CN1253149C - 经皮肤吸收型贴剂 - Google Patents

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CN1253149C CNB028103548A CN02810354A CN1253149C CN 1253149 C CN1253149 C CN 1253149C CN B028103548 A CNB028103548 A CN B028103548A CN 02810354 A CN02810354 A CN 02810354A CN 1253149 C CN1253149 C CN 1253149C
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Abstract

本发明的目的是提供一种稳定的经皮肤吸收型贴剂，能够提高以盐形式存在的抗炎制剂经皮肤吸收的能力。本发明的经皮肤吸收型贴剂含有由以盐形式存在的抗炎制剂、铵类化合物的盐、吸收促进剂和/或溶解剂组成的粘着基剂层。

Description

经皮肤吸收型贴剂
技术领域
本发明涉及一种有助于有效治疗的经皮肤吸收型贴剂，能提高以盐形式存在的抗炎症剂经皮肤吸收的能力。
背景技术
很早就开始了抗炎症剂经皮肤给药的治疗方法，市售的有乳膏剂、软膏剂、液剂、糊剂、硬膏剂等多种。另外，为了开发具有更好治疗效果的制剂，进行了更为广泛的研究。但是因为皮肤具有防止其他物体进入体内的屏障功能，不容易使有效数的药物到达发炎部位，而且仅限于使用游离体容易被皮肤吸收的药物。可是大部分抗炎症剂都是以盐的形式存在的，因为皮肤发挥对盐类抗炎症剂强有力的屏障功能，药物的透过率低，达不到预期的药效。为此进行了多种如何提高经皮肤吸收性的研究。例如在特公平7-47535号公报中提出了加入比酸性药物地酸性还强的有机酸，制得药物游离体，提高经皮肤吸收性地技术方案。但是把药物制成游离体后存在着稳定性下降、加入的有机酸对皮肤的刺激性、基剂的物理性能下降等问题。另外，在特开平5-155762号公报中提出了一种含有在三甘醇中溶解度较高的NSAIDS(非类固醇类消炎镇痛剂)和三甘醇、萜烯类吸收促进剂的贴剂。可是萜烯类对于以盐形式存在的抗炎症剂的吸收促进作用很低，得不到预期的药效。
另外，在特公平3-67043号公报中提出了一种含有醋酸金属盐等来提高分子内有羧基金属盐的药物的溶解性的贴剂，提高了制剂的稳定性，但是没有取得显著的经皮肤吸收的治疗效果。
另一方面进行了使用吸收促进剂来提高经皮肤吸收性的研究。例如，在特开平9-48739号公报中提出了一种抗炎症剂的外用贴剂，采用含有不饱和脂肪烃基的非离子表面活性剂作为吸收促进剂。可是没发现它对于以盐形式存在的抗炎症剂有吸收促进效果。
在特表平10-512245号公报中提出了一种利用脂肪酸功能性衍生物的酸不稳定性药物的经皮肤吸收促进组合物，这里所说的酸不稳定性药物是含有α，β-不饱和酮的化合物。
在国际公开公报WO01/05381中提出了通过配合碱性物质的附加盐类化合物来提高以盐形式存在的酸性药物的经皮肤吸收性的经皮肤吸收制剂。可是这种制剂对以盐形式存在的酸性药物的经皮肤吸收性并不充分，长时间的保存后出现药物的结晶化而存在着经皮肤吸收性降低等问题。
发明内容
本发明是为了解决上述现有技术中存在的问题而提出的，其目的是提供一种稳定性更高的经皮肤吸收型贴剂，提高以盐形式存在的抗炎症剂的经皮肤吸收性。
附图说明
图1表示对于实施例9、实施例25以及比较例1～3的经皮肤吸收型贴剂，利用无毛老鼠进行皮肤渗透实验的结果。
图2表示对于实施例3、实施例4、比较例4及比较例5的经皮肤吸收型贴剂，利用无毛老鼠进行皮肤渗透实验的结果。
实施发明的最佳方式
为了解决上述问题，专心研究结果发现，在含有以盐形式存在的抗炎症剂的粘着性基剂层中，配合铵化合物的盐类、吸收促进剂和/或溶解剂，可以显著地提高盐形式存在的抗炎症剂的经皮肤吸收性，可以得到长时间保存后药物也不会析出结晶的稳定性提高的经皮肤吸收型贴剂，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及一种经皮肤吸收型贴剂，含有由以盐形式存在的抗炎症剂、铵化合物的盐类、吸收促进剂和/或溶解剂组成的粘着基剂层。
以下详细说明本发明。
本发明涉及的以盐形式存在的抗炎症剂，只要是作为医药品允许的物质，并没有特别的限制。作为抗炎症剂中的盐，可以例举碱金属盐、碱土金属盐、铝盐、氨基丁三醇盐等，作为具体的药物可以例举水杨酸钠、安乃近、氨非钠、二氯苯胺苯乙酸钠、二氯苯胺苯乙酸钾、洛索洛芬钠、甲苯酰吡咯乙酸钠、氯苯扎利二钠、酮咯酸氨基丁三醇、苯酮苯丙酸钠、异丁苯丙酸钠、联苯乙酸钠、氟比洛芬钠、吲哚美辛钠、苯酰吡酸钠、氟灭酸铝、苯氧苯丙酸钙、溴芬酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠、地塞米松磷酸钠、地塞米松间磺基苯甲酸钠、倍他米松磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、普拉睾酮硫酸钠等。
这些以盐形式存在的抗炎症剂可以单独使用，也可以两种以上并用。这些以盐形式存在的抗炎症剂在经皮肤吸收型贴剂上的配合量，只要是能发挥药效的量，并没有特别的限制，一般在0.1～40质量％范围内，优选0.5～30质量％的范围。
本发明中的铵化合物盐类，可以是在铵化合物中添加其他物质形成盐的化合物，作为铵化合物优选路易斯碱。优选在路易斯碱的电子过剩部分添加路易斯酸等缺电子物质或卤化物等可形成缺电子状态的物质，形成由阳离子和阴离子组成的盐。作为形成的盐的阴离子部分，可以是羧酸、磺酸等有机物，也可以是卤素离子、磷酸、碳酸、硫酸根离子等无机物，只要医药品方面允许，并没有特别的限制。另外，本发明的铵化合物的盐类，优选水溶性物质，但并不限于水溶性物质。
本发明优选的铵化合物的盐类，可以是卤化铵等无机物，也可以是一级、二级、三级或四级胺盐等有机物。作为优选的铵化合物的盐类，可以例举氨、二甲胺、二乙胺、三甲基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等水溶性盐，一级、二级或三级烷基胺或烷醇胺的水溶性盐，水溶性四级胺盐，含吡啶鎓基的水溶性盐、含吡啶基的水溶性盐等。更具体的说，可以例举氯化铵、二甲胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐、2-乙基己胺盐酸盐、正十二烷基三甲基氯化铵、苯扎氯铵、四甲基氯化铵、正十六烷基氯化吡啶、三乙醇胺盐酸盐、苄甲乙氧铵、溴化杜灭芬、壬胺盐酸盐、胆碱盐酸盐、胆碱磷酸盐、十六烷基氯化吡啶、氯化甲基玫瑰苯胺、精氨酸盐酸盐、赖氨酸盐酸盐、氨基甲酰胆碱、羟基喹啉硫酸盐等。
这些铵化合物的盐类可以单独使用，也可以两种以上并用。这些铵化合物的盐类在经皮肤吸收型贴剂上的配合量并没有特别的限制，一般相对以盐形式存在的抗炎症剂优选0.5倍摩尔至7倍摩尔的范围。通过在该范围内配合，可以得到经皮肤吸收性好的抗炎症剂。如果低于0.5倍摩尔，则抗炎症剂的经皮肤吸收性低，得不到充分的药效。如果高于7倍摩尔，抗炎症剂的经皮肤吸收性良好，但铵化合物的盐类在基剂中的溶解度降低，导致制剂的物理性能降低。
作为在本发明中使用的吸收促进剂，只要对以盐形式存在的抗炎症剂有吸收促进作用，并没有特别的限制，但优选不饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸的衍生物。
作为不饱和脂肪酸，可以例举月桂烯酸、油酸、岩芹酸、甘碳烯酸、芥酸、亚油酸、亚麻酸等，其中特别优选油酸。
