JP2847578B2 - 皮膚浸透力を高めた医薬組成物 - Google Patents

皮膚浸透力を高めた医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ピロキシカムのための皮膚を通しての（ま
たは経皮的な）経皮吸収製剤（以下、デリバリーシステ
ムと呼ぶ）に関するものである。このデリバリーシステ
ムは一定期間に一定の放出速度を有する薬剤を含有する
接着性デバイスである。
ピロキシカムは非ステロイド性の抗炎症性薬剤であ
り、慢性関節リウマチ、骨関節炎および筋骨格の急性の
痛みおよび急性痛風に有効な鎮痛薬および抗炎症薬とし
て使用される。骨折、歯、術後および分娩後の痛みに有
効な鎮痛薬であることが知られている。生体外でプロス
タグランジンの生合成のインヒビターとしてインドメタ
シンと効能がほぼ同じである。
ピロキシカムは一般に経口投与される。ピロキシカム
は治療効果が大きいが、胃腸障害、胃・十二指腸潰瘍の
ような副作用がある。経口投与したピロキシカムは初回
通過路で代謝される。薬剤が５％以下では変化せずに尿
に排出される。代謝はピロキシカム阻害プロスタグラン
ジン合成よりも少なくとも1000倍活性が小さい。
経皮によるピロキシカムデリバリーの可能性のある利
点は消化管壁や肝臓の代謝や胃腸内反応が避けられるこ
とである。
経皮デリバリーシステムは初回通過の影響を除き、持
続時間にわたって連続投与されるピロキシカムのような
活性物質の分量を抑えることができる。
フランケール（Francoeur）らは米国特許出願番号第9
25,641号（1986,10,31）にアムロジピン、ドキサゾシ
ン、グリピジド、ピロキシカム、およびエタノール、１
−アルキルアザシクロヘプタン−２−オンおよびオレイ
ン酸の水溶液を含む他の薬剤の局所用組成物を開示して
いる。しかしながら、この方法は薄いパッチを作ること
ができず、ゲル、軟膏および液体組成物を作ることがで
きるのみである。
日本公開特許第３−251534号には、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテルまたはアルカノールアミドから選択
される浸透促進剤を添加し、ビニルピロリドンとメタク
リル酸エステルの共重合体の感圧性接着剤にポリビニル
ピロリドンの補助剤を溶解して、ピロキシカムの皮膚浸
透性を増加するパッチ組成物が開示されている。しかし
ながら、この組成物も溶解剤のポリビニルピロリドンが
溶解補助の役割だけで作用し薬剤の吸収を助けないの
で、経皮吸収に劣っている。
上記理由のため、経皮吸収を改良し、パッチ内の薬剤
の含量を増加するため鋭意研究した結果、本発明者は、
一定の吸収補助剤を用いる場合、過剰に溶解したピロキ
シカムが母材に含まれ、同時に経皮吸収性が非常に高め
られるということを見出し、本発明を完成した。
発明の概要 本発明は経皮薬剤デリバリーシステムに関する。経皮
デリバリーシステムは好ましくはピロキシカムを、慢性
関節リウマチ、骨関節炎および筋骨格の急性の痛みおよ
び急性痛風の治療のためにコルチコステロイドと共に投
与するために使用される。
本発明は、ピロキシカムの浸透力と溶解性を著しく増
加する補助剤、および浸透促進剤を吸収して経皮吸収を
改良する経皮デリバリーシステムに関する。さらに本発
明の驚くべき特徴は浸透促進剤を補助する吸収補助剤が
活性物質の溶媒として接着剤マトリックスに活性な物質
を過剰に含むことができるということにある。
このシステムは裏打ち層の放出ライナの間に挟まれて
いるマトリックスからなる。このマトリックスは１また
は複数の積層からなり、重量パーセントで、約35ないし
約90％の接着剤ポリマー、ポリマー中で可溶性状態に活
性物質を保持する約９ないし約40％の吸収補助剤、約0.
