JP2018138605A - 経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤 - Google Patents
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Abstract
Description
より詳しくは、難溶性の(水や有機溶媒に溶解しにくい)活性成分だけでなく、水溶性の活性成分に対しても効果のある経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤に関する。
たとえば、水と1−オクタノールとの間の分配係数Pの対数LogPが1程度である有機溶媒を経皮吸収促進剤として使用することが、活性成分の経皮吸収性の向上に好ましいことが知られているが、その効果は十分ではない。
[1]a)分子量が50〜120、融点が50〜350℃である塩基性官能基含有化合物と、b)LogPが−4〜7.3である酸性官能基含有化合物との等モル塩を含む、経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
[2]b)酸性官能基含有化合物のLogPが2.5〜7.3である、[1]に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
[3]b)酸性官能基含有化合物が、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、置換基を有していてもよい炭素数が12〜20の長鎖脂肪酸、及び糖酸からなる群から選択される1種である、[1]又は[2]に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
[4]b)酸性官能基含有化合物が、ヒスチジン、グリコール酸、乳酸塩、マロン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び、イソステアリン酸からなる群から選択される1種である、[3]に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
[5]a)塩基性官能基含有化合物が、コリンまたはその誘導体、ヒスタミンまたはその誘導体、及び、グアニジンまたはその誘導体からなる群から選択される1種である、[1]〜[4]のいずれかに記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
[6]a)塩基性官能基含有化合物が、コリン、ヒスタミン、及び、グアニジンからなる群から選択される1種である、[5]に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。5[7]a)塩基性官能基含有化合物が、コリン、ヒスタミン、グアニジンから選択される1種であり、b)酸性官能基含有化合物が、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸から選択される1種である、[6]に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
[8]活性成分、及び、[1]〜[7]のいずれかに記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤を含む経皮製剤。
[9]前記活性成分の分子量が1万以下、LogPが3.5以下である、[8]に記載の経皮製剤。
[10]前記活性成分の分子量が1万以下、LogPが0.5以下である、[8]に記載の経皮製剤。
[11]前記活性成分が塩ではない、[8]〜[10]いずれかに記載の経皮製剤。
[12]前記活性成分が、ウイルス感染症治療薬、または免疫抑制剤である、[8]〜[11]いずれかに記載の経皮製剤。
本実施形態において、「経皮吸収促進剤」とは、活性成分と共存させることによって、該活性成分の経皮吸収性を向上させることのできるものをいい、「経皮吸収促進助剤」とは、経皮吸収促進剤と共に使用され、該経皮吸収促進剤の経皮吸収性向上効果を高めることができるものをいう。
本実施形態において経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤は、a)塩基性官能基含有化合物と、b)酸性官能基含有化合物との等モル塩を有効成分として含む。
a)塩基性官能基含有化合物は、分子量が50〜120、融点が50〜350℃である。a)塩基性官能基含有化合物の分子量として、好ましくは60〜115、さらに好ましくは60〜105である。
本発明者らの研究によれば、a)塩基性官能基含有化合物の分子量は、等モル塩と活性成分との親和性と、融点は、等モル塩と皮膚との親和性と、各々、関係があり、活性成分の皮膚透過のためには、a)塩基性官能基含有化合物の分子量、及び、融点の両方を適切に設定する必要があることが判明した。具体的には、分子量は50〜120である必要があり、好ましくは60〜115、さらに好ましくは60〜105である。また、融点は50〜350℃であり、好ましくは50〜330℃、さらに好ましくは50〜310℃である。
本発明者らの研究によれば、b)酸性官能基含有化合物のLogPは、等モル塩と皮膚との親和性に関係することが判明した。ただし、皮膚の水和の程度で好ましい範囲が異なる。より水和が進んでいる皮膚ほど、最適なLogPは低くなる傾向にある。また、LogPが7.3を超えると、皮膚の水和の程度によらず、活性成分の皮膚透過性は著しく低下することも判明した。これは、LogPが大きくなりすぎると、活性成分が皮膚へ分配されなくなるためと考えられるが、機序はこれによらない。