作为不饱和脂肪酸的衍生物，优选油酸的衍生物，例如油醇、油酸乙酯、聚氧乙烯油醚、油酸酰胺，其中特别优选油醇、油酸乙酯。
这些吸收促进剂可以单独使用，也可以两种以上并用。这些吸收促进剂在经皮肤吸收型贴剂上的配合量，只要是对以盐形式存在的抗炎症剂有吸收促进作用的量，并没有特别的限制，一般在0.5～15质量％范围内，优选0.7～10质量％的范围。通过在该范围内配合，可以得到抗炎症剂的良好的经皮肤吸收性。如果低于0.5质量％，则抗炎症剂的经皮肤吸收性低，得不到充分的药效。如果高于15质量％，则抗炎症剂的经皮肤吸收性良好，但吸收促进剂在基剂中的溶解度降低，导致药剂的物理性能降低。
作为在本发明中使用的溶解剂，只要对于以盐形式存在的抗炎症剂有溶解作用并没有特别的限制，但优选多元醇、非离子表面活性剂、克罗米通等。
作为多元醇，可以例举乙二醇、丙二醇、二甘醇、二丙二醇、三甘醇、1，3-丁二醇、己二醇、戊二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、1，2，6-己三醇、季戊四醇等，其中优选二丙二醇、三甘醇、聚乙二醇等为好。
作为非离子表面活性剂，可以例举聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯月桂醚、单硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯癸基四癸醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯等，其中优选聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。
这些溶解剂可以单独使用，也可以两种以上并用。这些溶解剂在经皮肤吸收型贴剂中的配合量，只要对于以盐形式存在的抗炎症剂有溶解作用，并没有特别的限制，一般在0.5～20质量％范围内，优选0.7～15质量％的范围。通过在该范围内配合，可以在经皮肤吸收型贴剂中高浓度配合以盐形式存在的抗炎症剂，可以长时间维持高的经皮肤吸收性好。如果配合量低于0.5质量％，则以盐形式存在的抗炎症剂在经皮肤吸收贴剂中的溶解度降低，长期保存的情况下，会析出药物的结晶，导致经皮肤吸收性低下。如果高于20质量％，则以盐形式存在的抗炎症剂的溶解度变高，但是溶解剂在基剂中的溶解度不好，制剂的物理性能降低，经皮肤吸收性也降低。
在本发明的经皮肤吸收型贴剂中以盐形式存在的抗炎症剂、铵化合物的盐类以及吸收促进剂、溶解剂的最佳配合比率，以相对以盐形式存在的抗炎症剂1的质量比，铵化合物的盐类为0.08～5，吸收促进剂为0.03～10、溶解剂为0.1～10。另外，在吸收促进剂和溶解剂并用的时候，溶解剂的最佳配合比率是以相对吸收促进剂1的质量比为0.05～15。这种配合比率可制得对皮肤的附着性好，抗炎症剂的经皮肤吸收性高，稳定性良好的经皮肤吸收型贴剂。
作为在本发明的经皮肤吸收型贴剂中使用的粘着基剂，可以例举选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯和丙烯酸类粘着剂的一种以上聚合物。
作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的具体例，有カリフレツクスTR-1107、TR-1111、TR-1112、TR-1117(商品名，ジェル化学(株))クィンタック3530、3570C、3421(商品名，日本ゼォン(株))JSR SIS-5000或5002(日本合成橡胶(株))ソルプレン428(商品名，フィリップペトロリァム(株))等。其配合量是经皮肤吸收型贴剂的10～40质量％，优选15～35质量％，这样其粘着性、对皮肤的长时间附着性、药物的经皮肤吸收性、剥离时的痛感、皮肤的破损等课题得到很大改善。这些配合量低于10质量％时，凝聚力和定型性下降。配合量高于40质量％时，基剂的凝聚力增加，粘着性下降，会导致膏体不均。
作为聚异丁烯的具体例，可以例举ォパノ一ルB-3、B-10、B-15、B-50、B-100、B-200(商品名，BASF)，ビスタネツクスLM-MS、LM-MH、MML-80、LLM-100、LLM-120、LLM-140(商品名，ェクソン化学(株))，テトラックス3T、4T、5T、6T(商品名，日本石油化学(株))等。其配合量是经皮肤吸收型贴剂的6～40质量％，优选7～20质量％，这样其粘着性、对皮肤的长时间附着性、药物的经皮肤吸收性、剥离时的痛感、皮肤的破损等可以得到很大改善。这些配合量低于6质量％时，粘着性、对皮肤长时间的附着性下降，剥离时的痛感、皮肤的破损增加。高于40质量％时，定型性下降，发粘性等增加。
作为丙烯酸类粘着剂，由选自丙烯酸丁酯、2-乙基丙烯酸己酯、醋酸乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲氧基丙烯酸乙酯以及丙烯酸等的至少两种共聚物组成，具体的说是DURO-TAK 87-2097、87-2194、87-2196、87-2287、87-2516、87-2852(商品名，ナショナル·スタ一チ·ァンド·ケミカル·コ一ポレ一ション)、ニッセッKP-77、AS-370(商品名，日本カ一パィト工业(株))。其配合量是经皮肤吸收型贴剂的5～99质量％，优选10～90质量％，这样其粘着性、对皮肤长时间的附着性、药物的经皮肤吸收性、剥离时的痛感、皮肤的破损等可以得到很大改善。这些配合量低于5质量％时，粘着性、对皮肤长时间的附着性下降，剥离时的痛感、皮肤的破损增加。
另外，本发明的经皮肤吸收型贴剂根据需要可以添加1种以上的粘着附加剂、增塑剂。
作为粘着附加剂，可以使用松香酯、氢化松香酯、马来酸化松香、脂环族饱和烃树脂、萜烯酚等，具体的说可以例举ェスタルガムA、AA-G、H或HP(商品名、荒川化学工业(株))、ハリェスタ一L、S或P(商品名、荒川化学工业(株))、パィンクリスタルKE-100(商品名、荒川化学工业(株))、KE-311(商品名、荒川化学工业(株))、ハ一コリンD(商品名，理化ハ一キュレス(株))、フォ一ラル85或105(商品名，理化ハ一キュレス(株))、ステベラィトェステル7或10(商品名，理化ハ一キュレス(株))、ペンタリン4820或4740(商品名，理化ハ一キュレス(株))、ァルコンP-85或P-100(商品名、荒川化学工业(株))等。其配合量是经皮肤吸收型贴剂的5～50质量％，优选10～40质量％，这样其粘着性、对皮肤长时间的附着性、药物的经皮肤吸收性、剥离时的痛感、皮肤的破损等可以得到很大改善。这些配合量低于5质量％时，粘着性、对皮肤长时间的附着性下降。另外，高于50质量％时，药物的经皮肤吸收性、定型性下降，剥离时的痛感、皮肤的破损、发粘性等增加。
作为增塑剂，可以例举石油系油(如液体石蜡、石蜡系加工油、环烷烃系加工油、芳香族系加工油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系加工油(例如橄榄油、山茶油、蓖麻油、塔罗油、花生油)、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液态橡胶(例如液态聚丁烯、液态异戊二烯等橡胶)、肉豆蔻酸异丙酯等。其中特别优选液态石蜡、液态聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯。其配合量是经皮肤吸收型贴剂的10～70质量％，优选15～60质量％，这样其粘着性、对皮肤长时间的附着性、剥离时的痛感、皮肤的破损等可以得到很大改善。这些配合量低于10质量％时，剥离时的痛感增加，皮肤会破损。另外，配合量高于70质量％时凝聚力、定型性下降，发粘性等增加。
