CN1809345A - 依那普利－硝基衍生物和相关化合物作为ace抑制剂用于治疗心血管疾病 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物：A－(X1－ONO2)S，其中A是已知的ACE－抑制剂例如依那普利并且X1是间隔基例如(C1－C6)－亚烷基。A和X1的完整定义在权利要求1中给出。所述的化合物可以作为ACE－抑制剂用于治疗心血管疾病和肾病和炎症进程。式(1)的实施例在与家不管是接近的现有相关化合物对比时具有改进的药学活性。

Description

依那普利-硝基衍生物和相关化合物作为ACE抑制剂 用于治疗心血管疾病
本发明涉及ACE抑制剂衍生物。更具体地，本发明涉及ACE抑制剂硝基衍生物、含有它们的药物组合物及其用于治疗心血管和肾脏疾病、严重过程和眼部高血压的应用。
ACE抑制剂中有一类化合物，其含有艾拉普利(Alacepril)、贝那普利(Benazepril)、卡托普利、赛罗普利(Ceronapril)、西拉普利(Cilazapril)、地拉普利(Delapril)、依那普利、依那普利酯(Enalaprilat)、伏辛普利(Fosinopril)、依达普利(Imidapril)、里辛普利(Lisinopril)、莫西普利(Moexipril)、莫替普利(Moveltipril)、派朵普利(Perindopril)、奎那普利(Quinapril)、拉米普利(Ramipril)、丝拉普利(Spirapril)、泰莫普利(Temocapril)和川朵普利(Trandolapril)作为主要组分。它们是抗高血压药物，其发挥血管舒张剂并减少外周阻力的作用。它们抑制血管紧张素转化酶(ACE)，这种酶参与血管紧张素I和血管紧张素II的转化。血管紧张素II促进醛固酮的合成和分泌并且通过有效的直接血管收缩作用使血压升高。ACE与激肽酶II相同，这是抑制灭活缓激肽和其他有效血管舒张肽的酶。ACE抑制剂可以减少缓激肽，抑制有效的血管舒张剂的降解和水平增高。ACE抑制剂被应用于治疗心衰、高血压、心肌梗塞和糖尿病性肾病(Martindale，第13版，pp.820-825)。
目前，已经报导ACE抑制剂具有副作用例如高血压、顽固性干咳、胃肠道紊乱、味觉失调、高血钾、急性肾衰、皮疹、血管水肿和血液疾病，如美国专利6,218,417中指出的。该专利中认为，硝酸盐具有抗血小板凝聚活性和抗血压活性同时具有降低的支气管副作用。
美国专利6,242,432公开了式A-(X1-NO2)t0的衍生物具有抗血栓形成活性，其中A是ACE抑制剂的抑制剂，X1是二价连接桥并且是t0是1或2。
本发明的现实目的提供一类特定的ACE抑制剂衍生物，其不但能够消除或至少减少与其母体化合物有关的副作用，而且具有改进了的药学活性。
已经惊奇地发现ACE抑制剂硝基衍生物与天然ACE抑制剂相比具有明显改进了的总体性能，也就是药学活性更宽泛且耐受性更强。
特别是，已经确定本发明的ACE抑制剂硝基衍生物与现有技术的上述化合物不同，其具有改进的抗御和抗血栓形成活性并且可以用于治疗或预防急性冠状综合征、中风、肺部和眼部高血压、高血压、糖尿病性肾病和外周血管疾病。
所以，本发明的目的在于通式(I)的ACE抑制剂硝基衍生物和其药学可接受盐或立体异构体：
                     A-(X1-ONO2)s  (I)
其中：
S是等于1或2的整数；
A选自下列基团：
1a)
Figure A20048001712700461
其中n是1-6的整数，优选等于1或2；N0＝-COOR0，其中R0是H或直链或支链(C1-C10)-烷基，或-COO-，即它具有能够结合X1的自由价；
R1可以是：
Figure A20048001712700481
其中N2具有与N0相同的含义和它们可以相同或不同，N2a＝H，-C(O)-，-COO-，-COOR0，-C(O)R0-其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基；
条件是N0、N2或N2a的至少一个是-COO-或-C(O)-，即它具有能够结合X1的自由价；
1b)
其中n定义如上，优选等于4；N3是H或
Figure A20048001712700492
R2可以是：
其中N2等于-COO-，它具有结合X1的自由价；
1c)
Figure A20048001712700494
其中R1c选自H，-COCH3，或
Figure A20048001712700495
其中N2等于-COO-，它具有结合X1的自由价；
1d)
Figure A20048001712700501
其中N2定义如上，条件是至少一个基团N2等于-COO-，即它具有能够结合X1的自由价；
X1直链或如果可能时是支链的任选被至少一个卤素原子取代的(C1-C6)-亚烷基，优选具有3-5个碳原子或X1是等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团；条件是当A是基团1a)和R1是式(III)的基团或A是基团1c)和R1c是-COCH3时，X1不是直链或如果可能的支链C1-C6亚烷基。
如上所述，本发明还包括式(I)化合物的药学可接受盐及其立体异构体。