そのLogPについては限定はないが、例えば、b)酸性官能基含有化合物と同等、又は、b)酸性官能基含有化合物のそれより小さい値のものとすることができる。
具体例としては、例えば、コリンまたはその誘導体、ヒスタミンまたはその誘導体、グアニジンまたはその誘導体が挙げられ、この中でも、生体内に存在する物質(すなわち、生体内に摂取可能な物質、或いは、摂取可能な物質が生体内で異化あるいは同化作用の結果として新たに生体内で産生される物質)であることが安全性の観点から好ましい。これらは、核酸、タンパク、糖、脂質、ビタミン、ホルモンなどの構成要素であったり、生体内に必要な合成および代謝経路等に関与する物質である。
以上の中でも、とりわけ、コリン、ヒスタミン、及び、グアニジンが、活性成分の経皮吸収性促進効果の観点から好ましい。
b)酸性官能基含有化合物の具体例としては、例えば、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、置換基を有していてもよい炭素数が12〜20の長鎖脂肪酸(ここで、炭素数12〜20は脂肪酸の主鎖の炭素数)、及び、糖酸が挙げられ、好ましくは、炭素数が12〜20の長鎖脂肪酸である。
以上の中でも、とりわけ、ヒスチジン、グリコール酸、乳酸塩、マロン酸8、酢酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び、イソステアリン酸が、経皮吸収性促進効果の観点から好ましい。
経皮吸収促進剤、経皮吸収促進助剤は、上述の等モル塩以外に、使用するa)塩基性官能基含有化合物やb)酸性官能基含有化合物由来の不純物や、等モルより過剰量のa)塩基性官能基含有化合物またはb)酸性官能基含有化合物を含んでいても良い。
好ましいa)塩基性官能基含有化合物としては、4級アンモニウム基、アミノ基、イミダゾール基の何れかを含む化合物であり、例えば、コリン、ヒスタミン、グアニジンが例示される。
好ましいb)酸性官能基含有化合物としては、カルボキシル基を含む、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、主鎖の炭素数が12〜20の長鎖脂肪酸、ヒドロキシ酸及び長鎖脂肪酸に該当しないカルボン酸、及び糖酸が例示される。
ヒドロキシ酸はヒドロキシ基を有するカルボン酸であれば特に限定されないが、グリコール酸、乳酸、バニリルマンデル酸、リンゴ酸、クエン酸が好ましい。
糖酸はアルドン酸・アルダル酸・ウロン酸のいずれでもよいが、グルクロン酸が好ましい。
長鎖脂肪酸は、主鎖の炭素数が12〜20のものであれば特に限定されず、置換基を有していてもよいが、ドデカン酸(ラウリン酸)、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸などが挙げられる。カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸が好ましい。
ヒドロキシ酸及び長鎖脂肪酸に該当しないカルボン酸も使用でき、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、安息香酸などが挙げられる。
具体的には、コリン−ヒスチジン塩、コリン−グリコール酸塩、コリン−乳酸塩、コリン−酢酸塩、コリン−マレイン酸塩、コリン−コハク酸塩、コリン−グルタル酸塩、コリン−安息香酸塩、コリン−カプリン酸塩、コリン−オレイン酸塩、コリン−リノール酸塩、コリン−イソステアリン酸塩、グアニジン−カプリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩、グアニジン−リノール酸塩、グアニジン−イソステアリン酸塩、ヒスタミン−カプリン酸塩、ヒスタミン−オレイン酸塩、ヒスタミン−リノール酸塩、ヒスタミン−イソステアリン酸塩である。特に好ましくは、コリン−カプリン酸塩、コリン−オレイン酸塩、コリン−リノール酸塩、コリン−イソステアリン酸塩、コリン−コハク酸塩、コリン−安息香酸塩、グアニジン−カプリン酸塩、グアニジン−オレイン酸塩、グアニジン−リノール酸塩、グアニジン−イソステアリン酸塩、ヒスタミン−カプリン酸塩、ヒスタミン−オレイン酸塩、ヒスタミン−リノール酸塩、ヒスタミン−イソステアリン酸塩が挙げられる。
本実施形態において、経皮製剤は、少なくとも、上述のa)塩基性官能基含有化合物とb)酸性官能基含有化合物との等モル塩と、活性成分とを含む。
活性成分に限定はなく、本実施形態の経皮吸収促進剤、経皮吸収促進助剤は、難溶性のもの、水溶性のものいずれに対しても経皮吸収促進効果があるが、特に、これまで経皮吸収製剤化の難しかった水溶性活性成分に対しても経皮吸収促進効果を発揮するという点で有利である。ここで、水溶性活性成分とは、20℃での水に対する溶解度が0.5mg/mL以上である活性成分をいい、10mg/mL以上が好ましく、30mg/mL以上がさらに好ましい。特に好ましくは、100mg/mL以上である。
水溶性活性成分の分子量は1万以下であることが好ましい。
LogPが0の場合、活性成分は水と1−オクタノールとに等分に分配される。LogPが3.5以下になると、活性成分の水溶性が高くなり経皮吸収性が低下するので、本実施形態の経皮吸収促進剤、経皮吸収促進助剤の効果がより顕著になる。