本发明的经皮肤吸收型贴剂，根据需要可以添加抗氧化剂(例如抗坏血酸、没食子酸丙酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯(BHT)、正二羟愈疮酸、维生素E、醋酸维生素E等)、紫外线吸收剂(例如对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸酯、对二甲基氨基苯甲酸戊酯、水杨酸酯、邻氨苯甲酸甲酯、7-羟基香豆素、七叶苷、桂皮酸苄酯、对甲氧肉桂酸乙氧乙酯、愈创蓝油烃、咪唑丙烯酸、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑、4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、辛苯酮、二羟苯酮、二羟基二甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸、安息香树脂醇、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、乙基己基对甲氧肉桂酸酯等)、抗菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、安息香酸、安息香酸盐、山梨酸、山梨酸盐、脱氢醋酸盐、4-异丙基-3-甲基苯酚、2-异丙基-5-甲基苯酚、桧醇、甲酚、2，4，4-三氯-2‘-羟基二苯醚、3，4，4’-三氯均二苯脲、氯丁醇等)、填充剂(例如氢氧化铝、含水硅酸铝、陶土、氧化钛、滑石粉、氧化锌、含水二氧化硅、碳酸镁、磷酸氢钙、硅酸镁、硅藻土、无水硅酸、膨润土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸钾、硬脂酸镁、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁、月桂酸锌、十一碳烯酸锌等)、抗组胺剂(例如氯代异戊烷、盐酸苯海拉明、盐酸美克洛嗪、盐酸二苯拉林、盐酸赛庚啶、盐酸三甲哌吡啶、盐酸异丙嗪、高氯环嗪、酒石酸异丁嗪、鞣酸苯海拉明、哌海茶碱、富马酸氯马斯汀、马来酸氯苯那敏、马来酸二甲吡茚、美喹他嗪等)、清凉剂、香料等物质。
作为在本发明的经皮肤吸收贴剂中使用的支撑体，优选要不影响药物的释放及稳定性的物质，可用伸缩性或非伸缩性物质。例如选用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚氯乙稀、聚酯、尼龙、聚氨基甲酸乙酯等的薄膜以及薄片或它们的层压体、多孔质体、发泡体、纸、布以及无纺布等。
作为在本发明的经皮肤吸收贴剂中使用的剥离纸，只要不影响药物的释放性及稳定性，并没有特别的限制，可以从实施剥离处理的纸、玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚酯等中适当选择。
实施例
以下是根据实施例来具体说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施例。在实施例和比较例中的份是指质量份。
实施例1
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物            30.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                    39.0份
脂环族饱和烃树脂                            20.0份
(商品名ァルコンP-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                            4.0份
二乙胺盐酸盐                                2.0份
油醇                                        5.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例2
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物            30.0份
(商品名カリフレツクスTR-1107)
液态石蜡                                    43.0份
脂环族饱和烃树脂                            20.0份
(商品名ァルコンP-85)
二氯苯胺苯乙酸钠                            1.0份
二乙胺盐酸盐                                1.0份
油酸                                        5.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例3
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物            20.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                    31.0份
脂环族饱和烃树脂                            40.0份
(商品名ァルコンP-100)
洛索洛芬钠                                3.0份
氯化铵                                    1.0份
油酸                                      5.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例4
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物           25.0份
(商品名カリフレツクスTR-1107)
液态石蜡                                   52.0份
脂环族饱和烃树脂                           15.0份
(商品名ァルコンp-85)
酮咯酸氨基丁三醇                           3.0份
正十二烷基三甲基氯化铵                     2.0份
油醇                                       3.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例5
丙烯酸类粘着剂                             66.0份
(商品名DURO-TAK 87-2194)
洛索洛芬钠                                 20.0份
二乙胺盐酸盐                               4.0份
