CN87107548A - 增强经皮肤渗透的组合物 - Google Patents
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Abstract
一种用于经皮肤给药于人或低等动物受治疗体时增强经皮肤渗透的药物组合物，包括安全和有效量的药理学活性化合物或其药物前体、含15％至75％乙醇(体积)的含水乙醇溶剂，以及一种增强渗透剂，其选自某些1-烷基氮杂环庚-2-酮和式CH3(CH2)CH＝CH(CH2)rR3的顺式-烯烃化合物，其中R3是CH2OH、CH2NH2或COR4，R4是OH或(C1-C4)烷氧基，X和Y各自为3至13的整数，X+Y的总数等于10至16；以及用上述组合物经皮肤给药治疗人或低等动物各种疾病时的使用方法。
Description
本发明有关药物组合物增强对人或低等动物受治疗体经皮肤给药的渗透，以及其在治疗各种疾病中的使用方法。
Rajadhyaksha在1976年至1984年发布的下列美国专利3，989，816、美国专利4，316，893、美国专利4，405，616和4，444，762。公开了使用1-烷基氮杂环庚-2-酮及其同系物，增强药理学活性剂通过人和动物皮肤渗透性的方法和组合物。
在Arch.Derm.1982年，第118卷，474-477页中，Stoughton介绍了称为阿佐恩（Azone）的1-十二烷基氮杂环庚-2-酮及其增强经皮肤渗透性能。
在美国专利4，557，934和4，537，776中，Cooper介绍了非甾族的抗炎化合物的典型组合物、抗病毒剂、镇咳药和其他含乙醇的药物、某些乙二醇、吡咯烷酮、1-（2-羟乙基）-氮杂环戊-2-酮和1-35%（阿佐恩）。1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。
在Pharm.Sci杂志1984年第73卷，1153-1156页中，Cooper介绍了向在各种经皮肤的乙二醇溶剂配方中添加脂肪醇或脂肪酸，增强类似水杨酸的非极性分子渗透皮肤的方法。
在Pharm.pharmacol.杂志1984年第36卷，7页中，Akhter和Barry报导了油酸和阿佐恩（Azone）提高丙二醇和其他溶剂的氟联苯丙酸配方对皮肤的渗透。
欧洲专利43738公开了提高二元皮肤渗透性抗炎剂的赋形剂，该赋形剂含有C3-C4-二醇、二醇酯或二醇醚，以及选自C12-C14脂肪酸的低级烷基酯、乙酸月桂酯和乙酸肉豆蔻酯的无序晶粒包封的化合物（Cellenvelope-disordering Compound）。
在Soc.Cosmetic Chem.杂志1985年、第36卷、303-311页中Patel等人已指出，经皮肤使用的现有技术药物配方的普通组分-丙二醇的浓度超过10%时，将导致刺激作用和（或）致敏作用。
1986年2月25日发布的美国专利4，572，909介绍了amlodipine、2-〔（2-氨基乙氧基）甲基〕-4-（2-氯-苯基）-3-乙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶及其盐，并且它们可作为抗局部缺血剂和抗高血压剂应用。
美国专利3，591，584号介绍了吡氧噻嗪、4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物、以及它们可以作为抗炎剂和止痛剂应用。
在美国专利4，309，427和4，563，452中，介绍了吡氧噻嗪相应的药物前体形式。
美国专利4，188，390介绍了喹噁哌嗪、4-氨基-2-〔4-（1，4-苯并二噁烷-2-羰基）哌嗪-1-基〕-6，7-二甲氧基喹啉，以及它们可作为心血管系统调节剂的应用，尤其可作为治疗高血压的调节剂。
美国专利3，669，966号介绍了吡磺环己脲、1-环己基-3-〔对-〔2-（5-甲基吡嗪羧酰胺基）乙基〕-苯磺酰基〕尿素可作为抗糖尿病剂应用。
本发明提供了新的有益于增强经皮肤给药于人或低等动物受治疗体经皮肤的渗透量的药物组合物。本发明的组合物可以包括任何各种药物活性化合物或其药物前体。因此，本组合物包括一种安全有效量的药理活性化合物或其药物前体、一种含水的乙醇溶剂，该溶剂含有15至75%（体积）乙醇和0.01至5%（重量/体积）增强渗透剂，该增强剂选自1-烷基氮杂环庚-2-酮（其中所述的烷基具有8至16个碳原子）和通式CH3（CH2）xCH＝CH（CH2）YR3的顺式-烯烃化合物，通式中R3为CH2OH、CH2NH2或COR4，R4是OH或（C1-C4）烷氧基，X和Y各自为3至13的整数，并且X加Y的总和等于10至16。本发明特别意外的优点是，就给定的药物学活性化合物或药物前体来说，似乎在上述范围内有一定的乙醇浓度，在该浓度下经皮肤的渗透是最佳的。于是，本发明最佳组合物是这样的一种组合物，其中乙醇浓度在10%浓度范围内，对于特定的药理学活性化合物或药物前体来说，可得到最佳的经皮肤渗入。虽然15至75%的整个乙醇浓度范围与其浓度范围外的乙醇含量相比，以及与本技术领域中在经皮肤的配方中是有效的其他已知溶剂相云，通常可得到显著改进的经皮肤的渗透，但是使浓度范围进一步缩小到一个“窗口”时，发现在此浓度范围内经皮肤渗透是最有利的。
虽然本发明可用于含有各种各样药理学活性化合物和药物前体的组合物，但是本发明特别适用于这样的组合物，它们可用来治疗患有风湿性或炎征疾病、局部缺血的心脏病、特别是患有咽痛、高血压或糖尿病的人或低等动物。