药学可接受盐的实例是与无机碱的盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铝，或者与有机碱的盐，例如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二苄胺、哌啶和其他可接受有机胺。
当它们在分子内含有可成盐氮原子时，本发明的化合物可以通过在有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中与相应有机或无机酸反应转化为相应盐。
有机酸的实例包括：草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸的实例是：硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。优选硝酸的盐
本发明的具有一个或多个不对称碳原子的化合物可以存在光学纯对映异构体、纯非对映异构体、对映异构体混和物、非对映异构体混和物、对映异构体外消旋混和物、外消旋体或外消旋混和物。本发明的目的内还包括式(I)的化合物的可能异构体、立体异构体及其混和物。
发现本发明的ACE抑制剂硝基衍生物依与现有技术的ACE抑制剂硝基衍生物不同的动力学模式释放NO，这种不同的NO释放能够防止(即高血压)并延长药学效应。
优选的化合物是式(I)的那些，其中：
s定义如上；
A是下列基团：
1a)
其中n是2；N0＝-COO-或-COOR0，其中R0是H或(C1-C6)-烷基；
R1可以是：
其中N2具有与N0相同的含义并且它们相同或不同，N2a是H，-C(O)-，-COO-或COOR0，其中R0是H或(C1-C6)-烷基；条件是N0、N2，或N2a的至少一个是-COO-或-C(O)-，即它具有能够结合X1的自由价；
Xi是直链(C3-C5)-亚烷基或等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团。
其他优选化合物是式(I)的那些，其中：
S是1；
A是下列基团：
1a)
Figure A20048001712700531
其中n是1，N0＝-COO-，它具有结合X1的自由价和R1是：
X1是等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团；
其他优选的化合物是式(I)的那些，其中：
s是1；
A是下列基团：
1c)
Figure A20048001712700533
其中R1c是H或-COCH3，N2等于-COO-，其具有能够结合X1的自由价；
X1是等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团；或
R1c是
其中N2等于-COO-，它具有结合X1的自由价；
X1是直链(C3-C5)-亚烷基或等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团。
下列是本发明的优选化合物：
Figure A20048001712700551
Figure A20048001712700601
Figure A20048001712700611
Figure A20048001712700621
Figure A20048001712700641
Figure A20048001712700661
Figure A20048001712700681
Figure A20048001712700691
Figure A20048001712700731
Figure A20048001712700741
Figure A20048001712700761
Figure A20048001712700771
Figure A20048001712700801
Figure A20048001712700811
Figure A20048001712700851
如上所述，本发明的目的还在于含有至少一种本发明式(I)化合物以及药学另一中常用的无毒辅剂和/或载体的药物组合物。
活性成分应当施用的日剂量可以是单剂量，或者可以是分为若干较小剂量的在全天内施用的有效量。通常，总的日剂量可以优选50-500mg的量。本发明的化合物和/或药物组合物在治疗上述疾病中的剂量方案和给药频率应当根据多种因素进行选择，包括患者的年龄、体重、性别和医学条件以及疾病的严重性、给药途径、药理学考虑和最终与其他药物的联合疗法。在某些情况中，低于或高于上述范围的剂量水平和/或更加频繁也适合，这在逻辑上属于主治医师的判断范围内且取决于疾病状态。
本发明的化合物可以经口服、非肠道、肠道或局部(通过吸入或气雾剂)、采用含有根据需要的常规无毒药学可接受载体、辅剂和媒介的制剂给药。局部给药还包括施用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗装置。在此使用的术语″非肠道″包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射和输注技术。
可注射制剂，例如灭菌可注射水或油混悬液可以按照本领域已知的方法、使用适当分散或湿润剂和助悬剂配制。灭菌注射制剂还可以是存在于无毒非肠道可接受稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液和混悬液。其中可接受媒介和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠。此外，灭菌、非挥发性油常用作溶剂和助悬介质。出于此原因可以使用任何牌子的非挥发性油，包括合成的甘油一或二酯，此外脂肪酸例如油酸可以用于可注射制剂中。