油醇                                       10.0份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散其他成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为50μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例6
丙烯酸类粘着剂                            38.0份
(商品名DURO-TAK 87-2194)
肉豆蔻酸异丙酯                            30.0份
洛索洛芬钠                                20.0份
氯化铵                                    2.0份
油酸                                      10.0份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散其他成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为50μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例7
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物           15.0份
(商品名クィンタック3530)
液态石蜡                                   43.0份
松香树脂                                   10.0份
(商品名ステベラィトェステル10)
聚异丁烯                                   20.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
酮咯酸氨基丁三醇                           5.0份
氯化铵                                     3.0份
聚氧乙烯(2)油醚                            4.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为150μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例8
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物           20.0份
(商品名クィンタック3421)
液态石蜡                                   37.0份
松香树脂                                        20.0份
(商品名ステベラィトェステル7)
聚异丁烯                                        15.0份
(商品名ォパノ一ルB-200)
二氯苯胺苯乙酸钠                                5.0份
二乙胺盐酸盐                                    2.0份
油酸                                            1.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例9
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                25.0份
(商品名カリフレツクスTR-1107)
液态石蜡                                        39.0份
松香树脂                                        15.0份
(商品名フォ一ラル85)
聚异丁烯                                        10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                                5.0份
二乙胺盐酸盐                                    2.0份
油醇                                            4.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例10
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                 25.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                         42.8份
松香树脂                                     15.0份
(商品名フォ一ラル85)
聚异丁烯                                     10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                             5.0份
二乙胺盐酸盐                                 2.0份
油醇                                         0.2份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例11
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物              25.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                      18.0份
松香树脂                                      15.0份
(商品名フ一ラル85)
聚异丁烯                                      10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                              5.0份
二乙胺盐酸盐                                  2.0份
油醇                                          25.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例12
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物              20.0份
(商品名カリフレックスTR-1111)
液态石蜡                                      31.0份
松香树脂                                    20.0份
(商品名KE-100)
聚异丁烯                                    15.0份
