RU1836078C

RU1836078C - Способ получени средства с трансдермальным проникновением

Info

Publication number: RU1836078C
Application number: SU874203579A
Authority: RU
Inventors: Ли Франкур Майкл; Овен Поттс Расселл
Original assignee: Пфайзер Инк
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1987-10-30
Publication date: 1993-08-23
Also published as: EP0271983A1; HUT45403A; NO874531L; PT86023B; AU595948B2; DE3770786D1; YU196487A; ATE64306T1; NO874531D0; IL84269A0; EG18324A; KR900003697B1; NO175617C; CN87107548A; NZ222346A; PH25498A; EP0271983B1; CA1338008C; MY102980A; PT86023A

Abstract

Изобретение относитс к химико-фармацевтической промышленности и касаетс способа получени средства с трансдер- мальным проникновением. Цель изобретени - повышение биодоступности. Сущность изобретени заключаетс в том, что смешивают активное вещество или про- лекарство, выбранное из группы, включающей метилсалицилат, силициловую кислоту, ибупрофен, амлодипин, глипизид, доксадо- зин, индометацин, пропрамолол, пирекси- кам, пролекарственную форму пироксинама с водно-этанольным растворителем усилителем проникновени ,такого как олеинова кислота (цис-9-OKi адеканова кислота), цис- 11-октадеценова кислота и 1-додецилаза- цикло-гептан-2-он (азан), полученный гель нагревают и охлаждают. 13 табл.

Description

Изобретение относитс к химико-фар- Мацевтической промышленности и касаетс Способа получени средства с трансдер- мальным проникновением.

Целью изобретени вл етс повышение биодоступности.

В соответствии с насто щим изобретением описываютс новые, эффективные, усиливающие трансдермальное проникание , фармацевтические композиции дл

рансдермального употреблени на люд х или низших животных. Композиции согласно изобретению могут включать любое из широкого множества фармакологически акивных соединений или их пролекарствен- ных форм. Тем самым, предлагаемые Композиции включают безопасное и эффекивно действующее количество фармаколо- Ычески активного соединени .

Наиболее предпочтительными конкретными усилител ми проникани благодар («х эффективности и легкодоступное™ вл ютс олеинова кислота, (цис-9-октадеценова кислота), цис-11-октадеценова кислота (цис-вакценова кислота), и 1-додецилаза- циклогептан-2 он, именуемый также как азон.

Предпочтительный диапазон концентрации этанола дл обеспечени оптимального трансдермального потока физиологически активных соединений и их пролекарственных форм в композици х согласно изобретению составл ет от 20 до 60% по объему.

Особенно предпочтительный диапазон концентраций дл усилителей проникани согласно изобретению составл ет от 0,1 до 1% (масс./об.) и особенно от 0,25 до 0,5% (масс./об.) по причине эффективности и отсутстви раздражени .

Как упоминалось выше, согласно изобретению предлагаютс также методы лечени ревматических или воспалительных состо ний путем использовани фармацевтических композиций согласно изобретению , включающих безопасное и

00

со

Os

о

V4 00

(л)

эффективно действующее, количество фармакологически активного соединени , выбранного среди метилсалициловой кислоты, ибупрофена, пироксикама и пролекарствен- ных форм пироксикама.

Терапевтически полезными уровн ми индивидуальных фармакологически активных соединений и пролекарственных форм вл ютс общеизвестные в данной области техники как полезные дл каждого из таких соединений. Указанные фармацевтические композиции могут приобретать множество форм, например быть в виде раствора, гел или суспензии активного соединени или пролекарственной формы.

В качестве пролекарственной формы физиологически активного соединени в данном контексте имеетс в виде структурно родственное соединение или производное активного соединени , которое поглощаетс телом человека или низшего ,;;животного, где оно преобразуетс в целое физиологически активное соединение. Само по себе пролекарственна форма может обладать слабой целевой активностью или вооба е ее не иметь.

В рамках здравых медицинских соображений количество заданного физиологически активного соединени или используемой пролекарственной формы может колебатьс в зависимости от излечиваемого конкретного состо ни , т жести состо ни , длительности лечени , характера используемого соединени , состо ни пациента и других факторов в пределах конкретных знаний и опыта наблюдающего пациента врача.

В то врем , как фармацевтические композиции согласно изобретению могут использовать широкое множество физиологически активных соединений или их пролекарственных форм, полезных дл лечени , например, грибковых и бактериальных инфекций, воспалительных состо ний , боли, ишемической болезни сердца, включа стенокардию и гипертонию, аллергических состо ний и диабета, предпочтительна группа физиологически активных соединений включает метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, пирокси- кам и вышеупом нутые пролекарственные формы пироксикэма, из которых все характеризуютс полезностью дл лечени ревматических и воспалительных состо ний; амлодипин дл лечени ишемической болезни сердца, особенно стенокардии, или гипертонии; глицизид дл лечени диабета и доксазосин дл лечени гипертонии.