5ないし約10％の浸透促進剤および約0.5ないし約25％の
活性物質からなる活性物質の放出速度によってコントロ
ールされる。
図面の説明 図１は本発明の好適例の等角図である。
図２は一般に図１の線Ａ−Ａに沿った断面図である。
図３はラットのカラゲナン誘導つめ浮腫の抑制率の結
果を示すグラフである。
発明の詳細な説明 本発明において、経皮デリバリーシステムは不浸透性
の裏打ち膜（１）、好ましくは１またはそれ以上の薄膜
（点線で示した）のポリマー拡散マトリックス（３）、
および剥離ライナー（２）からなる。不浸透性裏打ち膜
は当該当分野ではよく知られており、本発明では特に制
限はない。
マトリックスは重量パーセントで、約35ないし約90％
の接着剤ポリマー、可溶性状態でピロキシカムを維持す
る約９ないし約40％の吸収補助剤、約0.5ないし約10％
の浸透促進剤および約0.5ないし約25％の活性物質から
合成される。
接着剤ポリマーは感圧接着剤であり医療用のものが良
い。これらのポリマータイプのうち、水基剤または溶媒
基剤の物質を使用してよい。これらのポリマーは本発明
では２つの作用がある。ひとつは、皮膚に接着し、マト
リックスを確実に保持し皮膚と接触して拡散を良くす
る。２つ目は活性物質のキャリヤまたは活性物質の貯蔵
である。
好ましくは、接着ポリマーは酢酸ビニル−アクリレー
トマルチポリマーである。この種のマルチポリマーはセ
ントルイス70のモンサントカンパニーからGELVA（登録
商標）の名称で市販品として入手でき、GELVA（登録商
標）737、788および2484を使用できる。特にGELVA（登
録商標）737は1.1％までの２−エチルヘキシルアクリレ
ートおよびバランス酢酸ビニルからなる。
治療上有効な量で身体の組織的な循環に経皮デリバリ
ーする活性物質は好ましくはピロキシカムである。
局部的に相乗効果を生むため、約0.5ないし約15.0％
のコルチコステロイドをポリマーマトリックスに添加す
る。このようなコルチコステロイドはコルチゾン、ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンおよび
それらの誘導体からなる群から選ばれる１またはそれ以
上である。
溶媒、吸収補助剤は活性物質を溶解する。溶媒はアル
カノールアミン、アルキルアミン、Ｎ−アルキルピロリ
ドンおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルの
群から選ばれる１またはそれ以上である。皮膚浸透促進
剤はプロピレングリコール、オレイン酸、ラウリルジエ
タノールアミドのような脂肪酸アルカノールアミドの群
から選ばれる１またはそれ以上である。
操作において、システムを皮膚に当て、接着ポリマー
で皮膚の上にシステムを貼る。溶媒で溶かした活性物質
はマトリックス全体に分散される。活性物質は促進剤に
よりマトリックスから拡散する。角質層で、促進剤はそ
こから経皮拡散を容易にして全身に循環させる。
本発明による経皮デリバリーシステムの調製は次のよ
うに行われる。活性物質を溶媒と促進剤に溶解し溶液ま
たは懸濁液を生成する。この溶液または懸濁液をポリマ
ーに添加し約20〜30分間混合し、次いで約20〜60分間放
置して気泡を除去する。この混合物は不浸透膜、3Mカン
パニーによって製造されたポリエチレンフィルムまたは