用于药物直肠给药的栓剂可以通过降活性成分与适当无刺激赋形剂化合制成，例如可可脂和聚乙二醇类。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和凝胶剂。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混和。在常规实践中，该剂型还可以含有不是惰性稀释剂的附加物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，基线还可以含有缓冲剂。片剂和烷基另外可以用肠溶包衣制成。
口服给药的液体剂型可以包括含有本领域常用惰性稀释剂如水的药学可接受乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。该组合物还可以含有辅剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂，甜味剂、矫味剂等。
本发明的另一方面提供式(I)的化合物与至少一种治疗心血管疾病的化合物联合使用，所述的治疗心血管疾病的化合物选自：β肾上腺素能阻断剂、该通道阻断剂、血管紧张素II受体激动剂、抗血栓形成剂、HMGCoA还原酶抑制剂、阿司匹林或阿司匹林的硝基氧基衍生物、亚硝化β阻断剂、亚硝化或亚硝基化钙通道阻断剂。
本发明还提供含有式(I)的化合物和用于治疗心血管疾病的化合物的试剂盒作为联合制剂用于通式、分开、顺序治疗心血管疾病。
适当的β阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗血栓形成剂如文献中所述，例如默克索引(第13版)。
适宜的亚硝化β肾上腺素能阻断剂和阿司匹林的硝基氧基衍生物分别公开在WO 98/21193和WO 97/16405。
本发明的化合物可以通过下列方法合成。
如上定义的通式(I)的化合物，其中A是基团1a)，或其药学可接受盐，可以通过包括下列步骤的方法得到：
i)式(IIa)的化合物与式(IIIa)的化合物反应：
其中n是2且R1如上定义，N0是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，或N0是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基；Y是离去基团，如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤素如I、Br、Cl；该反应在适当溶剂如CH3CN、THF、DMF、DMSO中在有机或无机碱的存在下于20℃-80℃的温度范围内进行2小时小时至1周，如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.22，65，(1983)所述；最后按照本领域熟知的方法酸水解羧酸保护基例如叔丁酯，例如T.W.Greene″Protectivegroups in organic synthesis″，Harvard University Press，1980所述。
-式(IIa)的化合物，其中Y是硫酸酯，如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，可以通过式(IIa.1)的化合物
Figure A20048001712700881
其中N0是-COOR0，R0定义如上和n是2，与市售硫酰氯如三氟甲磺酰氯、甲磺酰氨或甲苯磺酰氨通过本领域熟知的方法在惰性溶剂如甲苯、氯仿、DMF等中于有机碱的存在下反应来获得；或者，当Y是卤素原子时，(IIa)的化合物可以通过熟知的反应得自定义如上的(IIa.1)化合物，例如通过与磺酰氯、PIII或Pv的卤化物在惰性溶剂例如甲苯、氯仿、DMF等中反应；
-式(IIa.1)的化合物可以商购，或者可以通过在常用还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下于适当pH和任选存在的手性催化剂下还原式(IIa.2)的化合物来制得
-式(IIa.2)的化合物，其中N0是-COO-X1-ONO2可以通过式(IIa.3)的化合物
Figure A20048001712700883
其中X1和n定义如上和Hal是卤素原子如优选Cl，Br，I，与AgNO3在适当的有机溶剂如乙腈或四氢呋喃(THF)中于氮气和黑暗下在20-80℃的温度范围内反应来获得；或者与AgNO3的反应可以在微波辐射下在溶剂如乙腈或THF中于约100-180℃的温度范围内进行约1-60分钟。
-式(IIa.3)的化合物可以通过式(IIa.4)的化合物
与式(IIa.5)HO-X1-Hal的化合物反应来获得，其中X1定义如上和Hal是卤素原子，如Cl、Br、I；该反应一般在缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或其他肽化学中常用的缩合剂的存在下于溶剂例如DMF、THF、氯仿中在-5℃-50℃的温度范围内进行；
-式(IIIa)的化合物可以通过水解N-BOC保护基的已知方法得自式(IIIa.1)的化合物：
                 R1-NH-BOC(IIIa.1)