LogPが低い場合、例えば、LogPが3.5以下の場合、活性成分は塩ではない、すなわち、硫酸塩、塩酸塩、乳酸塩、リン酸塩といった塩を形成していないものであることが好ましい。
生体バリヤーである皮膚の角質層を透過させるために、本実施形態の経皮吸収促進助剤は、本実施形態の経皮吸収促進剤とは異なる他の経皮吸収促進剤(以下、単に「他の経皮吸収促進剤」ということがある。)と組み合わせて使用することができる。
このような他の経皮吸収促進剤としては、皮膚を透過する23℃で液状の化合物が好ましく、公知のものであれば特に限定されないが、例えば医薬品添加物事典の吸収促進剤として記載のある化合物を使用することができ、また、一日最大投与量が知られている化合物であることが好ましい。
本実施形態における、経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤による活性成分の経皮吸収性(皮膚透過性)向上効果について以下に述べる。
まず初めに、本実施形態における等モル塩が、経皮吸収促進助剤として働く場合の効果について述べる。一般的な経皮吸収促進剤(他の経皮吸収促進剤)へのアシクロビル(ACV)の溶解度、及びフランツセル試験による皮膚透過量に対する本実施形態の経皮吸収促進助剤の影響を調べた。
特に、IPM、トリカプリリン、オクチルドデカノール等の、ACVが全く溶解しない経皮吸収促進剤に、微量ではあるがACVが溶解するようになることは驚くべきことである。理由は定かではないが、ACV、他の経皮吸収促進剤のいずれかまたは両方に作用して溶解度を高めているものと思われる。
これは、LogPの高い他の経皮吸収促進剤に水溶性活性成分を溶解させることができれば、該水溶性活性成分の皮膚透過量を高めることが可能になることを示唆している。その意味で、他の経皮吸収促進剤に全く溶解しない水溶性活性成分をも、該経皮吸収促進剤に溶解させることを可能とする本実施形態の経皮吸収促進助剤の効果は大きいものと思われる。
この場合、皮膚への見かけの拡散係数(DL)と、水溶性活性成分の、皮膚/経皮吸収促進剤の分配係数(KLV)の大きさが皮膚透過量を支配する。従来の技術常識においては、脂溶性の高い物質は皮膚中に分配しやすいが、皮膚との親和性が高く拡散性が低くなるため、経皮吸収促進剤のLogPは1に近いものが拡散と皮膚への分配のバランスがよく好ましいとされていた。
従って、本実施形態の経皮吸収促進剤を使用した場合の水溶性活性成分の皮膚透過は、非特許文献1とは異なったメカニズムであると推察される。
以上のとおり、本実施形態において、等モル塩が経皮吸収促進助剤として他の経皮吸収促進剤と組み合わせて使用される場合には、活性成分の他の経皮吸収促進剤に対する溶解度を向上させることによって、活性成分の経皮吸収性を向上させると考えられるが、機序はこれによらない。
次に、本実施形態における等モル塩が、経皮吸収促進剤として働く場合の効果について述べる。ACVの本実施形態の経皮吸収促進剤に対する溶解度について調べたところ、本実施形態の経皮吸収促進剤は、ACVの一部または全部を溶解することができることが確認された。
さらに、MZRについては、本実施形態の経皮吸収促進剤に対して良好な溶解性を示すことが確認された。そして、本実施形態の等モル塩を、経皮吸収促進剤として用いた場合の方が、経皮吸収促進助剤としてIPMなどの他の経皮吸収促進剤と併用した場合より、活性成分の皮膚透過性が高かった。本実施形態の経皮吸収促進剤に一部または全部が溶解した水溶性活性成分は、皮膚との親和性を有する該経皮吸収促進剤と相互作用しながら、皮膚中に拡散していくため、水溶性であっても皮膚透過できると考えられる。
本実施形態において、少なくとも、経皮製剤は、上述のa)塩基性官能基含有化合物とb)酸性官能基含有化合物との等モル塩と、活性成分とを含む。
本実施形態において、経皮製剤は、特に、水溶性活性成分、並びに、a)がコリンまたはその誘導体、ヒスタミンまたはその誘導体、及び、グアニジンまたはその誘導体からなる群から選択される1種、b)がアミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、炭素数が10〜20の長鎖脂肪酸、及び、糖酸からなる群から選択される1種である等モル塩を含むものであることが好ましく、該水溶性活性成分の分子量が1万以下であることがさらに好ましい。
塗布剤の場合、本実施形態の経皮吸収促進剤を含むことにより、経皮製剤の展延性が良くなり、皮膚に塗布しやすくなるという効果も期待できる。
本実施形態の本実施形態の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進助剤の含有量が1質量%以上であれば、経皮吸収性向上効果が十分に発揮される。より好ましくは、水溶性活性成分に対して等モル以上あればよく、効果の程度を見て増減できる。一方、本実施形態の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進助剤の含有量が99.9質量%以下であれば、活性成分の十分な効能が得られうる。
経皮製剤には、さらに、必要に応じて、多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、植物油、高級脂肪酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳酸等の有機酸類、界面活性剤類、顔料、染料、防腐剤、樹脂、pH調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料等の他の添加剤を含有することも自由である。