アルミ化ポリエチレンフィルム（例えば3M−Scotchpak
1006または3M 1012）上にキャスティングし、約40℃な
いし50℃で約30〜60分間乾燥する。コーディングしたマ
トリックスを乾燥した後、剥離ライナー、例えばシリコ
ン剥離紙または既知の類似のものをマトリックスの露出
面に貼る。次にシステムを最適寸法にダイカットする。
複式のマトリックス層が必要ならば、各次の層を前の層
の上にキャスティングするか、またはオーバーラップさ
せる。完成したシステムは袋に入れ密封する。
実施例１ マトリックスを調製するため、0.4gのピロキシカムを
1.0gのジメチルスルホキシドと0.3gのトリエタノールア
ミンに溶解する。0.3gのポリエチレングリコール400モ
ノラウレートと0.1gのヒドロコチルゾンを溶液に添加し
よく混合する。この溶液を10gのポリマー溶液（モンサ
ントGELVA（登録商標）737）に添加し次に20〜30分間混
合する。混合後、混合物を約20分間放置して気泡を除去
し、裏打ち材（3M−Scotchpak 1006または1012）上にキ
ャスティングする。キャスティングした混合物を30分間
45℃で乾燥させる。三重層マトリックスを作製するた
め、第２および第３の層を、第１の層を設けて乾燥した
後、第１の層の上に引続きキャスティングするかあるい
は混合物を剥離層上にキャスティングし、第１の層に重
ねる。次にこの形成物を10cm2の形状にカットする。
実施例２ 0.2gのピロシキカムを1.5gのジメチルアセトアミドに
溶解する。0.4gのラウリルジエタノールアミド、0.5gの
ポリエチレングリコール200モノラウレートおよび0.05g
のプレドニゾロンを上記溶液に添加しよく混合する。こ
の溶液を12gのポリマー溶液（モンサントGELVA（登録商
標）788）と25分間混合する。
20分間放置後、混合物を裏打ち材面上にキャスティン
グした。後の工程は実施例１に示したと同様に行った。
実施例３ 0.3gのピロキシカムを1.8gのジエチレングリコールモ
ノエチルエーテルに溶解する。0.5gのポリエチレングリ
コール300モノラウレート、0.2gのジエタノールアミン
および0.1gのヒドロコルチゾンを溶液に添加して良く混
合する。この溶液を25gのポリマー溶液（モンサントGEL
VA（登録商標）2484）と20分間混合する。後の工程は実
施例１に示したと同様に行った。
実施例４ 0.5gのピロキシカムを3.0gのジメチルホルムアミドに
溶解する。0.45gのポリエチレングリコール400モノラウ
レート0.1gのポリソルベート80および0.3gのヒドロコル
チゾンを溶液に添加し次によく混合する。この溶液を20
分間混合し、さらに後の工程は、実施例１に示したと同
様に行った。
実施例５ 0.1gのピロキシカムを1.5gのジエチレングリコールモ
ノエチルエーテルに溶解する。0.4gのポリエチレングリ
コール200モノラウレート、0.3gのラウリルジエタノー
ルアミドおよび0.2gのポリソルベート60を溶液に添加し
次に良く混合する。この溶液を10gのポリマー溶液（モ
ンサントGELVA（登録商標）737）と25分間混合する。後
の工程は実施例１に示したと同様に行った。
実施例６ ピロキシカム0.7gを2.2gのジメチルスルホキシドと1.
0gのジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解す
る。0.3gラウリルジエタノールアミド、0.2gのポリソル
ベート20および0.3gのヒドロコルチゾンを溶液に添加し
次に完全に混合する。この溶液を15gのポリマー溶液
（モンサントGELVA（登録商標）737）と30分間混合す
る。20分間放置後、後の工程は実施例１に示したと同様
に行った。
実施例７ 0.4gのピロキシカムを0.8gのジメチルスルホキシドと
1.5gのジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解
する。0.05gの１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン、0.5gのポリエチレングリコール200モノラウレー
ト、0.2gのポリソルベート80および0.1gのヒドロコルチ
ゾンを上記溶液に添加しよく混合する。この溶液を10g
のポリマー溶液（モンサントGELVA（登録商標）737）と
よく混合し、次に放置して気泡を除いたあとこの混合物
を0.6mmの厚さに裏打ち材−アルミ化ポリエチレンフィ
ルム（3M−Scotchpak 1009）面上にキャスティングし
た。キャスティングした物質を60分間45℃で乾燥し次に
剥離ライナーを乾燥マトリックスにかぶせる。この形成
物を次に20cm2の形状にカットする。
実施例８ 0.35gのピロキシカムを1.2gのジメチルスルホキシ
ド、0.3gのＮ−オクチルピロリクロンと0.7gのジエチレ
ングリコールモノエチルエーテルに溶解する。0.4gのオ
レイン酸、0.05gのポリソルベート80および0.2gのラウ
リルヂエタノールアミドを上記溶液に添加しよく混合す
る。この溶液を10gのポリマー溶液（モンサントGELVA
（登録商標）737）とよく混合し、次に放置して気泡を
除いたあと、この混合物を0.6mmの厚さに裏打ち材−ア
ルミナ化ポリエチレンフィルム（3M−Scotchpak 1009）
面上にキャスティングした。キャスティングした物質を
60分間45℃で乾燥する。二重層マトリックスを作製する
ため、第２の層を、乾燥した第１の層の上に引続きキャ
スティングするかあるいは混合物を剥離ライナー上にキ
ャスティングし第１の層にかぶせる。次にこの形成物を
20cm2の形状にカットする。
実施例９ 0.5gのピロキシカムを2.5gのジメチルスルホキシド、
0.5gのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび
0.1gのＮ−デシルメチルスルホキシドに溶解する。0.3g
のラウリルジエタノールアミド、0.05gのBHA/BHT混合物
（Sustane）、0.05gのポリソルベート80および0.2gのハ
イドロコーチゾンを上記溶液に添加しよく混合する。こ
の溶液を10gのポリマー溶液（モンサントGELVA（登録商
標）737）と混合し、次にこの混合物を放置して気泡を
除く。以下の工程は、前記実施例８と同様である。
実施例10 0.4gのピロシキカムを1.8gのジメチルスルホキシドお
よび1.5gのジエチレングリコールモノエチルエーテルに
溶解する。0.3gのラウリルジエタノールアミド、0.5gポ
リエチレングリコール200モノラウレート、0.05gのポリ
ソルベート80および0.1gのハイドロコーチゾンを上記溶
液に添加しよく混合する。この溶液を11gのポリマー溶
液（モンサントGELVA（登録商標）737）とよく混合し、
次にこの混合物を放置して気泡を除く。以下の工程は、
前記実施例８と同様である。
実施例11 1.0gのピロキシカムを1.8gのジメチルスルホキシドお
よび0.5gのジエチレングリコールモノエチルエーテルに
溶解する。0.4gのオレイン酸、0.05gのポリソルベート8