-(IIIa.1)化合物，其中R1选自(VI-VII，IX-XII)或(XIV)和N2是-COON4，其中N4是X1-ONO2、直链或支链(C1-C10)-烷基或羧基保护基，是通过式(IIIa.2)的N-Boc-氨基酸：
其中R2c是H或-CH2-CH2-CH2-NHBOC或-CH2-CH2-CH2-NHCOCF3，该化合物是文献中已知的化合物，与适当的式(IIIa.3)的氨基酸反应来制成：
                       R3c-Z
                      (IIIa.3)
其中Z是H和R3c选自：
Figure A20048001712700893
Figure A20048001712700901
其中N2是-COON4和N4定义如上；
该反应通常在在缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或其他肽化学中常用的缩合剂的存在下于溶剂例如DMF、THF、氯仿中在-5℃-50℃的温度范围内进行反应；
-(IIIa.3)的化合物通过将相应化合物(IIIa.3)的氨基脱保护来获得，其中Z是BOC保护基或另一常用的N-保护基；
-化合物(IIIa.3)，其中N2等于-COON4和N4是叔丁基和Z是适当的N-保护基，可以通过文献中制备酯的公知方法酯化其中Z是N-保护基和N2是-COOH的相应化合物(IIIa.3)来得到；
-化合物(IIIa.3)，其中N4是-X1-ONO2，其中X1定义如上，可以通过定义如上的式(IIIa.3)的化合物，其中Z是BOC保护基和N2是COOH，与式HO-X1-ONO2(IIa.6)的化合物在上述缩合剂如DCC的存在下反应来制成；
-或者化合物(IIIa.3)可以通过其中Z是BOC保护基和N2是-COOH的相应化合物与式HO-X1-Hal(IIa.5)的化合物，其中X1和Hal定义如上，在上述缩合剂如DCC的存在下反应来获得；所得的化合物随后与AgNO3在适当有机溶剂例如乙腈或四氢呋喃(THF)中在氮气和黑暗下在20-80℃的温度范围内反应；或者，该与AgNO3的反应可以在微波辐射下在溶剂如乙腈或THF中在约100-180℃的℃范围内进行约1-60分钟。
-化合物(IIa.5)商购或可以通过文献中的已知方法得到。
-式HO-X1-ONO2(IIa.6)的化合物可以通过化合物(IIa.5)与AgNO3按照上述方法反应来获得。
另外对于上述合成，定义如上的其中A是基团1a)的通式(I)化合物可以通过式(IVa)的化合物与式(Va)的化合物反应来获得：
其中n是2，R1和Y定义如上，N0是-COO-X1-ONO2或-COOR0，其中R0定义如上；任选地按照本领域已知方法酸水解羧基保护基例如叔丁酯，例如T.W.Greene″Protectiv groups in organic synthesis″，HarvardUniversity Press，1980所述。
-式(IVa)的化合物可以通过氨基的脱保护按照上述方法得自式(IVa.l)的化合物：
其中Z是适当N-保护基；
-化合物(IVa.I)，其中N0是-COOR0，R0是直链或支链(C1-C10)-烷基和n定义如上，可以通过在上述缩合剂如DCC的存在下酯化其中Z是适当式(IVa.2)的N-保护基的化合物来获得：
-化合物(IVa.1)，其中N0是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，可以通过式(IVa.3)的化合物与AgNO3按照上述方法反应来得到：
-化合物(IVa.3)可以通过将其中其中Z是Boc的式(IVa.2)的化合物通过与式HO-X1-Hal(IIa.5)的化合物反应转化为酯。该反应通常在上述缩合剂例如DCC的存在下进行；
-或者化合物(IVa.1)可以通过式(IVa.2)的化合物与式HO-X1-ONO2(IIa.6)的化合物在上述缩合剂如DCC的存在下反应来得到；
-化合物(Va)其中Y定义如上，R1是(VI-XII)或(XIV)和N2是-COO-X1-ONO2其中X1定义如上，或N2是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基定义如上，可以通过其中R2c是CH3或-CH2-CH2-CH2-NHBOC的式(Va.1)或(Va.2)的化合物与适当的其中Z是H和R3c定义如上的氨基酸酯R3c-Z(IIIa.3)反应来获得：
Figure A20048001712700922
-化合物(Va.1)可以通过酯化、水解和卤化的已知方法(Chem.Pharm.Bull.39(6)，1374-1377)得自式(Va.3)的化合物。该反应路线如下：
其中s是1，A是1a)其中R1选自(VI，VII，IX-XII)或(XIV)的式(I)的化合物可以按照下列路线获得：
通过式(VIa)的化合物，其中N0是-COOR0其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基或羧基保护基和n是2，与适当的氨基酸酯R3c-Z(IIIa.3)反应，其中Z是H和R3c选自：
其中N2是-COO-X1-ONO2，其中X1选自：
-直链或如果可能时直链的(C1-C6)-亚烷基，其任选地被至少一个卤素原子取代；
-等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团，
-式(IB)的化合物：