(製造例1〜37)
表2に記載の有機塩基(a)塩基性官能基含有化合物であるコリン(分子量:104.17、融点:305℃)の出発原料である水酸化コリン、及び、a)塩基性官能基含有化合物であるグアニジン(分子量:59.07、融点:50℃))を水及び/またはエタノールに0.15〜0.375mol/Lの濃度で溶解して塩基溶液を得た。有機酸(b)酸性官能基含有化合物(LogPについては、後述の表19参照))についても同様に、水及び/またはエタノールに0.15〜0.375mol/Lの濃度で溶解して酸溶液を得た。該酸溶液50〜60mL(ナスフラスコ100〜1000mLを使用)に、該塩基溶液をa)塩基性官能基含有化合物とb)酸性官能基含有化合物が等モルとなる量で、氷浴中または必要に応じ室温(20〜25℃)で攪拌混合することにより、塩基性官能基含有化合物と酸性官能基化合物との等モル塩の溶液を調製した。その後、エバポレータにてエタノールと水とを共沸にて除去し、残渣をエーテル75mLで3回洗浄し、エーテル相を分液して得られた残渣をサンプル管に入れ、真空乾燥機内で室温で1時間、40℃で3時間、80℃で4時間乾燥して、a)塩基性官能基含有化合物とb)酸性官能基化合物の等モル塩を得た。得られた等モル塩の性状等を表2に示す。
(実施例1〜13)
ACV(水溶性活性成分);50mg、IPM(他の経皮吸収促進剤);3000mg、製造例7、14、17、19、23、25〜30、36、37で製造した等モル塩(本実施形態の経皮吸収促進助剤);ACVと等モル量を試験管内に入れ、ミキサー(AUTOMATIC LAB−MIXER、HM−10型、回転数2600rpm、アズワン(株)製)で1分間分散後、1時間超音波処理した(超音波処理は超音波洗浄装置、UC−6200、シャープ(株)製を使用。高周波出力:600W、40kHz、フェライト振動子、ダイヤルは最大)。処理後の分散液を遠心分離(5200G、3分)し、上澄み(他の経皮吸収促進剤が主成分)をPTFEフィルター(細孔径0.45μm)で濾過後、HPLCにて薬物量を分析した。上澄みをそのまま測定するとカラム詰まりを発生したことから、上澄みに上澄みと同量のHPLC溶離液を加え、溶離液(下層)を採取してHPLC分析した。本実施形態の経皮吸収促進助剤存在下での、ACVのIPMへの溶解度を表3に示す。なお、後述の比較例1で示すように、本実施形態の経皮吸収促進助剤なしではACVはIPMにほとんど溶解しない。
高速液体クロマトグラフ本体(型式LC−20AD、島津製作所製)
UV検出器(型式SPD−20A、島津製作所製)
カラムオーブン(型式CO705、ジーエルサイエンス社製)
カラム;COSMOSIL 5C18−PAQ、カラム径4.6mmI.D.×150mm、ナカライテスク社製
溶離液;4%アセトニトリル水溶液+0.1%酢酸
温度;40℃、流速;0.6mL/min、検出;波長254nm、
保持時間;4.5−7.0min
ACV;50mg、各経皮吸収促進剤(他の経皮吸収促進剤)(PEG400,Tween80,トリカプリリン、オクチルドデカノールのいずれか);3000mg、製造例23、30で製造した等モル塩(本実施形態の経皮吸収促進助剤)または特許文献4記載のTIPA−カプリン酸;ACVと等モル量を試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。分散液を遠心分離(5200G、3分)し、上澄み(経皮吸収促進剤が主成分)をPTFEフィルター(細孔径0.45μm)で濾過後、HPLCにて薬物量を分析した。IPMの場合、上澄みをそのまま測定するとカラム詰まりを発生したことから、上澄みに上澄みと同量のHPLC溶離液を加え、溶離液(下層)を採取してHPLC分析した。本実施形態の経皮吸収促進助剤存在下での、ACVの各経皮吸収促進剤への溶解度を表4に示す。
ACV;50mg、各経皮吸収促進剤(他の経皮吸収促進剤)(IPM、PEG400,Tween80,トリカプリリン、オクチルドデカノールのいずれか);3000mgを試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。分散液を遠心分離(5200G、3分)し、上澄み(経皮吸収促進剤が主成分)をPTFEフィルター(細孔径0.45μm)で濾過後、HPLCにて薬物量を分析した。IPMについては、上澄みをそのまま測定するとカラム詰まりを発生したことから、上澄みに上澄みと同量のHPLC溶離液を加え、溶離液(下層)を採取してHPLC分析した。ACVの各経皮吸収促進剤への溶解度を表4に示す。
II−1人工皮膚使用(フランツセル試験)
(実施例5、11、14〜17、比較例1〜6)
実施例5、11、実施例14〜17、比較例1〜6と同様に調製した分散液を用い、フランツセル試験(装置名;Microette Plus 60−301−106、ハンソンリサーチ社、垂直拡散セル;7mL、型式58−001−457、人工皮膚;東洋紡製TESTSKIN TMLSE−003、レセプター液;PBS(−)、和光純薬工業製、温度(設定値);32.5℃、有効面積;0.75cm×1.75cm×3.14=1.766cm2、サンプリング回数;0.5、1、1.5、2、4、8、12、18、24時間、n=2で測定。測定はバッチ式で、各サンプリング時に1.5mlの緩衝液によって押し出すことにより、1.5mlのサンプリング液を取得した。この操作は2回行われ、1回目はリンス液として切り捨てられる。)を行い、下式を用いて皮膚透過量を求めた。