Дозировочные формы дл фармацевтических -композиций согласно изобретению

могут включать растворы, лосьоны, мази, кремы, гели, свечи, препараты дл устойчивого выделени с ограничением скорости и устройства дл этого.

В дополнение к необходимому этанолу,

воде и усилителю проникани дл композиций согласно изобретению, типичные дозировочные формы могут включать инертные носители, такие как гелеобразующие материалы , минеральное масло, эмульгаторы, бензиловый спирт и тому подобное. Конкретные иллюстрации некоторых таких препаратов приведены ниже в примерах.

Фармацевтически допустимые соли вы5 шеупом нутых физиологически активных соединений включают как кэтионные соли тех соединений, которые содержат кислотную группу, такую как карбоновую кислоту, так и соли присоединени кислоты тех сое0 динений, которые содержат атом азота.

Под физиологически допустимыми катонными сол ми имеютс в виду соли, образованные нейтрализацией свободной карбоксилатной группы физиологически ак5

тивных соединений, например салициловой

кислоты и ибупрофена. Нейтрализаци осуществл етс контактированием указанных карбокислотосодержащих соединений с основанием фармацевтичски допустимого ме0 талла, аммиаком или амином. Примерами

таких металлов вл ютс натрий, калий.

кальций и магний. Примерами таких аминов

вл ютс N-метилглюкемин и этаноламин.

Термин фармацевтически допустимые

5 соли присоединени кислоты означает подобные соли, образованные между свободной аминовой группой вышеупом нутых физиологически активных соединений {например , пироксикама, амлодипина и докса0 зосина) и фармацевтически допустимой кислоты. Примерами таких кислот вл ютс уксусна , бензойна , бромистоводородна , хлористоводородна , лимонна , фумаро- ва , малеинова , нтарна , виннокаменна

5 кислоты, бензолсульфокислота. п-толуол- сульфокислота и метансульфокислота.

Образцы кожи дл изучени проникани .

Бесшерстных мышей-самцов, возра0 стом 8-16 недель забивали путем смещени позвонков в шейном отделе, Участок брюшинной кожи на полную толщину вырезали хирургическим путем и устанавливали между двум идентичными диффузионными

5 полу- чейками, имеющими площадь поверхности 1,0 см2. Затем .участки кожи гидратировали в течение 18 часов изотоническим буфером по Соренсену (0.067М фосфата натри , рН 7,38} до проведени экспериментов . Человеческую кожу, вз тую

при хирургических операци х или аутопсии, срезали дерматомом толщиной 400 мкм и ( драгировали тем же путем.

Листки Stratum corneum получали из (иной или человеческой кожи обработкой филейном. Так, образцы кожи, на полную толщину срезали на терматоме до толщины 350-400 мкм, расправл ли стороной Stratum corneum вверх на фильтровальной бумаге, насыщенной 0,5% сырого трипсина в фосфато-буферном солевом растворе, рН 7,4. После выдерживани в течение нескольких часов при 37°С слой отслаивали с Подлежащих слоев, промывали в соево- трипсиновом ингибиторе и нескольких сме- Нах дистиллированной воды и расправл ли На проволочной сетке дл сушки. Образцы хранили в эксикаторе при комнатной температуре до употреблени .

Изобретение иллюстрируетс следующими примерами;

П р и м е р 1. Изучение трансдермально- Г;0 проникани амлодипина.

Кожу бесшерстных мышей, которую гидрэтировали в течение 18 ч в изотоническом буфере по Соренсену (рН 7,38), уста- I-авливали в диффузионной чейке. фодход щие донорную и приемную фазы помещали дл замещени гидратационного раствора. Непрерывное перемешивание в каждой полу чейке обеспечивалось магнит- ti ыми стержневыми мешалками с приводом синхронным электродвигателем на скорости 300 об/мин. Диффузионные чейки устанавливали в термостате и выдерживали г ри 37°С с использованием разветвленной системы циркул ции воды в течение всего эксперимента. С 60-90 минутными интервалами приемник, содержащий около 3,0 мл, с нимали и анализировали с помощью ВЭТХ

Ja амлодипин. Приемную камеру пополн - и свежим раствором дл замещени мате- иала, израсходованного на анализ. Количество амлодипина, перенесенного за единицу времени, рассчитывали и указывали как стационарный поток, Донорные/приемные растворы амло- ипина.