本发明组合物在药理学上特别有效的活性化合物或药物前体包括水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪和它的药物前体，及其药物上可接受的阳离子酸加成盐，以治疗风湿性或炎性疾病。特别有效的吡氧噻嗪的药物前体是如下通式的化合物及其药物上可接受的酸加成盐，其中R是（C1-C9）烷基，它可以是直链或支链烷基、CH（R1）O（OR2，R1是H或（C1-C3）烷基，R2是（C1-C4）烷基或（C1-C4）烷氧基。
本发明其他一些较好的组合物是那些在美国专利4，572，909（已列入本发明的参考文献）所介绍的采用amlodipine的组合物，在治疗人或低等动物的局部缺血的心脏病方面，尤其是治疗咽痛或高血压时，这些组合物是有效的。
本发明另外较好的组合物是那些治疗糖尿病的含有安全有效量吡磺环己脲的组合物。我们可以从美国专利3，669，966（已例入本发明的参考文献）得知这种药物活性化合物及其用于治疗糖尿病的情况。本发明还有较好的组合物是那些采用安全有效量喹噁哌嗪的组合物，有用于治疗高血压的本发明的最佳方法。在本发明的参考文献美国专利4，188，390中，介绍了该化合物及其在抗高血压方面的应用。
在美国专利4，309，427中公开了吡氧噻嗪的酯药物前体。美国专利4，563，452介绍了上述吡氧噻嗪的噁嗪〔5，6-C〕1，2-苯并噻嗪药物前体。在本发明的参考文献中也包括了上述两篇专利文献。
在本发明组合物中，用于增强渗透性的特别好的一类是通式CH3（CH2）XCH＝CH（CH2）YCOOH的顺式-单烯酸，其中X和Y为上述所定义，并且是上述的1-烷基氮杂环庚-2-酮，其中所述的烷基具有10至14个碳原子。在此渗透增强剂种类中最佳的构成部分是顺式-9-十四碳烯酸、顺式-6-十五碳烯酸、顺式-6-十六碳烯酸、顺式-9-十六碳烯酸、油酸、顺式-6-十八碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-12-十八碳烯酸、顺式-5-二十碳烯酸、顺式-9-二十碳烯酸、顺式-11-二十碳烯酸、顺式-14-二十碳烯酸、1-癸基氮杂环庚-2-酮、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮和1-十四烷基氮杂环庚-2-酮。
最佳的渗透增强剂是油酸、（顺式-9-十八碳烯酸）、顺式-11-十八碳烯酸、以及1-十二烷基氮杂环庚-2-酮，在这里也称之为阿佐恩（Azone），因为它们效果好且易于得到。
为了达到在本发明组合物中生理活性化合物及其药物前体的最佳经皮肤渗透，乙醇浓度的较好范围是20至60%（体积）。
本发明渗透增强剂特别好的浓度范围从0.1至1%（重量/体积），但为了效果和没有刺激的原因，浓度范围尤其是0.25至0.5%（重量/体积）。
如上所述，本发明还提供了治疗风湿性疾病或炎性疾病的方法通过使用本发明的药物组合物，包括一种安全有效量的药理学活性化合物，该化合物选自水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪和它的药物前体。
本发明通过使用含有一种安全有效量的amlodipine，本发明组合物还提供了治疗局部缺血心脏病的方法，通过使用一种安全有效量的吡磺环己脲提供了治疗糖尿病的方法，以及同样地使用喹噁哌嗪提供了一种治疗高血压的方法。
在这里，可以把供本发明药物组合物之用的安全有效量的药物学活性化合物或药物前体理解为：通过经皮肤给药方法，提供治疗上有效的活性化合物的血液或局部含量。对于这种各个药理学活性化合物和药物前体，它们在治疗上的有效含量是本技术领域中已知的，可用于上述各个化合物。上述药物组合物可以采取各种形式，例如活性化合物或药物前体的溶液、凝胶或悬浮液。
在这里，生理活性化合物的药物前体表示与活性化合物有相关结构的化合物或其衍生物，当它们吸收进入人体或低等动物体内，可转化成所需要的生理活性化合物。药物前体本身可以有少许或一点也没有所需的活性。
在正常医学判断的范围内，所使用的生理活性化合物或药物前体的数量将随具体治疗条件而变化，即疾病的严重程度、治疗的持续时间、所采用的化合物性能、病人的情况以及在主治医师专门知识和经验范围内的其他因素。
当能采用各种生理活性化合物本发明的药物组合物或其药物前体，用于治疗真菌和细菌感染、炎性疾病、疼痛、包括心绞痛和高血压的局部缺血心脏病、变应性疾病和糖尿病，其中较好的一组生理活性化合物包括水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪和上述吡氧噻嗪的药物前体、所有这些可用于治疗风湿性病或炎性病、治疗局部缺血心脏病（特别是治疗咽痛或高血压）的Amlodipine、治疗糖尿病的吡磺环己脲和治疗高血压的喹噁哌嗪。
本发明药物组合物的剂量形式可包括溶液、洗液、软膏、乳膏、凝胶、栓剂、限速持续释放的配方及它的装置。
除了本发明组合物所需要的乙醇、水和渗透增强剂以外，典型的剂量形式可以包括惰性载体，例如产生凝胶的材料、矿物油、乳化剂、苯甲醇等。在下面的一些实例中对上述几个配方作了具体的说明。
在药物上所容许的上述生理活性化合物药物上可接受的盐包括含有酸性基团（例如羧酸）的那些化合物的阳离子盐、及含碱性氮原子的那些化合物的酸加成盐。