Cn:n番目にサンプリングされた薬物濃度[μg/mL]
V:フランツセル容量[mL]
Σ(i=1,n−1)Ci:サンプリング1回目からn−1回目(nは最終回)までの薬物濃度の合計[μg/mL]
S:サンプリングした液の容量[mL]
A:膜の有効面積[cm2]結果を表5、6に示す。表中、各時間[h]における「ACV透過量」は、0(試験開始直後)から当該サンプリング時間[h]までに透過した透過量を示す。例えば、時間[h]が「0.5」における「ACV透過量」は「0〜0.5時間の透過量」、「1」における「ACV透過量」は「0〜1時間の透過量」、「24」における「ACV透過量」は「0〜24時間の透過量」を示している。
MZR;25mg、各経皮吸収促進剤(他の経皮吸収促進剤)(IPM、トリカプリリン、プロピレングリコールのいずれか);3000mg、本実施形態の経皮吸収促進助剤(製造例23、30、製造例同様に調製したコリン−コハク酸、コリン−グルタル酸のいずれかの等モル塩)、安息香酸、トリイソプロパノールアミンとカプリン酸の等モル塩(特許文献4に記載の経皮吸収促進助剤)のいずれか(添加量はMZRと等モル量)を試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。
高速液体クロマトグラフ本体(型式LC−20AD、島津製作所製)
UV検出器(型式SPD−20A、島津製作所製)
カラムオーブン(型式CO705、ジーエルサイエンス社製)
カラム;COSMOSIL 5C18−PAQ、カラム径4.6mmI.D.×150mm、ナカライテスク社製
溶離液;0.067%リン酸水溶液
温度;30℃、流速;0.5mL/min、検出;波長280nm、
保持時間;3.0−4.0min
調製した分散液または一部薬物がペーストになったものを用い、フランツセル試験(人工皮膚;東洋紡製TESTSKIN TMLSE−003、レセプター液;リン酸緩衝溶液・生理食塩水、温度(設定値);32.5℃、有効面積;0.75cm×1.75cm×3.14=1.766cm2、サンプリング回数;0.5、1、1.5、2、4、8、12、18、24時間、各サンプルにつきn=2で測定。測定はバッチ式で、各サンプリング時に1.5mlの緩衝液によって押し出すことにより、1.5mlのサンプリング液を取得した。この操作は2回行われ、1回目はリンス液として切り捨てられる。)を行い、皮膚透過量を求めた。結果を表7に示す。
MZR;25mg、経皮吸収促進剤(IPM)(他の経皮吸収促進剤)、本実施形態の経皮吸収促進助剤(製造例23);0、6.8、100又は3000mg、を試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。調製した溶解液または一部薬物がペーストになったものを用い、フランツセル試験(人工皮膚;東洋紡製TESTSKIN TMLSE−003、レセプター液;リン酸緩衝溶液・生理食塩水、温度(設定値);32.5℃、有効面積;0.75cm×1.75cm×3.14=1.766cm2、サンプリング回数;0.5、1、1.5、2、4、8、12、18、24時間、各サンプルにつきn=2で測定。測定はバッチ式で、各サンプリング時に1.5mlの緩衝液によって押し出すことにより、1.5mlのサンプリング液を取得した。この操作は2回行われ、1回目はリンス液として切り捨てられる。)を行い、皮膚透過量を求めた。結果を表8に示す。
(実施例27〜32、比較例10)
ACV;25mg、本実施形態の経皮吸収促進剤(コリン−リノール酸、コリン−オレイン酸、コリン−イソステアリン酸、コリン−カプリン酸、コリン−安息香酸、グアニジン−リノール酸のいずれか)、または、特許文献3や4に記載のイオン液体(ジエタノールアミン(DEA)(DEAの融点:28℃)−グリコール酸);475mgを試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験(人工皮膚に代えてヘアレスマウス皮膚(ラボスキン、星野試験動物飼育所、10分間流水に浸して解凍して使用)を用いた以外の条件は、前述のフランツセル試験と同じ。)を行った。結果を表9に示す。
ただし、ヘアレスマウス皮膚に対しては、経皮吸収促進剤としてコリン−安息香酸を用いた場合(実施例31)には、ACVはあまり皮膚透過しなかった。ヘアレスマウス皮膚は、人工皮膚より脂溶性が高く、そのため、b)酸性官能基含有化合物としては、LogPが高く、より脂溶性のものを用いた方が高い皮膚透過量が得られた。
一方、特許文献3や4に記載されている、DEA−グリコール酸を経皮吸収促進剤として使用した場合にはACVを皮膚透過させることはできなかった。
MZR;25mg、本実施形態の経皮吸収促進助剤(コリン−リノール酸);25mg、経皮吸収促進剤(他の経皮吸収促進剤)(IPM又はリノール酸);3000mg、450mg又は225mg、及び、実施例40についてはさらに白色ワセリン;225mgを表10に示す組成として試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験(ヘアレスマウス皮膚として、ボスキンを、室温60分間放置により解凍して使用した以外の条件は実施例27〜32と同じ。)を行った。結果を表10に示す。