Во всех экспериментах использова- и амлодипина бензолсульфонат, т.е. ензолсульфонат2-/(2-аминоэток- и)метил/-4-(2-хлорфенил)-3- этоксикар- онил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-диг идропиридина. Готовили аодно-этанольные растворы, содержащие55%, 30% и20% эта- ола по объему в 0,01 М ацетатного буфера, Н 5. К порции этих растворов добавл ли ,остаточное количество олеиновой кислоты ,л получени концентрации 0,25% (об.) J0,224% масс./об.). К другим порци м добавл ли азон до концентрации 0,5% об./об. Растворимость змлодипина бензолсульфо- ната при 25°С определ ли дл каждой среды с тем, чтобы можно было использовать

80% насыщенный раствор лекарственного средства в качестве донорной фазы. В приемном отделении использовали эквивалент донорного раствора, без лекарственного средства или усилител проникани (олеи0 новой кислоты или азона). Анализ на амплодипин Анализ на амлодипин выполн лс с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектирова5 нием на 240 нм. Подвижной фазой был 6 мМ 1-октан-натрийсульфонат, 42% (об./об.) ацетонитрил и 1% (об./об.) тетрагидрофу- ран вОЛ м двузамещеннонатрийфосфорной кислотой. Расход выдерживали на уровне

0 1,0 мл/мин при 32°С. Все образцы и стандарты разбавл ли не менее 1:1 подвижной фазой до инъекции. Кривые калибровки высоты пиков были линейными , с пределом детектировани приблизи5 тельнр 0.05 мкг/мл.

Результаты изучени сведены в приведенную ниже таблицу. Обсуждение. Максимальный поток амлодипина до0 стигаетс в случае 30% этанола с азоном или олеиновой кислотой е качестве усилител проникани . Это верно, несмотр на тот факт, что 30%-этанольна среда содержала приблизительно в 10 раз меньше лекарст5 венного средства, чем 55%-этанольна среда . Соответственные скорости потоков дл 30%-х этанольных носителей, содержащих азон и олеиновую кислоту были 87-ми и 58- микратными, по сравнению с тем же носи0 телем, не содержащим усилителем проникани . Врем до установлени стационарного потока, то есть врем задержки, дл амплодипина из олеинокислотных носителей колеблетс от 3,4 до 5,0 часов. Вре5 м задержки дл азоновых носителей составило лишь 1,5-3,2 часа. Различие во времени задержки между двум группами усилителей проникани сочтено незначительным .

0П р и м е р 2. Изучение трансдермального потока пироксикама.

Поток пироксикама Im vitro измер ли из этанол-буферных носителей, содержащих 0,25 об.% (0,224% масс./об.) олеиновой кис5 лоты. Использованным буфером был буфер Соренсена, рН 7,3-7.4, вес эксперименты проводились при 32°С. Буфер приготовлен из 3,68 моногидрата двузамещенного фосфата натри , 15,15 г однозамещенного ди- натрий фосфата, 8.80 г хлорида натри , с

разбавлением до 2000 мл деионизованной водой. Образцы кожи бесшерстных мышей или человеческой кожи устанавливали между двум половинами того же диффузионного аппарата, что и при изучении ам- лодипина. Буфер вводили лишь в камеру (приемник) в контакте с внутренней стороной кожи. Донорна камера, в контакте с наружной стороной кожи, заполн лась подход щим этанол/буферным носителем , содержащим 0,25% об.% олеиновой кислоты и избыток пироксикама, Концентраци насыщени пироксикама в каждом из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.% олеиновой кислоты и избыток пироксикама . Концентраци насыщени пироксикама в каждом из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.%, при расчете по данным ВЭЖХ-анализа, приведена втабл,1.

Количество пироксмкзма, транспортируемого через кожу дл каждого носител определ ли ВЭЖХ-анализом образцов, периодически отбираемых из приемника в течение 72 часов, Результаты, полученные на коже бесшерстных мышей и человеческой коже, сведены в приведенных ниже табл.2 и 3.

Высокоэффективна жидкостна хроматографи (ВЭЖХ) в качестве аналитического средства проводилась с использованием реверснофазной колонки Сш-микробондапак (фирма Уотерс хрома- тографи, г, Милтон, шт. Массачусетс).

Подвижна фаза: 40:40:15:15 об./об.

0,1 М двузамещенный фосфат кали (рН 3,0), метанол, ацетонитрил, тетрагидрофу- ран; расход 1 мл/мин.