Figure A20048001712700942
其中n3是0-20的整数，优选0-5，n3′是1-20的整数，优选1-5的整数，条件是-ONO2连接于-CH2基团；在偶联剂如羰基二咪唑、DCC、EDAC、HATU或其他肽化学中常用的偶联剂的存在下于溶剂例如DMF、THF、氯仿、二氯甲烷中在-5℃-50℃的温度范围内进行；任选地酸水解所得化合物的羧基保护基；
-式(VIa)的化合物商购或可以通过文献中的已知方法制得。
式(I)的化合物其中s是2，X1是直链或如果可能时支链的任选被至少一个卤素原子取代的(C1-C6)-亚烷基，或X1是等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团，A是1a)，其中N0是COOR0，其中R0是H或直链或支链烷基，R1是式(VIII)的化合物，其中N2a和N2是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，可以通过式(VIIa)的化合物
其中N0是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基，N2是-COO-X1-ONO2，与AgNO3按照上述方法反应反应来获得；任选地水解羧基保护基。
-化合物(VIIa)可以得自化合物(VIIa.1)
Figure A20048001712700952
其中N0和N2定义如上，通过与式Act-COO-X1-Hal(VIla.2)的化合物，其中X1和Hal如上定义和Act是卤素原子或肽化学中常用的活化羧基，选自下列式(VIIa.3)或式(VIIa.4)的化合物
该反应在有机或无机碱的存在下在溶剂例如CH2Cl2、DMF、THF、乙腈、水、二恶烷/水THF/水中进行。
-化合物(VIIa.1)可按照上述通用方法获得。
另外，式(I)的化合物，其中s是2，A是1a)，其中N0是-COOR0，其中R0是H或直链或支链(C1-C10)-烷基，R1是式(VIII)的化合物，其中N2a和N2是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，可以通过式(VIIa.1)的化合物，其中N0是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基，N2是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，与式Act-COOX1-ONO2(VIIa.5)的化合物在适当溶剂中按照上述方法反应来获得；任选地水解羧基保护基。
式(I)的化合物其中s是2，A是1a)其中N0是-COOR0，其中R0是H或直链或支链(C1-C10)-烷基，R1是式(VIII)的化合物其中N2a是-CO-X1-ONO2和N2是-COO-X1-ONO2，可以通过式(VIIIa)的化合物
Figure A20048001712700961
其中N0是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基，N2是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，与AgNO3按照上述方法反应来制得；任选地水解羧基保护基。
-化合物(Villa)可以得自其中N0和N2定义如上且N2a是H的化合物(VIIa.1)，通过与式Act-CO-X1-Hal(VIIIa.2)的化合物，其中Act、X1和Hal定义如上，在有机或无机碱的存在下在溶剂例如CH2Cl2、DMF、THF、乙腈、水、二恶烷/水THF/水中反应来获得。
-化合物(VIIa.1)可以通过上述通用方法获得。
此外，式(I)的化合物其中s是2，A是1a)，其中N0是COOR0，其中R0是H或直链或支链(C1-C10)-烷基，R1是式(VIII)的化合物，其中N2a是-CO-X1-ONO2和N2是-COO-X1-ONO2，可以通过式(VIIa.1)的化合物，其中N0是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基，N2是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，与式Act-CO-X1-ONO2(VIIIa.3)的化合物，其中X1和Act定义如上，采用上述缩合剂反应来获得；任选地水解羧基保护基。
式(I)的化合物，其中s是2，A是1a)，R1是式(VIII)的化合物，其中N2a是H，N0和N2是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，可以通过式(VIIc)的化合物
Figure A20048001712700962
与AgNO3按照上述方法反应来获得；最后水解胺保护基。
-式(VIIc)的化合物可以通过式(VIIc.1)的化合物
Figure A20048001712700971
与式HO-X1-Hal(IIa.5)的化合物，其中X1和Hal定义如上，采用DCC或其他缩合剂按照上述方法反应来获得。
-化合物(VIIc.1)可以得自商购里西普利(Lisinopril)。