MZR;25mg、本実施形態の経皮吸収促進剤(コリン−リノール酸、コリン−オレイン酸、コリン−イソステアリン酸、コリン−カプリン酸、コリン−プロピオン酸、コリン−DL乳酸、コリン−グルタミン酸、ヒスタミン−オレイン酸、ヒスタミン−リノール酸、グアニジン−オレイン酸、グアニジン−リノール酸のいずれか);475mgを試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウスを使用したフランツセル試験(条件は実施例27〜32と同じ。)を行った。結果を表11に示す。
実施例41では、等モル塩(コリン−リノール酸)を経皮吸収促進助剤として用いた実施例33よりMZRの皮膚透過量が増大した。これは、分散液中の等モル塩(コリン−リノール酸)の含有割合が高いためと考えられる。MZRの皮膚透過量は、コリン−オレイン酸はコリン−リノール酸に近く、コリン−イソステアリン酸はコリン−リノール酸より初期のMZR透過量が高かった。コリン−カプリン酸もMZRを皮膚透過させた。
ただし、脂肪酸よりLogPの低いb)酸性官能基含有化合物(プロピオン酸(LogP:0.3)、DL乳酸(LogP:−0.7)、グルタミン酸(LogP:−3.7))を用いた、実施例45〜47では、MZRはあまり皮膚透過しなかった。これらの実施例において用いた等モル塩に対してもMZRは溶解していることから、これらの実施例においては、等モル塩を構成するb)酸性官能基含有化合物のLogPが低かったため、ヘアレスマウス皮膚と等モル塩の親和性が乏しく、皮膚透過しにくかったと思われる。
また、a)塩基性官能基含有化合物をコリンからヒスタミン、グアニジンに変えた実施例48〜51においても、実施例41、42と同様に、MZRを皮膚透過させた。a)塩基性官能基含有化合物としてヒスタミンを用いた場合のMZR皮膚透過量が最も高く、次いでグアニジン−リノール酸、コリン−リノール酸の順であった。ヒスタミン系のMZR皮膚透過量が多いのは、ヒスタミンの血管透過性亢進作用の影響が考えられる。
また、a)塩基性官能基含有化合物としてイミダゾール(分子量:68、融点:90℃)、b)酸性官能基含有化合物としてイソステアリン酸を用いた等モル塩(イミダゾール−イソステアリン酸)を経皮吸収促進剤として用いた以外は、実施例41と同様にして経皮透過性を調べた(実施例52)。その結果、コリン−イソステアリン酸の組合せには劣るが、MZRの皮膚透過性を有することがわかった。
MZR;25mg、既存の経皮吸収促進剤(Azone、リモネン、オクチルドデカノール、エタノール、イソプロピルアルコール(IPA)、アルカリ水(pH12.36)、DMSO)または、特許文献3、4に記載のイオン液体である(TIPA)(トリイソプロパノールアミン、分子量:19371)−カプリン酸、DIPA(ジイソプロパノールアミン、分子量:133、融点:42−45℃)−イソステアリン酸、DEA(融点:28°)−イソステアリン酸)または、α−GPC(α−グリセリルフォリルコリン、分子量:258、融点:61℃)−リノール酸;475mgを試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。得られた各分散液についてヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験(条件は実施例27〜32と同じ。)を行った。結果を表12に示す。
経皮吸収促進剤としてAzone、リモネン、IPA、DEA−イソステアリン酸を用いた場合においても、MZRの皮膚透過が見られたが、その効果は本実施形態の経皮吸収促進剤に劣った。
メトトレキサート(MTX、LogP:−1.8、分子量:454);25mg、本実施形態の経皮吸収促進剤(コリン−オレイン酸、コリン−イソステアリン酸、コリン−リノール酸、コリン−カプリン酸、グアニジン−リノール酸のいずれか)、特許文献3、4記載のイオン液体(TIPA−イソステアリン酸、DEA−グリコール酸のいずれか)、または、Azone;475mgを試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験(条件は実施例27〜32と同じ。)を行った。結果を表13に示す。
経皮吸収促進剤として、コリン−オレイン酸、コリン−イソステアリン酸、コリン−リノール酸、コリン−カプリン酸、グアニジン−リノール酸を用いた実施例においては、MTXは皮膚透過した。もっとも、b)酸性官能基含有化合物として、脂肪酸よりLogPの低い安息香酸を用いた実施例58(コリン−安息香酸)においては、MTXはあまり皮膚透過しなかった。b)酸性官能基含有化合物のLogPが低かったため、ヘアレスマウス皮膚と等モル塩の親和性が乏しく、皮膚透過しにくかったと思われる。
一方、比較例23(TIPA−イソステアリン酸)ではMTXの皮膚透過量が、対応する実施例54に劣り、比較例24(DEA−グリコール酸)、比較例25(Azone)ではMTXはほとんど皮膚透過しなかった。
MZR、及び、本実施形態の経皮吸収促進剤を用いて処方した以下の実施例59、60及び比較例26のMZR経皮製剤をラットに投与した場合の経皮吸収性を評価した。経皮吸収性の評価にはヘアレスラット(日本エスエルシー(株))を用いた。
常染色体上不完全優性遺伝子(Hl)による被毛異常形質を有するWistar系ラットで、経皮吸収型医薬品の吸収性評価に汎用的に用いられる。
−測定方法:LC−MS/MS法により血漿中のMZR濃度を測定した。
−用法
MZR試験製剤を経皮投与の単回投与とした。
−用量
MZRをラットに皮下投与した場合の無毒性用量(NOAEL)が5mg/kgであること、ヘアレスマウス皮膚を用いたin vitro透過性試験における透過率がおよそ30%であることから、15mg/kgに設定した。
