シス−５−エイコセン酸エチ
ル、シス−12−オクタデセン酸メチル、シス−９−ヘキ
サデセン酸イソプロピルおよびシス−９−テトラデセン
酸ｎ−ブチルが挙げられる。
セン酸、シス−11−オクタデセン酸、シス−12−オクタ
デセン酸、シス−５−エイコセン酸、シス−９−エイコ
セン酸、シス−11−エイコセン酸およびシス−14−エイ
コセン酸;1−デシルアザシクロヘプタン−２−オン、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよび１−テ
トラデシルアザシクロヘプタン−２−オン、シス−９−
オクタデセニルアミン、シス−11−オクタデセニルアミ
ン、シス−14−エイコセニルアミン、シス−９−テトラ
デセニルアルコール、シス−11−オクタデセニルアルコ
ール、オレイン酸エチル、シス−５−エイコセン酸エチ
ル、シス−12−オクタデセン酸メチル、シス−９−ヘキ
サデセン酸イソプロピルおよびシス−９−テトラデセン
酸ｎ−ブチルが挙げられる。
実施例11 以下の処方は本発明の組成物の投与形態としての親水性
軟膏の実例である。
軟膏の実例である。
A.オレイン酸0.25gまたはアゾン0.50g PEG 40001 17.2g PEG 4001 17.2g ピロキシカム−４−（１−エトキシカルボニルエチル）
カルボニルエステル前駆薬1.2g エタノール 30ml 水100mlにするのに十分な量 B.オレイン酸0.25g 活性成分２ １−5g PEG40001 17.0g PEG4001 17.0g エタノール 15-55ml 水100mlにするのに十分な量1 PEG400は分子量380-420の市販のポリエチレングリコー
ルである。PEG4000はM.W3000-3700の市販のポリエチレ
ングリコールである。２ 活性成分としてはサリチル塩メチル、サリチル酸、イ
ブプロフェン、ピロキシカム、アムロジピンベンゼンス
ルホン酸塩、ドキサゾシンメシレートおよびグリピジド
が挙げられる。
カルボニルエステル前駆薬1.2g エタノール 30ml 水100mlにするのに十分な量 B.オレイン酸0.25g 活性成分２ １−5g PEG40001 17.0g PEG4001 17.0g エタノール 15-55ml 水100mlにするのに十分な量1 PEG400は分子量380-420の市販のポリエチレングリコー
ルである。PEG4000はM.W3000-3700の市販のポリエチレ
ングリコールである。２ 活性成分としてはサリチル塩メチル、サリチル酸、イ
ブプロフェン、ピロキシカム、アムロジピンベンゼンス
ルホン酸塩、ドキサゾシンメシレートおよびグリピジド
が挙げられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｅ 47/22 Ｅ
Claims (11)
- 【請求項１】（ａ）安全で有効な量の薬理活性化合物ま
たはその前駆薬、 （ｂ）15から75容量％のエタノールを含むアルコール水
溶液溶媒、および （ｃ）アルキル基が炭素数８から16である１−アルキル
アザシクロヘプタン−２−オンおよび式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）yR3 ［式中、R3はCH2OH、CH2NH2またはCOR4で、R4はOHまた
は（C1−C4）アルコキシであり、ｘおよびｙはそれぞれ
３から13の整数で、ｘとｙとの合計が10から16である］
のシス−オレフィン化合物から選択された浸透増進剤0.