Детектор: ультрафиолетовый. 313 нм, типа LDC / Милтон Рой Спектромонитор D.

Инжектор: автоотбор/автоинжекци , инъекции по 10 мкл.

При повторении указанной процедуры, но с насыщенными растворами пироксикама в этаноле, буфером и этанол/буферными растворами, содержащими 20, 30, 40 и 40 об. % этанола, причем каждый носитель содержал 0,25 об.% (0,23% мае.об.) 1-додеци- лаза-циклогептан-2-она (аэон), скорости потока через участки кожи бесшерстных мышей имели значени , приведенные в табл,4,

П р и м е р 3. Трансдермальный поток пролекарственных форм пироксикама.

Готовили два насыщенных раствора 1,1- диоксида-4-н-бутирилокси-2-метил- Л/-2-пи- ридил-2Н, 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (н-бутирокислотный эфир пироксикама) в 55 этанола/45 буфера Соренсена рН 7,3 (по объему). Один из растворов доводили олеиновой кислотой до 0,224 масс/об,% (0,25 об.%). Скорость потока через кожу бесшерстных мышей измер ли дл двух растворов с помощью ВЭЖХ-анализа на пироксикам в

приемной чейке тем же методом, что и в случае пироксикама. Результаты приведены ниже.

При использовании 1,1-диоксида 4-н- пентеноилокси-2-метил-2-пиридил-2Н-1,20 бензотиазин-3-карбоксамида вместо указанного н-бутиратного сложного эфира пироксикама в указанной методике получали следующие результаты (см, табл.6).

П.р и м е р 4. Коррел ци вли ни

5 различных жирных кислот на усиление проникани салициловой кислоты, ИК- спектральных данных и результатов дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием свиного Stratum corneum.

0 Листочки Stratum corneum готовили из свиной кожи трипсиновой обработкой, Так, образцы свиной кожи на полную толщину разрезали на дерматоме до слоев толщиной 350 мкм и расправл ли, слоем Stratum

5 corneum вверх, на фильтровальной бумаге, насыщенной 0,5% сырым трипсином в фос- фато-буферном солевом растворе при рН 7,4 (буфер Соренсена). По прошествии нескольких часов при 37°С отслаивали, про0 мывали в соево-трипсиноврм ингибиторе, водой и сушили на воздухе. Образцы хранили в эксикаторе при комнатной температуре до употреблени . Перед употреблением образцы сухой кожи известной массы инкуби5 ровали2 часа вО,15М растворе подход щей жирной кислоты в этаноле, образцы затем промывали около 10 секунд в этаноле, расправл ли по проволочной сетке, сушили в эксикаторе и сухие образцы вновь взвеши0 вали. Образцы Stratum corneum затем держали несколько суток в камере при 22°С, 95%-ный относительной влажности, в течение которых образцы Stratum corneum уравновешивали на уровне содержани влаги

5 около 30 мае. %.

ИК-спектральные данные. Инфракрасные спектры получали на ИК- спектрометре преобразовани Фурье (ИКПФ), снабженном охлаждаемым жидким

0 азотом ртутнокадмийтеллуридным детектором . Дл исключени потерь воды, гидрати- рованные образцы герметизировали между окнами из сульфида цинка при поддержании при 22°С и относительной влажности

5 95%. Герметизированные образцы помещали в спектрометр, где получали в среднем 127 проходов сканировани за шесть минут дл каждой из обработок жирной кислотой. Преобразованные в цифровую форму данные переводили в ЭВМ (ЭПЛ 11е) дл определени частоты и ширины полос поглощени антисимметричных колебаний раст жени дл группы С-Н. Благодар цифровому характеру ИКПФ-прибора, поглощение и частотные данные существуют лишь в виде дискретных приращений. В случае использованного прибора точное значение любой точки частоты может быть определено с точностью, не превышающей 2,7 . Пикова частота оцениваетс с го- раздо более высокой точностью благодар использованию алгоритма центра т жести дл представленных в цифровом виде данных .

Дифференциальна сканирующа кало- риметри (ДСК).

Дифференциальный сканирующий калориметр использован на скорости сканировани 0,75°С/мин. Дл ДСК-измерений комбинировали продублированные образ- цы с каждого из описанных ИКПФ-экспери- ментов. В альтернативе, образцы известной массы (около 20 мг) обрабатывали жирной кислотой описанным выше путем. Обработанные образцы гидратировали несколько суток при относительной влажности 95%, 2°С и повторно взвешивали. Результаты видетельствуют о приблизительно 30% по ассе забора воды безотносительно к использованной жирной кислоте. Метод потоков.