MZR;30mg、本実施形態の経皮吸収促進剤(コリン−リノール酸);562mgを各々、秤量した後、ガラスバイアルに投入し、マイクロスパーテルを用いて、MZRの凝集塊が認められなくなる程度に混和した。その後、40℃に調製した温浴中で、1時間超音波処理を行った後、室温で一晩静置し、8匹分の投与基剤を調製した。調製は、投与前日に実施した。直径3cmに裁断したエラストポアNo.50(ニチバン株式会社)の上に、直径1.5cmに裁断したリント布(ピップフジモト株式会社)を張り合わせた貼付用資材を作成した。貼付用資材の上に投与基剤を塗布し、試験製剤とした。
イソフルラン麻酔下にて、試験製剤を3匹のヘアレスラット背部中央に貼付した後、包帯およびプレスネット2号で固定した。エリザベスカラーを装着し、実験中にラットが基剤を剥がさないようにした。
経皮投与1時間、4時間、8時間および24時間後にイソフルラン麻酔下、鎖骨下静脈よりヘパリン採血を行い約100μLの血液を採取した。血液は遠心処理(4℃、10000rpm)後、血漿成分を採取し、分析に供するまで−30℃冷凍庫にて保存した。血漿測定試料、検量線試料あるいはQC試料20μLに超純水(ミリQ水)20μL、内部標準溶液(内標準物質;2’−デオキシウリジン、10mM DMSO溶液を調製したのち、ミリQ水で順次希釈し、5 μM水溶液とした)40μLおよび0.1%酢酸溶液320μLを加え、攪拌した。この試料を限外濾過フィルターに全量添加し、遠心分離(約6800G、室温、15分間)し、ろ液2μL をLCMS/MSに注入した。
投与基剤の処方を表14に、経皮投与1時間、4時間、8時間および24時間後の血漿中のMZR濃度を図3の(b)に示す。
(HPLC条件)
カラム:Inertsil ODS−3、5μm、2.1×150mm
(GLサイエンス)
ガードカラム:Inertsil ODS−3、5μm、3.0id×10mmL(GLサイエンス)
移動相:0.1%酢酸/アセトニトリル=95/5
流量:0.2mL/min
注入量:2μL(MS/MS条件)
イオン源:Turboion Sprayポーラリティー:Negative
スキャンタイプ:Multi Reaction Monitoring
(MRM)
MS Instrument setup:
経皮吸収促進剤/促進助剤であるコリン−リノール酸の添加量を296mgに変更し、さらに他の経皮吸収促進剤である白色ワセリン89mg及びオクチルドデカノール178mgを添加した以外は、実施例59と同様にして、投与基剤を調製し、経皮吸収性を評価した。投与基剤の処方を表14に、経皮投与1時間、4時間、8時間および24時間後の血漿中のMZR濃度を図3の(c)に示す。
本実施形態の経皮吸収促進剤であるコリン−リノール酸を添加せず、他の経皮吸収促進剤である白色ワセリン385mg及びオクチルドデカノール178mgを添加した以外は、実施例59と同様にして、投与基剤を調製し、経皮吸収性を評価した。投与基剤の処方を表14に、経皮投与1時間、4時間、8時間および24時間後の血漿中のMZR濃度を図3の(a)に示す。
(実施例61〜62、比較例27)
シメチジン(LogP=0.4);25mg、本実施形態の経皮吸収促進剤(コリン−イソステアリン酸、コリン−カプリン酸のいずれか)又は特許文献4に記載のTIPA−イソステアリン酸;475mgを試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。得られた各分散液について、フランツセル試験(条件は実施例27〜32と同じ。)を行った。結果を表15に示す。実施例61、62においてはシメチジンの皮膚透過が見られたが、比較例27においてはジメチジンの皮膚透過は認められなかった。
カルビドパ(LogP=−2.2);25mg、本実施形態の経皮吸収促進剤であるコリン−イソステアリン酸;425.5mg、乳酸;49.5mgを混合し予めpHを8.08に調整したものを試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。得られた各分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験(条件は実施例27〜32と同じ。)を行った。
結果を表16に示す。本実施形態の経皮吸収促進剤のコリン−イソステアリン酸を用いることで、カルビドパの皮膚透過が見られた。
なお、コリン−イソステアリン酸など本実施形態の経皮吸収促進剤を単独で用いた場合に経皮製剤がpH11と高くなる場合には、乳酸等の酸を、本実施形態の経皮吸収促進剤の1/3〜1/2モル相当添加することにより、pHを8−9付近に調製することで、皮膚刺激性の低減、pHによる薬物の分解を抑制できる。
リシノプリル(LogP=−3.0);25mg、本実施形態の経皮吸収促進剤であるコリン−イソステアリン酸;475mgを試験管内に入れ、ミキサーで1分間分散後、1時間超音波処理した。得られた分散液について、ヘアレスマウス皮膚を用いたフランツセル試験(ヘアレスマウス皮膚条件は実施例27〜32と同じ。)を行った。
結果を表17に示す。本実施形態の経皮吸収促進剤のコリン−イソステアリン酸を用いることで、リシノプリルの皮膚透過が見られた。
上述の実施例・比較例に基づき、a)塩基性官能基含有化合物とb)酸性官能基含有化合物(イソステアリン酸またはリノール酸)から構成される各種等モル塩について、a)塩基性官能基含有化合物の分子量と融点、該等モル塩のMZR溶解性、及び、該等モル塩を経皮吸収促進剤として用いた場合のMZRの皮膚透過性(ヘアレスマウス皮膚)を表18にまとめた。