所谓在药物上可接受的阳离子盐指的是这类盐，它们是由药理学活性化合物（例如水杨酸和异丁苯丙酸）的游离羧酸基团经中和所形成。该中和是由上述含羧酸团的化合物同药物上可接受的碱、氨或胺接触所产生的。上述金属的实例有钠、钾、钙和镁。上述胺的实例有N-甲基葡糖胺和乙醇胺。
所谓在药物上的酸加成盐指的是上述生理活性化合物（例如吡氧噻嗪、amlodipine和喹噁哌嗪）的氨基和药物上可接受的酸之间形成的盐。上述酸的实例有乙酸、苯甲酸、氢溴酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
渗透研究用的皮肤样品
用颈脱位法处死8至16周龄的雄性无毛鼠。用外科手术切得全厚度的腹部皮肤切片，并且将此切片裱贴在两个扩散相同的表面积为1.0cm的半细胞1中间，然后在进行实验前，用索伦森的等渗压缓冲剂（0.067M磷酸钠，pH7.38）使这些皮肤水合18个小时。将用外科手术或尸体解剖切得的人皮植皮成大约为400微米厚，并且用同样的方法进行水合处理。
用胰蛋白酶处理猪或人的皮肤，制备层角质层。这样，将全厚度皮肤样品植皮到350至400微米厚，把层角质层面敷在过滤纸上，该过滤纸用含0.5%天然胰蛋白酶2的磷酸盐缓冲盐水（pH7.4）浸透。在37℃下经过若干小时后，从基础层上剥去该层角质层，用大豆胰蛋白酶抑制剂清洗，并且蒸馏水更换数次，然后把该层角质层敷在金属丝网眼上干燥。皮肤样品在室温下保持干燥贮藏到使用为止。
1.并列的细胞是取自Gown Glass Co.，Somerville，New Jersey。
2.Ⅱ型来自Sigma Chemical.St.Louis，MO 63178，USA。
实例1
Amlodipine经皮肤渗透的研究
将用索伦森等渗压缓冲剂（pH7.38）水合18小时后的无毛鼠皮裱贴在扩散细胞上。植入合适的供体相和受体相取代水合溶液。由同步马达机组（每分钟300转）驱动磁性搅拌棒保证各个半价细胞不断地混合。采用循环水的集合管装置（完整的实验仪器）对扩散细胞进行水套保护，并且保持在37℃。以60至90分钟间隔取走大约含3.0毫升的受体，并且用高效液相色谱层析（HPLC）测定Amlodipine。该受体室充满新鲜的溶液，取代测定的材料。计算和记录出每单位时间内转移的稳定态amlodipine的渗入量。
Amlodipine的供体和受体溶液
在所有的研究中使用了amlodipine苯磺酸盐，即2-〔（2-氨基乙氧基）-甲基〕-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶苯磺酸盐。制备了含55%、30%和20%乙醇（体积）的0.01M乙酸缓冲剂（pH5）的乙醇水溶液。把足够的油酸添加到上述部分的溶液中，得到浓度为0.25%体积/体积（0.224%重量/体积）。添加到其他部分的阿佐恩（Azone）中，得到浓度为0.5%（体积/体积）。测定每种赋形剂在25℃的amlodipine苯磺酸盐的溶解度，以致80%饱和的药物溶液可以用作供体相。在受体室内使用没有药物或渗透增强剂（油酸或阿佐恩）的供体溶液的等同物。
Amlodipine的测量
采用具有240毫微米紫外线探测的高效液相色谱完成Amlodipine的分析。流动相为6毫摩尔的1-辛烷磺酸钠、42%（体积/体积）乙腈和1%（体积/体积）四氢呋喃的0.1M正磷酸二氢钠缓冲剂，用85%（重量/体积）正磷酸将其调整到pH3.0。在32℃温度下，使流量保持在1.0毫升/分。在注射前用流动相将所有的试样和标准样至少稀释为1∶1。峰高标定曲线是直线型的，检测极限大约为0.05微克/毫升。
研究的结果概括于下表。
表
用乙醇水溶液和阿佐恩X或油酸作渗透增强剂时
Amlodipine（以苯磺酸盐形式）对无毛鼠皮肤的体外渗透
Amlodipine 阿佐恩， 油酸 乙醇 渗入量 时间 对比
浓度，毫克 %体积/ %体积 %体积 毫克/ 延迟 渗入
/毫升＊ 体积 /体积 /体积 pH 天/30 小时 量
（厘米）2
97.2 0.5 - 55 5.2 28.5 3.2 17
（13.2）＊＊
94.0 - 0.25 55 4.9 58.0 4.2 34
（13.2）
97.5 - - 55 5.0 7.5（4.5） 4.1 4.4
10.0 0.5 - 30 5.2 148.1 1.5 87
（13.2）
9.9 - 0.25 30 4.9 99.5 3.4 58
（13.4）
10.3 - - 30 5.1 1.7（0.2） 4.2 1.0
3.6 0.5 - 20 5.4 59.2 1.9 35
（13.2）
3.3 - 0.25 20 4.9 37.9 5.0 22
（7.6）
3.7 - - 20 4.9 2.2（1.4） 3.2 1.3
＊以游离碱形式的Amlodipine的浓度。
＊＊括弧内的数字是平均标准误差。
X阿佐恩是1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。
XX用30%（体积/体积）乙醇而无渗透增强剂得到的。
讨论