另外，式(I)的化合物，其中s是2，A是1a)，其中n是2，R1是式(VIII)的化合物，N2a是H，N0和N2是-COO-X1-ONO2，其中X1定义如上，可以通过式(VIIc.1)的化合物与式HO-X1-ONO2(IIa.6)的化合物，其中X1定义如上，采用DCC或其他缩合剂按照上述方法反应并且水解氨基保护基来制得。
另外，化合物(I)其中s是1，A是1a)，其中n是2，N0等于-COOR0，其中R0是H或直链或支链(C1-C10)-烷基，R1选自(VI-VII，IX-XII)或(XIV)，其中N2是-COO-X1-ONO2，可以通过式(IXa)的化合物
Figure A20048001712700972
其中R3c选自(VIb-VIIb，IXb-XIIb)或(XIVb)其中N2是-COO-X1-Hal，其中X1和Hal定义如上，与AgNO3在上述适当溶剂中反应来获得；任选地水解羧基保护基。
-化合物(IXa)可以通过式(IXa.1)的化合物
其中N0定义如上且在R3c中N2是-COOH，与式HO-X1-Hal(IIa.5)的化合物在DCC或其他缩合剂的存在下按照上述方法反应来获得；
另外化合物(I)其中A是1a)，s是1，N0等于-COOR0，其中R0是H或直链或支链(C1-C10)-烷基，R1选自(VI-VII，IX-XII)或(XIV)其中N2是-COO-X1-ONO2，可以通过式(IXa.1)的化合物与式HO-X1-ONO2(IIa.6)的化合物采用DCC或其他上述缩合剂进行反应；最后水解羧基保护基来制得。
化合物(I)其中s是2，X1定义如上，A是1a)，其中N0是-COO-X1-ONO2，R1选自(VI-VII，IX-XII)或(XIV)，其中N2是-COO-X1-ONO2，可以通过式(Xa)的化合物
Figure A20048001712700981
其中X1和Hal定义如上，R3c选自(VIb-VIIb，IXb-XIIb)或(XIVb)，其中N2是-COO-X1-Hal，与AgNO3在适当溶剂中按照上述方法反应来获得。
-化合物(Xa)通过式(Xa.1)的化合物
其中在R3c中N2是-COOH，与式HO-X1-Hal(IIa.5)的化合物，其中X1和Hal定义如上，在DCC或EDAC或其他肽活性中常用的缩合剂的存在下反应来获得。
另外，式(I)的化合物其中s是2，X1定义如上，A是1a)其中N0是-COO-X1-ONO2，R1选自(VI-VII，IX-XII)或(XIV)其中N2是-COO-XI-NO2，可以通过式(XIa.1)的化合物在适当溶剂中与式HO-X1-ONO2(IIa.6)在缩合剂的存在下按照上述方法反应来获得。
式(I)的化合物其中s是1，X1是直链或如果可能时支链的任选地被至少一个卤素原子取代的(C1-C6)-亚烷基或X1是-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-，A是1a)，其中N0是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基或羧基保护基，R1是式(VIII)的基团，其中N2a是H，可以通过水解由式(XIa)的化合物
Figure A20048001712700991
其中N0是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基或羧基保护基，与式(XIa.1)的化合物
Figure A20048001712700992
其中N2是-COO-X1-ONO2和Z是H，反应得到的化合物。
-式(XIa)的化合物可商购，或可以从商购化合物按照已知方法制备，或可以通过式(XIa.2)的化合物
其中n是2，N0定义如上，与式(XIa.3)的化合物反应来制备
其中W是H或羧酸保护基，该反应在氢或常用还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下在适当pH进行，任选地在手性催化剂的存在下进行；最后水解W保护基。
-化合物(XIa.3)，其中W是羧基保护基，可以得自通过文献中的已知方法从相应商购氨基酸获得。
-化合物(XIa.1)可以通过式(XIa.1)的化合物，其中Z是BOC保护基和N2是COOH，与式HO-X1-ONO2(IIa.6)的化合物或式HO-X1-Hal(IIa.5)的化合物按照上述方法反应来获得。在最后的情况中得到的产物与AgNO3反应。
通式(I)的化合物，其中s是1，X1是-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-，A是1a)其中n是1，N0是-COO-和R1是(III)，可以通过下列方法获得：
-通过艾拉普利(alacepril)与式HO-X1-ONO2(IIa.6)的化合物，其中X1定义如上，在缩合剂如DCC的存在下按照上述方法反应；
-或通过式(XIIa)的化合物
Figure A20048001712701001
与AgNO3按照上述方法反应。
-化合物(XIIa)可以通过艾拉普利(alacepril)与式HO-X1-Hal(IIa.5)的化物，其中X1定义如上，按照上述方法反应来获得；
通式(I)的化合物，其中s是1，X1式-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-，A是基团1c)，其中R1c是H或-COCH3，可以通过下列方法得到：
-通过S-乙酰基卡托普利与式HO-X1-ONO2(IIa.6)，其中Xi定义如上，在缩合剂如DCC的存在下按照上述方法反应；