0および0.1gのハイドロコーチゾンを上記溶液に添加し
よく混合する。この溶液を15gのポリマー溶液（モンサ
ントGELVA（登録商標）737）とよく混合し、次にこの混
合物を、放置して気泡を除いたあと、0.6mmの厚さに裏
打ち材−ポリエチレンフィルム（3M−CoTran 9720）面
上にキャスティングした。キャスティングした物質を60
分間45℃で乾燥し、次に剥離ライナーを乾燥マトリック
スにかぶせる。この形成物を次に20cm2の形状にカット
する。
実施例12 1.6gのピロキシカムを2.0gのジメチルスルホキシドお
よび0.7gのジエチレングリコールモノエチルエーテルに
溶解する。0.4gのオレイン酸、0.1gのプロピレングリコ
ールおよび0.1gのハイドロコーチゾンを上記溶液に添加
しよく混合する。この溶液を15gのポリマー溶液（モン
サントGELVA（登録商標）737）とよく混合し、次にこの
混合物を放置して気泡を除く。残りの工程は実施例11と
同様である。
実施例13 2.0gのピロキシカムを2.0gのジメチルスルホキシドお
よび0.7gのジエチレングリコールモノエチルエーテルに
溶解する。0.4gのオレイン酸、0.4gのトリエタノールア
ミンおよび0.1gのハイドロコーチゾンを上記溶液に添加
しよく混合する。この溶液を15gのポリマー溶液（モン
サントGELVA（登録商標）737）とよく混合し、次にこの
混合物を放置して気泡を除く。残りの工程は実施例11と
同様である。
実施例14 1.2gのピロキシカムを1.8gのジメチルスルホキシドお
よび0.5gのジエチレングリコールモノエチルエーテルに
溶解する。0.4gのオレイン酸、0.05gのポリソルベート8
0および0.1gのハイドロコーチゾンを上記溶液に添加し
よく混合する。この溶液を15gのポリマー溶液（モンサ
ントGELVA（登録商標）737）とよく混合し、次にこの混
合物を放置して気泡を除く。残りの工程は実施例11と同
様である。
実施例15 1.2gのピロキシカムを1.8gのジメチルスルホキシドお
よび0.5gのジエチレングリコールモノエチルエーテルに
溶解する。0.5gのグリコール化エトキシ化C8／C10グリ
セリド（Labrasol）を上記溶液に添加しよく混合する。
この溶液を10gのポリマー溶液（モンサントGELVA（登録
商標）737）とよく混合し、次にこの混合物を放置して
気泡を除く。残りの工程は実施例11と同様である。
実験例１ ラットのカラゲナン誘導つめ浮腫の抗炎症活性 体重287±11g（７〜９週齢）のウィスター種の雌ラッ
トを脱毛し実験に使用するため終夜置いた（局所貼付:5
mg/kg、全身貼付:30mg/kg）。次に、３時間パッチを貼
付した後0.1mlの１％カラゲン溶液を左後足に皮下注射
した。膨張抑制率を注射後６時間の間、毎時間ごとにプ
レチスモメーター（UGO BA SILE TYPE 7150）で測定す
る。結果を図３に示す。
実験例２ ヒトの皮膚を通るピロキシカムの流量は次の方法で測
定する。一般に、経皮的な流量は生体外でヌードマウス
皮膚で測定するが、ヌードマウス皮膚での流量はヒトの
皮膚のそれよりも約10倍ないし50倍高い。そのため、動
物の皮膚を使用して絶対値を計算することは難しく、ヒ
トの皮膚を使用する場合もまた生体外と生体内で差があ
る。
本発明では、生体外テストで、ヒトの死体皮膚をOhio
Valley Tissue and Skin Centerから入手し、実験前に
24時間リン酸塩緩衝液（U.S.PharmacopoeiaのpH6.0標準
緩衝液溶液）を用いて水和した。水和した皮膚をフラン
ツセルに乗せた。1.0cm2の有効拡散面積をもつ皮膚の上
部側を周囲の条件に露出させた。下部は撹拌し32℃に保
持したリセプタ媒体（5.0ml、U.S.PharmacopoeiaのpH6.