Листочки вырезанной до толщины 350 (км свиной кожи устанавливали между дву- ( половинами диффузионной чейки с об- ащением стороны Stratum corneum к ,онорному отделению, которое содержит (1,0 мл насмыщенной салициловой кислоты этаноле (0,31 г/мл) + 10 оаспедов в мину- у/мл14 С-меченной салициловой кислоты. атем добавл ли подход щую жирную кис- поту дл доведени окончательной концентрации до 0,15 М. Приемное отделение содержит 1,0 мл буфера Соренсена, рН 7,4. Оба отделени перемешивали с помощью иагнитной мешалки и выдерживали при 32°С.

Периодически из приемной части диффузионной чейки выбирали пробы, смешивали со сцинтилл ционной смесью и счет зели в течение нескольких минут в жидкост- ном сцинтилл ционном счетчике. Вслед за начальным временем задержки около 6 ча- ;ов, количество по вл ющейс на приемной ггороне салициловой кислоты было линейным времени на прот жении эксперимента стандартное врем 24-48 часов). Линейный жализ методом наименьших квадратов утих данных позвол ет определить скорость по влени салициловой кислоты в приемнике (р/мин в час: р/мин распадов в минуту . р/мин число счетов фотонов в минуту/эффективность счета). Это значение, поделенное на удельную активность салициловой кислоты в насыщенном растворе (приблизительно 300 р/мин на мг) и площэдь экспонированной кожи (0,2 см дает поток (мг/см в час). Пробы, вз тые с донорной стороны в начале и в конце эксперимента , содержали, в пределах погрешности эксперимента, одно и то же количество салициловой кислоты.

Таким образом, на прот жении все эксперимента на донорной стороне поддерживалась посто нна концентраци проникающего вещества.

Результаты всех трех экспериментов приведены в табл.4.

Олеинова и цис-вакценова кислоты дают, кажда , максимум ПК-поглощени на 2920 , тогда как насыщенна стеаринова кислота и две транс-кислоты дают более низкие значени (около 2918-2919), как и в контроле. Хот разности между группами жирных кислоты меньше цифрового разрешени прибора (2,7 см ), метод центра т жести дл определени пиковой частоты обеспечивает достаточную точность дл несложной оценки разностей менее 1,0см по представленным в цифровой форме данным . Кроме того, некоторые из экспериментов повторены трижды со стандартной погрешностью средней величины менее 0,5 . Таким образом, несмотр на малость, изменени пиковой частоты после обработки олеиновой и цис-вакценовой кислотой , по сравнению с другими, вл ютс значительными.

Из ДСК-данных видно также, что две цис-жирные кислоты дают пониженные максимумы переходов по сравнению со стеариновой кислотой, двум транс-жирными кислотами и контролем. Можно видеть также , что цис-жирные кислоты дают более широкий пик (отношение ширины пика к его высоте), чем другие. Данные свидетельствуют также о том, что с увеличением рассто ни между двойной св зью и карбоксильной группой происходит большее снижение Тт,

Потоковые показатели дл олеиновой кислоты также значительно больше, чем дл стеариновой кислоты, этанольного контрол и элаидиновой кислоты. Разность в потоковых показател х даже еще выше дл цис-еакценовой кислоты по сравнению с контролем и транс-вакценовой кислотой. Таким образом, приведенные ИК- и ДСК-ре- зультаты говор т о высокой степени коррел ции со скоростью потока.

П р и м е р 5. Коррел ци температуры плавлени липидов по данным ДСК с концентраций этанола в водных носител х, содержащих олеиновую кислоту.

Использу приведенную методику определени температуры липидного перехода в о&разцах свиною Stratum corneum по данным дифференциальной сканирующей калориметрии, получали температуру плавлени , Тт, дл Stratum corneum в различных растворах этанол/буфер Соренсена, каждый из которых содержит 0,25 об.% олеиновой кислоты (0,22% масс./об.). Результаты сведены в табл.7.

В тех же услови х образцы Stratum corneum в одном лишь буфере Соренсена (без этанола мл и олеиновой кислоты) дают Tm 34°С. Stratum corneum в носителе, ео- держащем,40/60 по объему этанола/буфера без олеиновой кислоты также даетТт 64°С.

Приведенные результаты свидетельствуют о том, что содержащие 20-70 об,% этанола носител , и особенно содержащие 30-60% этанола, обладают уникальной способностью нарушать Stratum corneum, что вл етс свойством, указывающим на усиление трансдермального потока.