(商品名ビスタネックスMML-80)
二氯苯胺苯乙酸钠                             5.0份
二乙胺盐酸盐                                 2.0份
油酸                                         7.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例13
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物             35.0份
(商品名クィンタック3570)
丙烯酸类粘着剂                               47.0份
(商品名DURO-TAK 87-2516)
二氯苯胺苯乙酸钠                             10.0份
氯化铵                                       3.0份
油醇                                         5.0份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散其他成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例14
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物              35.0份
(商品名JSR SIS-5000)
丙烯酸类粘着剂                                47.0份
(商品名DURO-TAK 87-2516)
二氯苯胺苯乙酸钠                              10.0份
氯化铵                                        3.0份
油酸                                      5.0份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散其他成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为50μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例15
聚异丁烯                                   20.0份
(商品名ビスタネツクスM-MS)
丙烯酸类粘着剂                             65.5份
(商品名DURO-TAK 87-2516)
二氯苯胺苯乙酸钠                           10.0份
二乙胺盐酸盐                               4.0份
油酸                                       0.5份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散二氯苯胺苯乙酸钠、油酸以及二乙胺盐酸盐，其中加入溶有聚异丁烯的甲苯溶液，搅拌均匀后在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例16
聚异丁烯                                   20.0份
(商品名テトラツクス4T)
丙烯酸类粘着剂                             65.5份
(商品名DURO-TAK 87-2516)
二氯苯胺苯乙酸钠                           10.0份
二乙胺盐酸盐                               4.0份
油醇                                       0.5份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散二氯苯胺苯乙酸钠、油酸以及二乙胺盐酸盐，其中加入溶有聚异丁烯的甲苯溶液，搅拌均匀后在剥离纸上涂成干燥后厚度约为50μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例17
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物              25.0份
(商品名カリフレツクスTR-1107)
液态石蜡                                      40.0份
松香树脂                                      15.0份
(商品名フォ一ル85)
聚异丁烯                                      10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                               5.0份
二乙胺盐酸盐                                   2.0份
二丙二醇                                       3.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例18
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物               25.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                       42.8份
松香树脂                                       15.0份
(商品名フォ一ラル85)
聚异丁烯                                       10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                               5.0份
二乙胺盐酸盐                                   2.0份
二丙二醇                                       0.2份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例19
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物          25.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                  13.0份
松香树脂                                  15.0份
(商品名フォ一ラル85)
聚异丁烯                                  10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                          5.0份
二乙胺盐酸盐                              2.0份