0標準緩衝液溶液）で充填した。本発明によるピロキシ
カムパッチを皮膚の上側に接着しクランプで固定した。
72時間後試料を引出し絶えず流れている新しいリセプタ
ー媒体で置換した。皮膚を浸透するピロキシカムの流量
はHPLCシステムによって濃度を測定して決定した。
生体内テストでは50人の男性のボランティアにパッチ
の残留試験を行った。
本発明による含量がわかっているピロキシカムのパッ
チを、ボランティアの上腕の外側に貼付し、72時間保持
してから剥がした。ピロキシカムの吸収量は剥がしたパ
ッチのピロキシカムの残量をHPLCシステムによって測定
して決定した。
＜測定条件＞ カラム：μ Bondapak C18 3.9mm（ID）30cm（Ｌ） 流動相:0.01Mの１−ヘプタンスルホン酸、ナトリウム塩
／アセトニトリル／メタノール（3:5:1）、リン酸でpH
3.0に調整 検出器:UV（340nm） 注入量:10μｌ 流速:1.0ml/分 結果を表１に示す。
上記の結果から判るように米国特許出願第925641号に
開示された生体外の流量は高くヌードマウス皮膚の場合
24.0μg/cm2・hrであったが、ヒト死体皮膚の場合は低
く0.43μg/cm2・hrであった。一方、本発明ではヒト死
体皮膚の場合のそれよりも非常に高く８ないし80倍であ
った。また、日本国公開特許第３−251534号の結果は、
ヌードマウス皮膚の場合の米国特許出願第925641号より
も非常に低く3.7μg/cm2・hrであった。
実験例３ 50人の患者（30人の男/20人の女）に本発明のパッチ
の全身治療効果テストを行った。パッチの接着部位は実
験例２と同じであった。結果を表２に示す。
実験例４ 30人の男性にピロキシカムパッチのコルチコステロイ
ドの存在の効果の皮膚刺激テストを行った。
48時間ボランティアの背中にパッチを貼付し、パッチ
を除いて24、48、72時間後の紅斑、浮腫またはそれ以上
の皮膚の変化を評価した。結果を表３に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/20 Ｅ 47/22 47/22 Ｅ (72)発明者 ウム キイ アン 大韓民国 440‐290，キュンキ−ド，ス ウォン，ジャンガン−ク，パジャン−ド ン 571‐13 ヤンナム ビラ １‐301 (72)発明者 キム ヨン スウ 大韓民国 440‐290，キュンキ−ド，ス ウォン，ジャンガン−ク，パジャン−ド ン 398‐７ (72)発明者 パク ピョン ウク 大韓民国 135‐120，ソウル，カンナム −ク，シンサ−ドン，ヒュンダイ マン シオン 18‐202 (72)発明者 キム キイ ヒュプ 大韓民国 135‐110，ソウル，カンナム −ク，アブクジュン−ドン 369‐１ (72)発明者 ヤン ホ スン 大韓民国 135‐110，ソウル，カンナム −ク，アブクジュン−ドン，ヒュンダイ アパート 11‐1001 (72)発明者 ジェオン ヘイ ソオン 大韓民国 135‐042，キュンキ−ド，ゴ オンポ，サンボン−１ドン 86‐50 (72)発明者 パク ミ ヤン 大韓民国 441‐113，キュンキ−ド，ス ウォン，クウォンスン−ク，セリュ―３ ドン 1015‐１ (56)参考文献 特開 平３−251534（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−78615（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−15910（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−1035（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−122631（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−3613（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−160649（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/54 A61K 9/70 A61K 47/18 A61K 47/20 A61K 47/10 A61K 47/14 A61K 47/22

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】マトリックスの重量パーセントに基づき0.
    5〜25％のピロキシカムおよびそれらの誘導体の群から
    選択された１またはそれ以上である0.5〜15.0％の抗炎
    症性ステロイドを含有する活性物質、マトリックスの重
    量パーセントに基づき35〜90％の接着性ポリマー、マト
    リックスの重量パーセントに基づき９〜40％の吸収補助
    剤およびマトリックスの重量パーセントに基づき0.5〜1
    0.0％の浸透促進剤からなるマトリックスからなり、前
    記吸収補助剤がジメチルスルホキシド、アルカノールア
    ミン類、アルキルアミン類、ジエチレングリコールモノ
    エチルエーテルおよびＮ−アルキルピロリドンの群から
    選択される１またはそれ以上であり、そして前記浸透促
    進剤がアルキレングリコール誘導体、脂肪酸およびそれ
    らの誘導体、および脂肪酸アルカノールアミド類から選
    択される１またはそれ以上であることを特徴とする経皮
    吸収製剤。
  2. 【請求項２】前記マトリックスが１または複数のラミネ
    ート層からなる、請求項１記載の経皮吸収製剤。
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