П р и м е р 6. По методике примера 2, но использу насыщенные растворы ме- тилса ицилата и ибупррфенз, 2-(4-изобу- тилфенил)пропионовую кислоты, вместо пироксикамз, а растворах этанол/буфер Соренсена , каждый из которых содержит 0,25 об.% олеиновой кислоты, получают следующие показатели относительного потока через кожу бесшерстных мышей.

Относительный поток метилсалицилата через кожу (бесшерстных мышей из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.% олеиновой кислоты, дан в табл.8.

Относительный поток ибупрофена через кожу бесшерстных мышей из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.% олеиновой кислоты, дан в табл.9.

При м е р 7. Трансдермальный поток докс азосина через кожу бесшерстных мышей ,

Донормые растворы получали растворением доксазолина в виде свободного основани в 30 об.% этаноле/буфере (0,1 М ацетата натри , рН 5), содержащем 0,5% (по объему) 1-додецилазациклогептан-2-она (азон) и указанного количества метансуль- фокислоты (мезилат). .Использовали четыре разных концентрации доксазосина в интервале от 2,2 до 8,95 мг/мл в носител х, содержащих либо 1,3, либо 2,2 мг/мл мезилата. Контроль без азона включен дл случа наивысшей концентрации донора. Приемные растворы содержат только 30 об.% этанол/буфер . Анализ по доксазосину проводили с использованием жидкостной хроматографии высокого давлени с УФ- детектированием на 246 нм. Подвижна

фаза состо ла из б мМ 1-октан-натрийсуль- фоната, 35 об,% ацетонитрила и 1 об.% тетрагидрофурана в 0.1 М дизамещенно-на- трийортофосфатном буфере. Окончательное значение рН доводили до рН 3,0 85%-й

0 (масс./об.) ортофосфорной кислотой. Во врем анализа расход выдерживали на уровне 1,3 мл/мин через колонку Счв Нова- Пак (фирма Уотерс) (15 см, частицы 3 мкм), термостатированную при 38°С. Все

5 пробы (и стандарты) разбавл ли минимум 1:1 подвижной фазой перед инъекцией. Кривые калибровки высоты пиков были линейными , при переделе детектировани приблизительно 0,05 мкг/мл.

0 Как в последующих экспериментах с глипизидом, скорости потоков рассчитывали по данным ВЭЖХ. Результаты приведены в табл.10. Обсуждение.

5Поток in vitro колебалс от 12 до 59

мг/сут/30 см2 в зависимости от конкретной донорной концентрации доксазосина. Зависимость между потоком и донорной концентрацией вл етс очевидно линейной и не

0 зависит от меэилата. Наивысша изученна концентраци (т.е. 8,95 мгцмл) представл ет собой растворимость при насыщении до- ксазосин-мезилата в 30% этанол/буфере (0,1 М ацетате, рН 5) и лимитирует скорость

5 транспортировки при 25°С. Контрольный (без азона) донорный носитель дает поток 0,6 мг/сут/30 см , что приблизительное 100 меньше, чем дл соответствующего носител с азоном.

0 В тех же услови х, что и приведенные выше, донорный раствор 2,40 мг/мл доксазосина в виде свободного основани (без мезилзта) в 55 об.% этанол /буфере, содержащем 3 об.% азона дает поток 46,2

5 мг/сут/30 см2.

Прммерв. Трансдермальный поток

глипизида через кожу бесшерстных мышей.

Трансдермальный поток растворов

глипизида, 1-циклогексил-3-//р-/2-(5-ме0 тилпиразинкарбоксамидо) этил/фе- нил/сульфонил//мочевины в 20,30 и 55% (по объему) этаноле с использованием азона , -додецил-1-азациклогептан-2-она, в качестве усилител проникани . Каждый

5 носитель испытывали с 0,5 об.% азота или без него при рН около 9 в 0,01 М трисбуфе- ре. Плотность азона при 25°С составл ет 0,912 г/мл. Таким образом растворы азона содержат 0,46% (масс./об.) каждый. В приемном отделении использовали эквивалент

доморного раствора без глипизида или азо- н|а.

I Анализ на глипизид производилс с по- м|ощью ВЭЖХ с УФ-детектированием на 228 нм. Подвижна фаза состо ла из 41 о;5.% ацетонитрила в 0,1 М дизаменно-на- т эийфосфатном буфере. Окончательно рН доводили до 4,0 добавлением 85%-й (iacc./об.) фосфорной кислоты. Расход подвижной фазы поддерживали на уровне 1,0 мл/мин через колонку Нова-Пак (фир- 4а Уотерс) (15 см с размером частиц 3 мкм) при 32°С. Все пробы разбавл ли минимум 1:1 подвижной фазой перед инъекцией. Кри- вые калибровки высоты пиков были линей- цым, предел .детектировани около 0,05 мкг/мл. По результатам ВЭЖХ-анали- эа рассчитывали количество глипизида, Прошедшего через кожу бесшерстных мы- шей за единицу времени, и его указывали как стационарный поток, Результаты приве- /|(ены в сводном виде в нижеследующей таб- .