二丙二醇                                  30.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例20
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物          30.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                  34.0份
脂环族饱和烃树脂                          10.0份
(商品名ァルコンP-85)
聚异丁烯                                  15.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                          3.0份
氯化铵                                    1.0份
三甘醇                                    7.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例21
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物              30.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                      36.0份
松香树脂                                      10.0份
(商品名KE-311)
聚异丁烯                                      15.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                              3.0份
二乙胺盐酸盐                                  1.0份
聚乙二醇400                                   5.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例22
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物              30.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                      10.0份
丙烯酸类粘着剂                                46.0份
(商品名DURO-TAK 87-2516)
二氯苯胺苯乙酸钠                              3.0份
氯化铵                                        1.0份
聚氧乙烯月桂醚                                10.0份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散其他成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为50μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例23
聚异丁烯                                     15.0份
(商品名テトラックス4T)
肉豆蔻酸异丙酯                               20.0份
丙烯酸类粘着剂                               46.0份
(商品名DURO-TAK 87-2516)
二氯苯胺苯乙酸钠                             3.0份
二乙胺盐酸盐                                 1.0份
聚氧乙烯山梨醇单油酸酯                       15.0份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散二氯苯胺苯乙酸钠、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯以及二乙胺盐酸盐，其中加入溶有聚异丁烯的甲苯溶液，搅拌均匀后在剥离纸上涂成干燥后厚度约为50μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例24
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物             30.0份
(商品名カリフレツクスTR-1107)
液态石蜡                                     30.0份
脂环族饱和烃树脂                             20.0份
(商品名ァルコンP-100)
聚异丁烯                                     15.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                             3.0份
氯化铵                                       1.0份
克罗米通                                     1.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例25
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物             25.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                      35.0份
松香树脂                                      15.0份
(商品名フォ一ル85)
聚异丁烯                                      10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                              5.0份
二乙胺盐酸盐                                  2.0份
油醇                                          5.0份
二丙二醇                                      3.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例26
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物              25.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                      29.0份