-或通过式(XIIIa)的化合物
Figure A20048001712701002
其中R1c、X1和Hal定义如上，与AgNO3按照上述方法反应。
-化合物(XIIIa)可以通过S-乙酰基卡托普利与式HO-X1-Hal(IIa.5)的化合物在缩合剂如DCC的存在下按照上述方法反应来获得。
通式(I)的化合物，其中s是1，X1式直链或如果可能时支链的被至少一个卤素原子取代的(C1-C6)-亚烷基，或X1是等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团，A是基团1c)，其中R1c是基团(XIX)，可以通过下列方法获得：
-通过商购莫替普利(Moveltipril)与式HO-X1-ONO2(IIa.6)的化合物，其中X1定义如上，在缩合剂如DCC的存在下按照上述方法反应；
-或通过式(XIIIa)的化合物，其中R1c、X1和Hal定义如上，与AgNO3按照上述方法反应。
-化合物(XIIIa)可以通过莫替普利与式HO-X1-Hal(IIa.5)的化合物在缩合剂如DCC的存在下按照上述方法反应来获得。
所得的通式(I)的化合物可以转化为其药学可接受盐。
                        实施例
下列实施例进一步举例说明本发明但不构成限定。
                        实施例1
N-[(1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸盐酸盐(对应于化合物51)的合成
将N-Boc-高苯基丙氨酸(5.00g，17.9mmol)和3-溴-1-丙醇(1.60mL，17.7mmol)溶解在CH2Cl2(25mL)并将该混合物冷却至0℃。缓慢加入N，N-二环己基碳二亚胺(4.80g，23.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.23g，1.90mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液且使该反应缓慢升至室温并搅拌12小时。过滤出二环己基脲且浓缩母液，通过快速色谱纯化(己烷/EtOAc 8∶2)得到N-Boc-高苯基丙氨酸3-溴丙酯，其为澄清油(5.64g，79％)。
将N-Boc-高苯基丙氨酸3-溴丙酯(5.37g，13.4mmol)悬浮于CH3CN(28mL)，加入AgNO3(5.72g，33.7mmol)且将该反应在40℃下加热7小时。过滤出生成的盐且有机相用CH2Cl2(150mL)稀释且用H2O(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到N-Boc-高苯基丙氨酸3-硝基氧基丙酯，其为澄清油(4.79g，92％)。
将N-Boc-高苯基丙氨酸3-硝基氧基丙酯溶于Et2O(50mL)和将HCl气体吹入该溶液达5小时。随后浓缩该混和物，得到高苯基丙氨酸3-硝基氧基丙酯盐酸盐，其为米色粉末(3.85g，96％)。
(2R)-2-(4-甲苯磺酰氧基)丙酸(Chem.Pharm.Bull.39(6)1374，1991)(7.00g，28.7mmol)溶解在CHCl3(50mL)并加入SOCl2(10.2mL，141mmol)。将该反应回流3小时，此后浓缩。该残余物溶于CHCl3(100mL)并在0℃下加入到L-脯氨酸叔丁酯(4.98g，29.1mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液内。使该反应缓慢升至室温并搅拌过夜。有机相用HCl(4％，3×50mL)、NaHCO3(5％，3×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到N-[((2R)-2-(4-甲苯磺酰氧基)丙酰基]-L-脯氨酸叔丁酯，其为白色粉末(10.4g，91％)。
将高苯基丙氨酸3-硝基氧基丙酯盐酸盐(3.85g，12.1mmol)和N-[((2R)-2-(4-甲苯磺酰氧基)丙酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(6.40g，16.1mmol)溶解在DMF(15mL)并加入三乙胺(3.9mL，28mmol)。将该反应在室温下搅拌48小时，此后再次加入N-[((2R)-2-(4-甲苯磺酰氧基)丙酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(3.21g，8.1mmol)并将该反应继续搅拌48小时。反应混合物用Et2O(100mL)稀释，用盐水(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(CHCl3/EtOAc 2∶1)得到N-[(1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯，其为澄清油(2.84g，46％)。将产物溶于CH3CN(20mL)，加入马来酸(0.69g，5.9mmol)并除去溶剂。粗物质由EtOAc/iPr2O结晶得到N-[(1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯马来酸氢盐，其为白色粉末(2.27g，30％，98％)。