Транспорт In vitro глипизида через кожу бешерстных мышей дан в табл. 11.

Обсуждение.

I Транспорт in vitro глипизида через кожу бесшерстных мышей составл ет от 30,8 до 01,4 мг/сут/30 см2. Увеличение концентра- 11ии лекарства не об зательно ведет к усилению потока, Наивысший поток наблюдалс в 30%-м этаноле, содержащем 0,5 об.% азона. Хот концентраци лекарст- па в этом носителе составл ет лишь половину концентрации в случае 55%-го 1танольного носител , скорость транспор- 1 ировки приблизительно в-3.5 раза выше. Аналогичное вление отмечено в примере 1 дл амлодипина.

П рим е р 9. Препараты в виде раствора готовили следующим образом:

A.Олеинова кислота 0,25 г или азон0,50 г амлодипин-бензолсуль- фонат1,0 г этанол 30.0 мл вода до 100 мл довести до рН 5.0 гидроксидом натри

B.Олеинова кислота 0,25 г или азон0,50 г доксазосин-меэилат 0,90 г этанол30,0 мл вода до 100 мл NaOH дл доведени рН до 5,0

C.Олеинова кислота 0,25 г или азон0,50 г или цис-11-октадеценова кислота0,75 г

пироксикам1.0 г

этанол40,0 мл

водадо 100 мл Д. Олеинова кислота 0,25 г

или азон0,50 г

глипизид0,80 г

этанол30.0 мл

водадо 100 мл

МаОНдорН9

Е . Цис-9-тетрадеценова кислота2.0 г

цис-6-п е нта де цен ова кислота5,0

цис-б-гексадеценова кислота1,5 г

или цис-9-гексадеценова кислота0,1 г

активный ингредиент 1,0-3,0 г этанол15-75 мл

водадо 100 мл

Примерю. Нижеследующее вл етс иллюстративными препаратами гел ми, имеющими состав согласно изобретению:

A.Олеинова кислота 0.25 г или азон0,50 г

карбопол 940-0,7 г

бензиловый спирт1,0 г

диизопронаоламин1,1 г

гидроксизтилцеллюлоза 0,4 г пироксикам1,0 г

этанол30,0 мл

водадо 100 мл

Ингредиенты смешивают, подогревают с перемешиванием дл достижени диспергировани и оставл ют охлаждатьс до комнатной температуры.

B.Олеинова кислота 0,25 г или азон0,50 г карбопо 940- 0,7 г бензиловый спирт1,0 г

диизопропаноламин 1,1 г гидроксиэтилцеллюлоза 0.4 г амлодипин-бензолсуль- фонат1,0 г

этанол35 мл

водадо 100 мл

Ингредиенты обрабатывают как и в п.А, с образованием целевого гел .

При использовании 0,8 г глипизида или 1,0 г ибупрофена, 3,0 г салициловой кислоты и 0,9 г дексазосина-мезилата вместо амло- дипина-бензолсульфоната в указанном выше препарате аналогично получают удовлетворительные гели.

C.Усилитель проникани 0 ,01-5.0 г

карбопол940-1,0 г

бензиловый спирт1.0 г

диизопропаноламин 1,0 г гидроксиэтилцеллюлоэа 0.5 г этанол15-75 мл

метилсалицилат10 г

водадо 100мл

Усилители проникани включают олеиновую кислоту, цис-6-октадеценовую, цис- 11-октадеценовую, цис-12-октадеценовую, цис-5-зйкосеновую, цис-9-эйкосеновую, цис-11-зйкосеновую и цие-14-эйкосвновую кислоты; 1-дицелизациклогептан-2-он, 1- додецилазациклогептан-2-он и 1-тетра- децилазациклогептан-2-он, цис-9-октэдецениламин, цис-11-октаде- цениламин, цис-14-эйкосениламин, цис-9-тетрадецени овый спирт, цис-11- октадецеиилоаый спирт, этилолеат, этил-цис-5-эйкосенозт, метил-цис-12-окта- деценоат, изопропил-цис-9-гексадеценоат и н-бутил-цис-9-тетрадеценоат.