表18に示す通り、a)塩基性官能基含有化合物が、分子量50〜120、融点が50〜350℃の両方の条件を満たす場合、等モル塩はMZRを溶解し、MZRは皮膚を透した。分子量は水溶性活性成分との親和性に関係し、融点は皮膚との親和性に関係するためであると考えられる。
上述の実施例・比較例に基づき、a)塩基性官能基含有化合物(コリン)とb)酸性官能基含有化合物から構成される各種等モル塩について、b)酸性官能基含有化合物のLogP、該等モル塩のMZR溶解性、及び、該等モル塩を経皮吸収促進剤として用いた場合のMZRの皮膚透過性(人工皮膚及びヘアレスマウス皮膚)等を表19にまとめた。
表19に示す通り、b)酸性官能基含有化合物のLogPと、活性成分の皮膚透過性には関係があることが確認できた。すなわち、人工皮膚に対しては、LogPが−4〜2.0、人工皮膚より疎水性側のヘアレスマウス皮膚に対しては、LogPが2.0〜7.3であると、皮膚透過性を示すことが確認できた。このように皮膚の水和状態によって最適なb)酸性官能基含有化合物のLogPが異なるため、LogPは−4〜7.3の範囲で適切な値のものを選択することが好ましい。
上述の実施例、比較例において用いた等モル塩のTgまたは融点を表20に示す。
Tgまたは融点は、DSC(TA Instruments Q2000DSC)にて、サンプル5mgをアルミパンに封入し、−10℃/minの速度で室温から−90℃まで冷却し、その後、10℃/minの速度で90℃まで加温した際の吸熱ピークの温度を読み取った。ベースラインがずれるものはTg、ベースラインが戻るものは融点とした。
上述の実施例、比較例で使用した等モル塩の核磁気共鳴スペクトル測定を実施した。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルはAVANCE II(ブルカー社製)を用い、下記の条件で測定した。
共鳴周波数: 1H 400MHz, 13C 100MHz
溶媒: 重メタノール(CD3OD)
測定温度: 室温(25℃)
化学シフト値は重メタノール由来の信号1H−NMR 3.31 ppm(quint), 13C−NMR 49.0ppm (sept)を基準とした。
結果を以下に示す。
Claims (12)
- a)分子量が50〜120、融点が50〜350℃である塩基性官能基含有化合物と、b)LogPが−4〜7.3である酸性官能基含有化合物との等モル塩を含む、経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
- b)酸性官能基含有化合物のLogPが2.5〜7.3である、請求項1に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
- b)酸性官能基含有化合物が、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、置換基を有していてもよい炭素数が12〜20の長鎖脂肪酸、及び糖酸からなる群から選択される1種である、請求項1又は2に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
- b)酸性官能基含有化合物が、ヒスチジン、グリコール酸、乳酸塩、マロン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、安息香酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、及び、イソステアリン酸からなる群から選択される1種である、請求項3に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
- a)塩基性官能基含有化合物が、コリンまたはその誘導体、ヒスタミンまたはその誘導体、及び、グアニジンまたはその誘導体からなる群から選択される1種である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
- a)塩基性官能基含有化合物が、コリン、ヒスタミン、及び、グアニジンからなる群から選択される1種である、請求項5に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
- a)塩基性官能基含有化合物が、コリン、ヒスタミン、グアニジンから選択される1種であり、b)酸性官能基含有化合物が、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、イソステアリン酸から選択される1種である、請求項6に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤。
- 活性成分、及び、請求項1〜7いずれか一項に記載の経皮吸収促進助剤又は経皮吸収促進剤を含む経皮製剤。
- 前記活性成分の分子量が1万以下、LogPが3.5以下である、請求項8に記載の経皮製剤。
- 前記活性成分の分子量が1万以下、LogPが0.5以下である、請求項8に記載の経皮製剤。
- 前記活性成分が塩ではない、請求項8〜10いずれか一項に記載の経皮製剤。
- 前記活性成分が、ウイルス感染症治療薬、または免疫抑制剤である、請求項8〜11いずれか一項に記載の経皮製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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