采用具有阿佐恩或油酸作渗透增强剂的30%乙醇赋形剂可获得Amlodipine最大的渗入量。实际上30%乙醇赋形剂的含药量较55%乙醇赋形剂大约少10倍。含30%乙醇的阿佐恩和油酸赋形剂的相应渗入量较不含渗透增强剂的同样赋形剂大87倍和58倍。达到稳定态的时间（即时间延迟），用油酸赋形剂的Amlodipine延迟时间为3.4至5.0小时。用阿佐恩赋形剂的延迟时间只有1.5至3.2小时。经评定这两组渗透剂之间的延迟时间的差异不大。
实例2
吡氧噻嗪经皮肤渗透的研究
从含0.25%体积/体积（0.224%重量/体积）油酸的乙醇/缓冲剂的赋形剂测量吡氧噻嗪的体外渗透。采用的缓冲剂是pH为7.3-7.4的索伦森缓冲剂3，所有实验在32℃温度下进行。把无毛鼠或人的皮肤裱贴在Amlodipine研究中所采用的两导分相同扩散装置的中间。只是将缓冲剂引入受体室使其与皮肤内侧面接触。供体室充满合适的乙醇/缓冲剂赋形剂（含有0.25%体积/体积油酸和过剩的吡氧噻嗪）使其与皮肤的外侧面接触。下面列出了由高效液相色谱测量计算的含0.25%（体积/体积）油酸的每个乙醇/缓冲剂赋形剂中吡氧噻嗪的饱和浓度。
含0.25%体积/体积油酸的%体积/体积 吡氧噻嗪的饱和浓度
乙醇/缓冲剂 （毫克/毫升）
0/100 0.04
10/90 0.19
20/80 0.46
30/70 0.71
40/60 1.2
50/50 1.5
100/0 1.2
3.该缓冲剂是由3.68克磷酸二氢钠的一水合物、15.15克磷酸氢二钠、8.80克用去离子水稀释到2000毫升的氯化钠制备而成的。通过受体样品（经72小时周期试验）的高效液相色谱的测量，测得了具有相应赋形剂的吡氧噻嗪渗过皮肤的数量。将用无毛鼠皮肤和人皮肤所获得的试验结果概括于表Ⅰ和表Ⅱ。
表Ⅰ
在32℃温度下吡氧噻嗪与乙醇/缓冲剂赋形剂（每种含0.25%体积/体积油酸）渗透体外无毛鼠皮肤的测定结果
%体积/体积 吡氧噻嗪渗透量 对比渗透量
乙醇/缓冲剂 （微克/厘米·小时）
0/100 0 -
10/90 1.7 1.1
20/80 7.7（1.8） 5.1（1.2）
30/70 16.0 10.7
40/60 24.0（36） 16（24）
50/50 20.0 13.3
100/0 1.5 1.0
（a）三次试验的平均值。括弧内数字是重复试验的数据。
（b）相当于有100%乙醇/0.25%体积/体积油酸的渗入量。
表Ⅱ
在32℃温度下吡氧噻嗪与乙醇/缓冲剂赋形剂（每种含0.25%体积/体积油酸）渗透体外人体皮肤的测定结果
%体积/体积 吡氧噻嗪渗入量 对比渗入量
乙醇/缓冲剂 （微克/（厘米）2·小时）
0/100 .02 0.3
20/80 0.18 3.0
40/60 0.43 7.2
100/0 0.06 1.0
（b）相当于具有100%乙醇/0.25%体积/体积油酸的渗透量。
采用逆相Cubondapack柱（Waters Chromatography，Milton，MA 01757）进行高效液相色谱测量。
流动相：40∶40∶15∶15体积/体积
0.1M 磷酸二氢钾（pH3.0）、甲醇、乙腈、四氢呋喃;流量1毫升/分。
检测器：紫外线313毫微米波长
LDC/Milton Roy光谱监测器D。
进样器：自动取样/自动注射，10微升注射液。
用饱和吡氧噻嗪溶液的乙醇、缓冲剂和含20、30、40及50%体积/体积乙醇的乙醇/缓冲剂溶液、以及含0.25%体积/体积（0.23%重量/体积）1-十二烷基氮杂环庚-2-酮（阿佐恩）的各种赋形剂重复上述过程，在表Ⅲ中列出透过无毛鼠皮肤面积的渗透量。
表Ⅲ
在32℃温度下吡氧噻嗪与乙醇/缓冲剂赋形剂（每种含0.25%阿佐恩）渗入体外无毛鼠皮肤的测定结果
%体积/体积 吡氧噻嗪渗透量 对比渗透量
乙醇/缓冲剂 （微克/（厘米）2·小时）
0/100 0.05 0.2
20/80 3.7 5.3
30/70 11.0 15.7
40/60 42.8 61
50/50 55.7 80
100/0 0.7 1
（c）相当于有100%乙醇/0.25%体积/体积阿佐恩。
实例3
吡氧噻嗪的药物前体经皮肤的渗透量
制备两种4-正丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2苯并噻嗪-3-羧酰胺-1，1-二氧化物（吡氧噻嗪的正丁酸酯）的55乙醇/45索伦森的pH7.3缓冲剂（体积）的饱和溶液。其中一种饱和溶液用油酸调整到0.224%重量/体积（0.25%体积/体积）。通过高效液相色谱的测量，测定了两种饱和溶液透过无毛鼠皮肤的流量，通过和上述吡氧噻嗪所采用的相同方法，测定了在受体室中的吡氧噻嗪透过无毛鼠皮肤的流量。现将这些结果概述如下。
在32℃温度下55/45体积/体积乙醇/缓冲剂赋形剂与油酸或不带油酸渗透体外无毛鼠皮肤的测定结果
%油酸 吡氧噻嗪渗透量 对比渗透量
（微克/（厘米）2·小时）
0.224重量/体积 4.10±0.40 24
无 0.17±0.02 1
当用4-正戊烷氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺1，1-二氧化物代替上述过程中吡氧噻嗪的正丁酸酯时，其所得到的结果如下：
%油酸 吡氧噻嗪渗透量 对比渗透量
（微克/（厘米）2·小时）
0.224重量/体积 7.93±0.62 14
无 0.56±0.17 1
实例4
用红外光谱数据和猪层角质层差示扫描量热法对比不同脂肪酸在水相酸增强渗透上的作用