脂环族饱和烃树脂                              15.0份
(商品名ァルコンp-85)
聚异丁烯                                      15.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                              3.0份
二乙胺盐酸盐                                  1.0份
油酸                                          5.0份
三甘醇                                        7.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例27
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物          20.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                  31.0份
松香树脂                                  20.0份
(商品名フォ一ラル105)
聚异丁烯                                  15.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                          3.0份
氯化铵                                    1.0份
油酸                                      5.0份
聚乙二醇400                               5.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例28
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物          10.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                  21.0份
丙烯酸类粘着剂                            50.0份
(商品名DURO-TAK 87-2516)
二氯苯胺苯乙酸钠                          3.0份
氯化铵                                    1.0份
油醇                                      5.0份
聚氧乙烯月桂醚                            10.0份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散其他成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为50μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例29
聚异丁烯                                   16.0份
(商品名テトラツクス4T)
肉豆蔻酸异丙酯                             30.0份
丙烯酸类粘着剂                             30.0份
(商品名DURO-TAK 87-2516)
二氯苯胺苯乙酸钠                           3.0份
二乙胺盐酸盐                               1.0份
油醇                                       5.0份
聚氧乙烯山梨醇单油酸酯                     15.0份
在丙烯酸贴剂溶液中溶解或分散二氯苯胺苯乙酸钠、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯以及二乙胺盐酸盐，其中加入溶有聚异丁烯的甲苯溶液，搅拌均匀后在剥离纸上涂成干燥后厚度约为50μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
实施例30
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物           30.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                   30.0份
松香树脂                                   10.0份
(商品名フォ一ラル85)
脂环族饱和烃树脂                           10.0份
(商品名ァルコンP-85)
聚异丁烯                                   10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                           3.0份
氯化铵                                     1.0份
油醇                                       5.0份
克罗米通                                   1.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
比较例1
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物           25.0份
(商品名カリフレツクスTR-1107)
液态石蜡                                   45.0份
松香树脂                                   15.0份
(商品名フォ一ラル85)
聚异丁烯                                   10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                           5.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
比较例2
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物           25.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                   43.0份
松香树脂                                   15.0份
(商品名フォ一ル85)
聚异丁烯                                   10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                           5.0份