П р и м е р 11, Нижеследующие препараты вл ютс иллюстративными дл гидрофильных мазей в качестве дозировочных форм композиций согласно изобретению,

А. Олеинова кислота 0.25 г или азон 0,50 г

ПЭГ 400017,2 г

ПЭГ 40017,2 г

пролекарственна форма пироксикам-4- (1-этоксикарбонилэтил) карбониловый сложный эфир1,2 г

этанол30 мл

водадо 100мл

8. Олеинова кислота 0,25 г активный ингредиент 1-5 г ПЭГ 400017,0 г

ПЭГ 40017,0 г

этанол15-55 мл

водадо 100 мл

ПЭГ-400 - коммерческий полиэтиленг- ликоль молекул рной массой 380-420, ПЭГ- 4000 - коммерческий полизтиленгликоль молекул рной массой 3000-3700.

Активные ингредиенты включают метилсалицилат , салициловую кислоту, ибупрофен, пироксикам, амлодипин-бен- золсу ьфонат, доксазосинмезилат и глипизид .

Транспорт амлодипина (в виде бензолсуль- фоната) In vitro через кожу бесшерстных мы- шей; с использованием водноэтанольного растворител и озона или олеиновой кислоты в качестве усилителей проникани дан в табл.12.

Изменени спектральных, тепловых и потоковых характеристик в свободном виде после обработки свиного Stratum corneum

жирными кислотами длиной 18 атомов углерода . Результаты ИК и ДСК-анализа получь ны на образцах, гидратированных до 30 масс, %-го содержани воды. В случае мононенасыщенных кислот, форма (цис-транс) и

положение вдоль углеродной цепи каждого изомера приведены в скобках. Каждое значение дает среднюю величину дл минимум двух образцов (см. табл. 13).

Claims

Формулаизобретени

Способ получени средства с трансдер- мальныМ проникновением путем смешени ингредиентов, отличающийс тем. что, с целью повышени биодоступности, активное вещество или пролекарство выбрано из

группы, включающей метилсалицилэт, салициловую кислоту, ибупрофен, амлодилин, глипизид, доксазосин, индометацин, про- прамолол, пироксикам, и пролекарствен- ную форму пироксикама смешивают с

водно-этанольным растворителем, содержащим 15-75 об.% этанола и от 0,01 до 5 мм/об. % усилител проникани , такого как олеинова кислота (цис-9-октадекэнова кислота), цис-11-октадеценова кислота

(цис-вакценова кислота) и 1-додецилаза- циклогептан-2-он (Азон), если композици имеет форму гел , ее диспергируют нагреванием и охлаждают.

об. % этанол/буфера, содержащего 0,25 об. олеиновой кислоты

0/100 10/90 20/80 30/70 40/60 50/50 100/0

45

Таблица 1

Концентраци насыщени пироксикама, мг/мл

0,04

0.19

0.46

0,71

1,2

1,5

1,2

I.

(а)Среднее значение дл тройного повтора экспериментов. Число в скобках - из повторных экспериментов.

(б)Поток относительно потока дл случа 100% этанола /0,25 об. % олеиновой кислоты.

Таблица 3

ото к пироксикама через человеческую кожу In vitro в случае различных этанол/буферных носителей (каждый содержит 0,25 об. % олеиновой кислоты) при 32°С

(б) Поток относительно потока в случае 100% этанола./0,25 об. % олеиновой кислоты.

{Таблица 4

Поток пироксикама через кожу бесшерстных мышей in vitro с различными этанол/буферны- ми носител ми (каждый содержит 0,25% азона) при 32°С

(в) Поток относительно потока в случае 100% этанола /0,25 об. % азона.

Таблицаб

(оток in vitro через кожу без шерстных мышей дл 55/45 по объему этанол/буферной среды с олеиновой кислотой и без нее, при 32°С. (см. табл. 5).

Таблица 2

Поток относительно случа 0/100 этанол а/буфера.

Поток относительно случа 0/100 этанола/буфера.

Таблица б

Таблица 7

Таблица 9

а)Концентраци доксазосина в виде свободного основани

б)Конечное значение рН донорной фазы (начальное ,0 во всех случа х)

в)Числа в скобках относ тс к стандартному отклонению среднего значени

г)0,5 об.% соответствуют 0,46% (масс./об.)

Таблица 10

Таблица 11

Концентраци амлодипина в виде свободного основани

Число в скобках - стандартное отклонение от среднего

Азон - 1-додецилазациклогептам-2-он

Поток относительно значени , полученного в случае 30 об. % этанола без усилител

проникани

Таблица 13

Значение представл ет собой среднюю величину ± СПСВ по трем образцам (СПСВ стандартна погрешность средней величины) & максимум дл перехода

Продолжение табл. 12