用胰蛋白酶处理的猪皮肤制备角质层纸张。于是，将全厚度猪皮肤样品植皮为350微米厚度，将层角质层面敷在过滤纸上，该过滤纸用含0.5%天然胰蛋白酶的磷酸盐缓冲盐水（pH7.4）（索伦森的缓冲剂）浸透。在37℃下经过若干小时后，从基碳层上剥去该层角质层，用大豆胰蛋白酶抑制剂、水清洗，并经空气干燥。皮肤样品在室温下保持干燥贮藏到使用为止。使用前，将已知重量的干燥皮样品在0.15M合适脂肪酸的乙醇溶液中保持2小时，接着用乙醇将样品清洗10秒钟，敷在金属丝网上，在干燥剂上进行干燥，并且重新称重干燥样品。然后把层角质层样品在22℃、95%相对湿度的室内保持若干天，在这期间使层角质层样品中的水达到平衡，水含量为30%（重量/重量）。
红外线光谱数据
在装有液氮冷却的汞-镉碲化物检测器的傅里叶变换红外线分光计（FTIR）上获得红外线光谱。为了防止失水，将水合样品密封在硫化锌窗之间，同时保持22℃、95%的相对湿度。把密封样品放入分光计，就每个脂肪酸处理的样品而言，约在6分钟内平均可获得127个扫描。将数字化的数据输送到计算机（AppleⅡe），以便测定C-H非对称展宽吸收率的频率和频带宽。由于傅里叶变换红外线分光计的数字特征，吸收率和频率数据只是不连续的增加。由于所使用的仪器缘故，任何频率的精确值只能使用小于2.7厘米-1的精度测定。然而，采用Cameron等人介绍的数字化数据的重心算法计算峰值频率，其精度就高得多（Applied Spectr.1982 36 245-250）。
4.选用型号FX-6200，Laser精密仪器公司、Irrine，加利福尼亚。
差示扫描量热法（DSC）
差示扫描量热计5使用的扫描速度为0.75℃/分。上述每个傅里叶变换红外线分光计试验用的重复样品兼作差示扫描量热法的试样。另外，用上述相同的方法，以各个脂肪酸处理已知重量（约20毫克）的层角质层样品。把经脂肪酸处理的样品在95%相对湿度和22℃下水合若干天，并重新称量。结果指出与所使用的脂肪酸无关，吸收大约30%（重量/重量）水。
5.微型MC-1，Microcal Inc.Amherst，Massachuselts.
渗透量的测定方法
将植皮成350微米厚的猪皮肤片裱贴在两等分的扩散细胞之间，层角质层面向供体室，该供体室含1.0毫升饱和水杨酸的乙醇（0.31克/毫升）加上大约105dpm＊/毫升的14C标记水杨酸。然后添加合适的脂肪酸而得到0.15M的最终浓度。受体室含1.0毫升索伦森缓冲剂（pH7.4）。两室均用磁力搅拌器搅拌，并且保持在32℃温度下。
周期地从扩散细胞的受体面取下样品，与闪烁鸡尾酒（Scintisol、Isolabs、Inc.，Akron，OH）混合，并且用液体闪烁计数器计数若干分钟（Model Mark Ⅲ-6881、Tracor Analytical，Elk Grove Village，IL）。接着大约6小时的起始延迟时间，在受体面中出现的水杨酸量与试验时间（常规为24至48小时）成直线关系。从这些数据的直线最小二乘方法分析求出水杨酸在受体内出现的速率（dpm/小时）。当该数值除以水杨酸饱和溶液的放射性比度（大约300dpm/mg）和暴露的皮肤面积（0.2厘米2），得到渗透量（mg/cm2/hr）。在实验的开始和结束时从供体面取下的样品含有相同数量的水杨酸（在误差范围内）。因此，在整个实验过程中，在供体面上保持不变的渗透浓度。
所有三个试验结果概括于表Ⅳ。
＊dpm＝每分钟的分解
dpm＝ (每分钟的光子计数)/(计数的有效系数)
表Ⅳ
光谱、热量和渗透量的变化概括了如下用18碳长链脂肪酸处理猪层角质层。用含水量30%（重量/重量）的水合样品获得红外线和差示扫描量热法的结果。就单不饱和酸而言，括号内表示沿着各个同分异构体碳链的形态（顺式对反式）和位置。每个数值至少代表2个样品的平均数。
处理 红外线峰值 差示扫描量热法 水杨酸渗透量
频率（cm-1） TmX（℃） （mg/cm·hr）
硬脂酸 ＊2918±0.4 ＊62.5±1.0 1.21
Petroselenic 2919.0 60.5 0.79
（顺式-6，7）
Petroselenic 2919.0 62.0 0.97
（反式-6，7）
油酸 ＊2920.0±0.5 ＊59.0±1.5 3.81
（顺式-9，10）
反油酸 2919.4 61.5 2.35
（反式-9，10）
顺式-十八碳 2920.1 57.0 5.53
烯酸
（顺式-11，12）
反式-十八碳 2818.8 61.0 1.11
烯酸
（反式-11，12）
乙醇 ＊2918.8±0.4 ＊62.0±1.0 1.31
无处理 2918.8 62.0 -
＊代表三个试样的均值标准误差
X最大转变
当和对比物的数据比较时，油酸和顺反-十八碳烯酸各自得到最大的红外线吸收率2920cm-1，而饱和的硬脂酸和二种反式-酸得到较低值（大约2918～2919）。虽然在脂肪酸组之间的差数小于仪器数字的分辨率（2.7cm-1），但是峰值频率测定的重心技术可以用数字化数据以足够的精度计算出小于1.0cm-1的差数。而且，几个试验重复三次具有小于0.5cm-1的平均标准误差。因此，虽然数值很小，但是下面用油酸和顺式-十八碳烯酸处理层角质层的峰值频率变化与其他相比是明显的。
从差示扫描量热法的数据也可以看到，当二种顺式-脂肪酸同硬脂酸、二种反式-脂肪酸和对比物进行比较时，这二种顺式-脂肪酸降低转化的最大值。还注意到，顺式-脂肪酸比其他物质有较宽的峰（峰宽与峰高之比）。该数据还表示增加羰基双键的距离引起Tm较大的减少。