二乙胺盐酸盐                               2.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
比较例3
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物            25.0份
(商品名カリフレツクスTR-1107)
液态石蜡                                    41.0份
松香树脂                                    15.0份
(商品名フォ一ラル85)
聚异丁烯                                    10.0份
(商品名ォパノ一ルB-100)
二氯苯胺苯乙酸钠                            5.0份
油醇                                        4.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
比较例4
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物            20.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                    36.0份
脂环族饱和烃树脂                            40.0份
(商品名ァルコンP-85)
洛索洛芬钠                                  3.0份
氯化铵                                      1.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
比较例5
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物            25.0份
(商品名カリフレックスTR-1107)
液态石蜡                                    55.0份
脂环族饱和烃树脂                            15.0份
(商品名ァルコンP-85)
酮咯酸氨基丁三醇                            3.0份
正十二烷基三甲基氯化铵                      2.0份
把上述所有成分加到甲苯中，再溶解或分散粘着基剂成分，在剥离纸上涂成干燥后厚度约为100μm的膏。干燥后贴到聚酯支撑体上，得到本发明的经皮肤吸收型贴剂。
试验例1(体外皮肤渗透实验)
取出无毛老鼠(8周，雌性)的背部皮肤后，小心地去掉真皮侧的脂肪，装入在受体层外部循环37℃水的溶出度测定仪中，使真皮侧成为受体。在角质层侧贴上实施例和比较例的经皮肤吸收型贴剂，在受体层上用pH7.4的磷酸缓冲溶液以1mL/小时的速度，在24小时内每隔4小时采样。对各时间段得到的溶液，正确测定流量，由高效液相色谱法测定药物浓度，算出4小时内的渗透速度，根据下式确定正常状态的皮肤渗透速度。
皮肤渗透速度(μg/cm2/hr)＝[样品浓度(μg/ml)×流量(ml)]
/药剂的适用面积(cm2)×4hr
结果列于图1和图2。
在图1中，-◇-表示实施例9的、-■-表示实施例25的、-▲-表示比较例1的、-×-表示比较例2的、-□-表示比较例3的经皮肤吸收型贴剂的结果。
在图2中，-◇-表示实施例3的、-■-表示实施例4的、-▲-表示比较例4的、-×-表示比较例5的经皮肤吸收型贴剂的结果。
由图1和图2可以看出，本发明的经皮肤吸收型贴剂中，实施例3、4、9和25的经皮肤吸收型贴剂显示出高于比较例1～5的经皮肤吸收型贴剂的经皮肤吸收性。
试验例2(粘着力试验)
把预先放置在25℃恒温室30分钟以上的试样窃取试料支撑环大小，剥开衬垫把粘着面朝下贴到试料支撑环上，并放在试样台上。接着，以一定速度提升探测轴，使试样粘着面和直径5mm的电木制的探测器以100g/cm2的压力负荷接触1秒钟。然后再以0.5cm/秒的速度降下探测轴，把探测器从粘着面上拉开。这时所需的力就是粘着力。测定各检测样本在刚制作后的粘着力和在40℃下保存1个月后的粘着力，评价其初期粘着力和粘着力的经时稳定性。结果列于表1。
              表1
          粘着力实验
       粘着力(g)
  刚制作后  40℃下保存1个月后
  实施例3   98   94
  实施例8   90   91
  实施例9   95   92
  实施例11   42   18
  实施例19   35   12
  实施例21   85   85
  实施例25   83   86
试验例3(观察结晶化)
把试样在40℃-75％的恒温恒湿器中保存1个月后，观察基剂中有无结晶化现象。结果列于表2。
表2
  观察结晶化
  实施例17   没有结晶化
  实施例20   没有结晶化
  实施例21   没有结晶化
  实施例25   没有结晶化
  实施例26   没有结晶化
  比较例2   结晶化
  比较例5   结晶化
由表2可以看出，在粘着性基剂层中不含溶解剂的比较例2和比较例5的经皮肤吸收型贴剂，在保存1个月后在基剂中有结晶析出，但粘着基剂层中含有溶解剂的实施例17、20、21、25、26的经皮肤吸收型贴剂，完全没有结晶析出。
工业实用性
如上所述，本发明的通过在含有以盐形式存在的抗炎症剂的粘着基剂层中配合铵化合物的盐类和吸收促进剂和/或溶解剂，可以得到能显著提高以盐形式存在的抗炎症剂的经皮肤吸收性，而且长时间地保存后也不会析出药物的结晶，且稳定性提高的经皮肤吸收型贴剂，这在提供前所未有的有用的医药制剂方面具有显著效果。

Claims (12)

1.一种经皮肤吸收型贴剂，含有粘着基剂层，该粘着基剂层含有以盐形式存在的抗炎症剂、相对于该抗炎症剂为0.5倍摩尔至7倍摩尔的铵化合物的盐类以及不饱和脂肪酸和/或不饱和脂肪酸的衍生物，但是不包括必须配合水的情况。
2.根据权利要求1所述的经皮肤吸收型贴剂，粘着基剂层还含有溶解剂。
3.根据权利要求1所述的经皮肤吸收型贴剂，不饱和脂肪酸和/或不饱和脂肪酸的衍生物的配合量为0.5～15质量％。
4.根据权利要求1所述的经皮肤吸收型贴剂，不饱和脂肪酸和/或不饱和脂肪酸的衍生物为油酸和/或油醇。
5.根据权利要求2所述的经皮肤吸收型贴剂，溶解剂的配合量为0.5％～20质量％。
6.根据权利要求2所述的经皮肤吸收型贴剂，溶解剂为多元醇和/或非离子表面活性剂。
7.根据权利要求2所述的经皮肤吸收型贴剂，溶解剂为克罗米通。
8.根据权利要求1所述的经皮肤吸收型贴剂，粘着基剂为选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯和丙烯酸类粘着剂的一种以上聚合物。
9.根据权利要求1所述的经皮肤吸收型贴剂，抗炎症剂为酸性药物。
10.根据权利要求1所述的经皮肤吸收型贴剂，以盐形式存在的抗炎症剂为二氯苯胺苯乙酸盐。
11.根据权利要求1所述的经皮肤吸收型贴剂，以盐形式存在的抗炎症剂为二氯苯胺苯乙酸钠或二氯苯胺苯乙酸钾。
12.根据权利要求1所述的经皮肤吸收型贴剂，铵化合物的盐类为氯化铵和/或二乙胺盐酸盐。
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