01〜５％（w/v）からなる、ヒトまたはより下等な動物
への経皮投与用の経皮流動増進医薬組成物。 - 【請求項２】（ｂ）における、エタノール含有量が該化
合物または前駆薬のために最適な経皮流動を生ずる含有
量の±10％以内である特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 - 【請求項３】（ｃ）において該浸透増進剤が式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）ｙCOOH （式中ｘおよびｙは特許請求の範囲第１項で定義された
ものである）のシス−モノエン酸またはアルキル基が炭
素数10から14の１−アルキルアザシクロヘプタン−２−
オンである特許請求の範囲第１項または第２項記載の組
成物。 - 【請求項４】（ａ）安全で有効量の、サリチル酸メチ
ル、サリチル酸、イブプロフェン、アムロジピン、グリ
ピジド、ドキサゾシン、ピロキシカム、ピロキシカムの
前駆薬およびその医薬として許容されるカチオン塩や酸
付加塩からなる群より選択される薬理活性化合物； （ｂ）15から75容量％のエタノールを含むアルコール水
溶液溶媒；および （ｃ）アルキルが炭素数８から16の１−アルキルアザシ
クロヘプタン−２−オンおよび式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）yR3 ［式中R3はCH2OH、CH2NH2またはCOR4で、R4はOHまたは
（C1−C4）アルコキシであり、ｘおよびｙはそれぞれ３
から13の整数で、ｘとｙとの合計が10から16である］の
シス−オレフィン化合物から選択される浸透増進剤0.01
〜５％（w/v）からなる特許請求の範囲第１項記載の組
成物。 - 【請求項５】（ａ）安全で有効量の、サリチル酸メチ
ル、サリチル酸、イブプロフェン、アムロジピン、グリ
ピジド、ドキサゾシン、ピロキシカム、式 のピロキシカムの前駆薬、およびその医薬として許容さ
れるカチオン塩や酸付加塩 ［式中ＲはC1からC9の直鎖または分枝アルキル、CH
（R1）OCOR2（ここでR1はＨまたは（C1−C3）アルキル
であり、R2は（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アル
コキシである）である］ かならる群より選択される薬理活性化合物； （ｂ）15から75容量％のエタノールを含むアルコール水
溶液溶媒；および （ｃ）アルキルが炭素数８から16の１−アルキルアザシ
クロヘプタン−２−オンおよび式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）yR3 ［式中R3はCH2OH、CH2NH2またはCOR4で、R4はOHまたは
（C1−C4）アルコキシであり、ｘおよびｙはそれぞれ３
から13の整数で、ｘとｙとの合計が10から16である］の
シス−オレフィン化合物からなる群から選択される浸透
増進剤0.01〜５％（w/v）からなる特許請求の範囲第１
項記載の組成物。 - 【請求項６】（ｂ）において該溶媒が20から60容量％の
エタノールを含み、（ｃ）において該浸透増進剤が式 CH3（CH2）ｘCH＝CH（CH2）ｙCOOH （式中ｘおよびｙは特許請求の範囲第１項で定義された
ものである）のシス−モノエン酸またはアルキル基が炭
素数10から14の１−アルキルアザシクロヘプタン−２−
オンである特許請求の範囲第４項記載の組成物。 - 【請求項７】浸透増進剤がオレイン酸、シス−11−オク
タデセン酸または１−ドデシルアザシクロヘプタン−２
−オンである特許請求の範囲第３または６項記載の組成
物。 - 【請求項８】（ａ）安全で有効量の、ピロキシカム、ピ
ロキシカムの該前駆薬、またはその酸付加塩； （ｂ）20から60％のエタノールを含むエタノール水溶液
溶媒；および （ｃ）0.10から1.0％（w/v）のオレイン酸または１−ド
デシルアザシクロヘプタン−２−オン浸透増進剤からな
る特許請求の範囲第５項記載の組成物。 - 【請求項９】ピロキシカムの該前駆薬が式 ［式中Ｒは（C4−C6）アルキル、CH2OCOC（CH3）３また
はCH（CH3）OCOC（CH3）３である］のものである特許請
求の範囲第８項記載の組成物。 - 【請求項１０】（ａ）安全で有効量のアムロジピンまた
はその酸付加塩、 （ｂ）20から60％のエタノールを含むエタノール水溶液
溶媒、および （ｃ）浸透増進剤としての0.10から1.0％（w/v）のオレ
イン酸または１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ンからなる特許請求の範囲第４項記載の組成物。 - 【請求項１１】（ａ）安全で有効量のサリチル酸メチ
ル、 （ｂ）30から75％のエタノール水溶液溶媒、および （ｃ）浸透増進剤としての0.10から1.0％（w/v）のオレ
イン酸 からなる特許請求の範囲第４項記載の組成物。
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