油酸的渗透量数据也明显地大于硬脂酸、乙醇对比物和反油酸。顺式-十八碳烯酸相对于对比物和反式-十八碳烯酸的渗透量差值更大。因此，上述红外线和差示扫描量热法的结果分别表示与渗透量有很大的相关性。
实例5
用差示扫描量热法测定脂类熔点温度与含油酸含水赋形剂的乙醇浓度的关系
由于使用上述方法，通过差示扫描量热法获得猪层角质层样品的脂类转变温度，因此得到了在各种乙醇/索伦森缓冲剂溶液（分别含有0.25%体积/体积油酸（0.22重量/体积））中层角质层的熔点温度Tm。这些结果列于下表。
在含0.25体积/体积油酸的乙醇/缓冲 猪层角质层的脂类转
剂＊赋形剂的乙醇%（体积/体积） 变温度T℃
0/100 57.5
20/80 54.5
30/70 54.0
40/60 53.2±0.6
50/50 55.1
60/40 53.4
70/30 58.8
100/0 66.4
＊索伦森缓冲剂（pH7.3）。
在同样条件下，只有索伦森缓冲剂（没有乙醇或油酸）中的层角质层试样得到64℃的T。在含40/60体积/体积乙醇/缓冲剂（没有油酸）的赋形剂中的层角质层也有64℃的Tm。
上述结果有力地表示20～70%体积/体积乙醇赋形剂，特别是那些含30～60%乙醇的赋形剂具有独特破裂层角质层的性能，则表示出增强经皮肤渗透的性能。
实例6
使用实例2的方法，但采用水杨酸甲酯和异丁苯丙酸、2-（4-异丁基苯基）丙酸的饱和溶液代替吡氧噻嗪的乙醇/索伦缓冲剂溶液（各组含0.25%体积/体积油酸）得到如下通过无毛鼠皮肤的相应渗透量的结果。
从含0.25%体积/体积油酸的乙醇/缓冲剂赋形剂中水杨酸甲酯通过无毛鼠皮肤的相应渗透量
乙醇/缓冲剂， 相应渗透量＊
体积/体积%
0/100 1
20/80 6
30/70 11.5
40/60 80
50/50 200
60/40 450
70/30 300
100/0 4（计算值）
＊相对于具有0/100乙醇/缓冲剂的渗透量。
从含0.25%体积/体积油酸的乙醇/缓冲剂赋形剂中异丁苯丙酸通过无毛鼠皮肤的相应渗透量
乙醇/缓冲剂 相应渗透量
体积/体积%
0/100 1.0
20/80 1.5
30/70 1.8
40/60 3.5
50/50 5
60/40 4.5
70/30 4.5
100/0 4.5
＊相对于具有0/100乙醇/缓冲剂的渗透量。
实例7
无毛鼠皮肤的喹噁哌嗪渗透量
供体溶液的制备是将喹噁哌嗪的游离碱溶解于含有0.5%体积/体积1-十二烷基氮杂环庚-2-酮（阿佐恩）和规定数量的甲磺酸（甲磺酸盐）的30%体积/体积乙醇/缓冲剂（0.1M乙酸钠，pH5）中。四种不同浓度（从2.2至8.95毫克/毫升）的喹噁哌嗪用于赋形剂，该赋形剂在1毫升醚中含有1.3毫克或2.2毫克甲磺酸盐。最高的供体浓度包括无阿佐恩的对照物。受体溶液只含30%体积/体积乙醇/缓冲剂。
采用高压液相层析法，和246毫微米紫外线检测完成喹噁哌嗪的分析。该流动相由6毫摩尔1-辛烷磺酸钠（1-Octane Sodium Sulphonate）、35%体积/体积乙腈和1%（体积/体积）四氢呋喃的0.1M亚磷酸二氢钠缓冲剂组成。最终pH值用85%（重量/体积）亚磷酸调整到3.0。在分析期间将通过Waters Nova-Pak（15厘米，3微米颗粒）C18柱的流速保持在1.3毫升/分，温度保持在38℃。所有的样品（和标准样品）在注射前，用流动相至少稀释到1∶1。峰高的校准曲线是直线型的，检测极限大约为0.05微克/毫升。
在如下用吡磺环己脲做实验的情况下，用高压液相层析数据计算渗透量。其结果列于下表。
使用在含有30%乙醇和1/2%阿佐恩赋形剂中可溶性甲磺酸盐时喹噁哌嗪通过无毛鼠皮肤的体外渗透
供体a甲磺酸盐 阿佐恩d渗透量c延迟时间
（毫克/ （毫克/ %体积 （毫克/天 （小时）
毫升） 毫升） /体积 pHb/30（厘米）2）
8.95 2.2 0.5 4.3 59.4（7.5） 2.1
8.55 2.2 - 4.2 0.6（0.1） ＜1.5
4.31 2.2 0.5 4.8 32.1（15.2） 2.5
6.82 1.3 0.5 4.6 42.3（9.7） 1.8
4.35 1.3 0.5 4.8 30.2（4.4） 1.5
4.24 1.3 0.5 4.9 28.7 1.8
2.24 1.3 0.5 5.1 12.2（5.6） 1.6
2.21 1.3 0.5 5.0 13.8（6.4） 2.5
a）喹噁哌嗪游离碱的浓度。
b）供体相的最终pH值（在所有情况下起始pH值等于5.0）。
c）括弧内的数字表示平均标准误差。
d）0.5%体积/体积相当于0.46%重量/体积。
讨论
根据喹噁哌嗪的具体供体浓度，体外渗透的渗透量从12毫克/天/30（厘米）2变化到59毫克/天/（30厘米）2。渗透和供体浓度之间的关系显然是直线型的，并且与甲磺酸盐无关。最大的试验浓度（即8.95毫克/毫升）表示在25℃有限渗透速率的情况下，喹噁哌嗪甲磺酸盐在30%乙醇/缓冲剂（0.1M乙酸盐、pH5）中的饱和溶解度。无阿佐恩的对照供体赋形剂产生0.6毫克/天/30（厘米）2的渗透量，比具有阿佐恩的相应赋形剂大约少100倍。
在上述同样的条件下，2.40毫克/毫升喹噁哌嗪游离基（无甲磺酸盐）的含3%体积/体积阿佐恩的55%体积/体积乙醇/缓冲剂的供体溶液得到渗透量46.2毫克/天/30（厘米）2。
实例8
无毛鼠皮肤的吡磺环己脲经皮肤渗透量
吡磺环己脲即1-环己基-3-〔〔P-〔2-（5-甲基吡嗪羧酰氨基）乙基〕苯基〕-磺酰基〕〕尿素溶解于20%、30%和55%乙醇（体积/体积），使用阿佐恩、N-十二烷基-1-氮杂环庚-2-酮作渗透增强剂。在pH约9的0.01M TRIS缓冲剂中使用和不使用0.5%体积/体积阿佐恩7试验各个赋形剂，在受体室中使用没有吡磺环己脲或阿佐恩的供体溶液的等同物。
采用高压液相层析法和228毫微米紫外线检测器完成吡磺环己脲的分析。流动相由41%体积/体积乙腈的0.1M磷酸二氢钠缓冲剂组成。用85%重量/体积的磷酸将最终的pH值调整到4.0。在32℃温度下，将通过Waters Novapak柱（15厘米、3微米颗粒尺寸）的流动相的流量保持在1.0毫升/分。在注射前，用流动相将所有的样品至少稀释到1∶1。峰值高的校准曲线是直线型的，检测极限大约为0.05微克/毫升。用高压液相层析法分析的结果计算出单位时间通过无毛鼠皮肤的吡磺环己脲的数量，并且记录稳定态的渗透量。这些结果概括于下表内。
7.阿佐恩的密度在25℃下为0.912克/毫升。
因此，阿佐恩溶液各自为0.46%重量/体积。
吡磺环己脲对无毛鼠皮的体外渗透
吡磺环己脲 阿佐恩 乙醇 渗透量a迟延时间
（毫克/ （体积/ （体积/ pH （毫克/天/ （小时）
毫升） 体积%） 体积%） 30厘米）
17.5 0.5 55 8.8 30.8（6.5） 3.6
17.9 - 55 9.1 2.7（0.5） 4.6
8.1 0.5 30 8.8 101.4（10.3） 1.7
8.2 - 30 8.9 0.6（0.2） 0.4
6.8 0.5 20 8.8 55.9（38.8） 3.3
6.7 - 20 8.9 0.4（0.04） 0.5
a）括弧内的数字表示平均标准误差。
讨论
吡磺环己脲对无毛鼠皮肤的体外渗透从30.8毫克/天/30（厘米）2到101.4毫克/天/30（厘米）2·范围，增加药物浓度不一定增加渗透量。在含0.5%体积/体积阿佐恩的30%乙醇中观察到最多的渗透量。虽然在此赋形剂中的药物浓度只是55%乙醇赋形剂的一半，但是它的渗透速率大约比55%乙醇赋形剂大2.5倍多还看到有用amlodipine的实例1类似的特点。
实例9
制备溶液的配方如下：
A.油酸0.25克或阿佐恩0.50克
Amlodipine苯磺酸盐1.0克
乙醇30.0毫升
水适量加至100毫升
用氢氧化钠调整到pH5.0
B.油酸0.25克或阿佐恩0.50克
喹噁哌嗪甲磺酸盐0.90克
乙醇30.0毫升
水适量加至100毫升
NaOH适量调至pH5.0
C.油酸0.25克或阿佐恩0.50克或顺式-11-十八碳烯酸0.75克
吡氧噻嗪1.0克
乙醇40.0毫升
水适量加至100毫升
D.油酸0.25克或阿佐恩0.50克
吡磺环己脲0.80克
乙醇30.0毫升
水适量加至100毫升
NaOH适量调至pH9
E.顺式-9-十四碳烯酸2.0克
顺式-6-十五碳烯酸5.0克
顺式-6-十六碳烯酸1.5克或
顺式-9-十六碳烯酸0.1克
活性成分1.0～3.0克
乙醇15～75毫升
水适量加至100毫升
实例10
本发明组合物凝胶的配方说明如下。
A.油酸0.25克或阿佐恩0.50克
Carbopol 940 0.7克
苯甲醇1.0克
二异丙醇胺1.1克
羟乙基纤维素0.4克
吡氧噻嗪1.0克
乙醇30.0毫升
水适量加至100毫升
上面的组分加以混合和加热，同时搅拌达到分散，并且使其冷却到室温。
8.Carbopol 940是一种从B.F.Goodrich Co.，Inc.买来的聚丙烯酸聚合物。
B.油酸0.25克或阿佐恩0.50克
Carbopol 940 0.7克
苯甲醇1.0克
二异丙醇胺1.1克
羟乙基纤维素0.4克
Amlodipine苯磺酸盐1.0克
乙醇35毫升
水适量加至100毫升
用上述A的方法处理这些组分，形成所要求的凝胶：
当用0.8克吡磺环己脲或1.0克异丁苯丙酸、3.0克水杨酸、0.9克喹噁哌嗪甲磺酸盐代替上述配方中的amlodipine苯磺酸盐时，同样可得到令人满意的凝胶体。
C.增强渗透剂20.01至5.0克
Carbopol 940 1.0克
苯甲醇1.0克
二异丙醇胺1.0克
羟乙基纤维素0.5克
乙醇15毫升至75毫升
水杨酸甲酯10克
水适量加至100毫升
2.增强渗透剂包括油酸、顺式-6-十八碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-12-十八碳烯酸、顺式-5-二十碳烯酸、顺式-9-二十碳烯酸、顺式-11-二十碳烯酸和顺式-14-二十碳烯酸;1-癸基氮杂环庚-2-酮、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮和1-十四烷基氮杂环庚-2-酮、顺式-9-十八碳烯胺、顺式-11-十八碳烯胺、顺式-14-二十碳烯胺、顺式-9-十四碳烯醇、顺式-11-十八碳烯醇、油酸乙酯、顺式-5-二十碳烯酸乙酯、顺式-12-十八碳烯酸甲酯、顺式-9-十六碳烯酸异丙酯和顺式-9-十四碳烯酸正丁酯。
实例11
下面的一些配方是作为本发明组合物剂量形式的亲水软膏的说明。
A.油酸0.25克或阿佐恩0.50克
PEG 4000117.2克
PEG 400117.2克
吡氧噻嗪-4-（1-乙氧基羰乙基）
羰基酯药物前体 1.2克
乙醇 30毫升
水适量加至100毫升
B.油酸0.25克
活性组分21-5克
PEG 4000117.0克
PEG 400117.0克
乙醇15～55毫升
水适量加至100毫升
1.PEG 400是分子量380-420的工业聚乙二醇。PEG 4000是分子量3000～3700的工业聚乙二醇。
2.活性组分包括水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪、amlodipine苯磺酸盐、喹噁哌嗪甲基磺酸盐和吡磺环己脲。
Claims (10)
1、一种用于当对人或低等动物受治疗体经皮肤给药时增强经皮肤渗透的药物组合物的制备方法，其特征在于混合
(a)一种安全和有效量的药理学活性化合物或其药物前体，
(b)含15%至75%乙醇(体积)的含水乙醇溶剂，和
(c)0.01%至5%(重量/体积)增强渗透剂选自1-烷基氮杂环庚-2-酮，其中上述的烷基具有8至16个碳原子，以及通式CH3(CH2)xCH-CH(CH2)rR3的顺式-烯烃化合物，通式中R3为CH2OH、CH2NH2或COR4，R4是OH或(C1-C4)烷氧基，X和Y各自为3至13的整数，并且X+Y的总和等于10至16；
其中在(b)中乙醇含量在10%浓度范围内，该浓度范围对于上述的化合物或药物前体来说，可得到最佳的经皮肤渗透量。
2、根据权利要求1所述的方法，其中在（c）中所述的增强渗透剂是通式CH3（CH2）XCH＝CH（CH2）YCOOH的顺式-单烯酸，其中X和Y为上述所定义，或1-烷基氮杂环庚-2-酮，所述烷基具有10至14个碳原子。
3、一种用于对人或低等动物受治疗体经皮肤给药时增强经皮肤渗透的药物组合物的制备方法，其特征在于混合
（a）安全和有效量的药理学活性的化合物，其选自由如下物质组成的系列：水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、amlodipine、吡磺环己脲、喹噁哌嗪、吡氧噻嗪、吡氧噻嗪的药物前体及其药物上可接受的阳离子和酸加成盐;
（b）15%至75%乙醇（体积）的含水乙醇溶剂;和
（c）0.01%至5%（重量/体积）增强渗透剂，其选自1-烷基氮杂环庚-2-酮，所述的烷基具有8至16个碳原子，以及通式CH3（CH2）XCH＝CH（CH2）YR3的顺式-烯烃化合物，通式中R3为CH2OH、CH2NH2或COR4，R4是OH或（C1-C4）烷氧基，X和Y各自为3至13的整数，并且X+Y的总和等于10至16。
4、一种增强经皮肤渗透的药物组合物的制备方法，其特征在于混合
（a）安全和有效量的药理学活性的化合物，其选自由如下物质组成的系列：水杨酸甲酯、水杨酸、异丁苯丙酸、amlodipine、吡磺环己脲、喹噁哌嗪、吡氧噻嗪、如下通式的吡氧噻嗪的药物前体及其药物上可接受的阳离子和酸加成盐;
其中R是C1至C4直链或支链烷基，CH（R1）OCOR2，R1是H或（C1-C3）烷基，R2是（C1-C4）烷基或（C1-C4）烷氧基;
（b）含15%至75%乙醇（体积）的含水乙醇溶剂;和
（c）0.01%至5%（重量/体积）增强渗透剂，其选自由如下物质组成的系列：1-烷基氮杂环庚-2-酮，其中所述的烷基具有8至16个碳原子，以及通式CH3（CH2）XCH＝CH（CH2）YR3的顺式-烯烃化合物，通式中R3为CH2OH、CH2NH2或COR4，R4是OH或（C1-C4）烷氧基，X和Y各自为3至13的整数，并且X+Y的总和等于10至16。
5、根据权利要求3所述的方法，其中在（b）中所述的溶剂含20%至60%（体积）乙醇，在（c）中所述的增强渗透剂是通式CH3（CH2）XCH＝CH（CH2）YCOOH的顺式-单烯酸，其中X和Y为上述所定义，或1-烷基氮杂环庚-2-酮、所述的烷基具有10至14个碳原子。
6、根据权利要求2或5所述的方法，其中所述的增强渗透剂是油酸、顺式-11-十八碳烯酸或1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。
7、根据权利要求4所述的方法，其特征在于混合
（a）安全和有效量的吡氧噻嗪，所述的吡氧噻嗪的药物前体，或其酸加成盐;
（b）含20%至60%乙醇的含水乙醇溶剂，和
（c）0.10至1.0%（重量/体积）油酸或1-十二烷基氮杂环庚-2-酮增强剂。
8、根据权利要求7所述的方法，其中所述的吡氧噻嗪的药物前体为下式：
其中R是（C4-C6）烷基、CH2OCOC（CH3）3或CH（CH3）OCOC（CH3）3。
9、根据权利要求3所述的方法，其特征在于混合
（a）安全和有效量的amlodipine或其酸加成盐;
（b）含20%至60%乙醇的含水乙醇溶剂，和
（c）用作增强渗透剂的0.10%至1.0%（重量/体积）油酸或1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。
10、根据权利要求3所述的方法，其特征在于混合
（a）安全和有效量的水杨酸甲酯，
（b）含30%至75%乙醇的含水乙醇溶剂，和
（c）用作增强渗透剂的0.10%至1.0%（重量/体积）油酸。
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