将N-[(1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯马来酸氢盐溶于Et2O(100mL)，有机相用NaHCO3(5％，5×50mL)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将该残余物溶于Et2O(30mL)和将HCl气体吹入该溶液5小时。浓缩该反应并将该残余物用己烷处理得到标题化合物，其为白色粉末(1.52g，76％)。
1H-NMR(D2O)(2种旋转异构体)：7.32-7.19(m，5H)，4.49(m，2H)，4.41-4.11(m，4H)，3.99+3.84(q+t，2H)，3.57+3.49+3.37(3m，2H)，2.70(m，2H)，2.21(m，3H)，2.02(m，2H)，1.92(m，2H)，1.50(d，3H)，1.44(d，3H)
                     实施例2
N-[(1S)-1-(5-硝基氧基乙氧基乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸马来酸盐(对应于化合物54)的合成
从N-Boc-高苯基丙氨酸(5.87g，21mmol)和二聚乙二醇一盐酸盐(2.23mL，21mmol)开始按照上述方法，得到N-Boc-高苯基丙氨酸5-氯乙氧基乙酯(6.0g74％)。
将N-Boc-高苯基丙氨酸5-氯乙氧基乙酯(5.58g，14.21mmol)、NaI(21.3g，142.1mmol)在CH3CN中的混和物回流1小时，随后浓缩并在CH2Cl2和水之间分配且分离。有机层用Na2SO4干燥并蒸发得到N-Boc-高苯基丙氨酸5-碘乙氧基乙酯，其为无色油(6.72g，99％)。
黑暗下将N-Boc-高苯基丙氨酸5-碘乙氧基乙酯(6.6g，13.84mmol)、AgNO3(5.88g，34.6mmol)在CH3CN(70ml)中的混和物在60℃下加热7小时。过滤出生成的盐且有机相用CH2Cl2(150mL)稀释并用H2O(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到N-Boc-高苯基丙氨酸5-硝基氧基乙氧基乙酯，其为浅黄色油(5.39g，95％)。
将N-Boc-高苯基丙氨酸5-硝基氧基乙氧基乙酯(4.5g，10.9mmol)溶解在Et2O(30mL)并将HCl其他吹入该溶液5小时。随后浓缩该混和物，得到高苯基丙氨酸5-硝基氧基乙氧基乙酯盐酸盐，其为米色粉末(3.55g，93％)。
从高苯基丙氨酸5-硝基氧基乙氧基乙酯盐酸盐(3.2g，9.17mmol)和N-[(2R)-2-(4-甲苯磺酰氧基)丙酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(得自实施例1)(6.8g 17.2mmol)开始、按照实施例1的方法，得到N-[((1S)-1-(5-硝基氧基乙氧基乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸叔丁酯(1.7g，35％)。产物按照和实施例1相同的方法纯化得到马来酸盐(1.45g，78％)。
按照实施例1的方法将N-[(1S)-1-(5-硝基氧基乙氧基乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙酰氨基-L-脯氨酸叔丁酯马来酸盐(1g，1.89mol)转化为N-[(1S)-1-(5-硝基氧基乙氧基乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙酰氨基-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(0.92g，94％)，其为白色吸湿性固体。
N-[(1S)-1-(5-硝基氧基乙氧基乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙酰氨基-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(0.92g)用pH 4.13缓冲溶液处理并且内盐用CHCl3萃取。干燥有机相并浓缩，随后将其滴加到马来酸(0.2g)在CH3CN中的溶液内。搅拌0.5小时后浓缩该反应并分离白色固体(0.6g，60％)。
1H-NMR(D20)：7.26-7.19(5H，m)，6.21(2H，s)，4.54(2H，m)，4.21(4H，m)，3.84(1H，m)；3.72(4H，m)，3.46(2H，m)，2.70(2H，m)，2.21(2H，m)，1.89(2H，m)，1.49-1.41(3H，d)。
                       实施例3
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯马来酸氢盐(对应于化合物1)的合成
向冷却至0℃的L-Boc-脯暗算机(3.23g，15mmol)、3-溴丙醇(1.97mL，22.5mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.63mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液内缓慢加入N，N-二环己基碳二亚胺(3.5g，17mmol)在二氨甲烷中的溶液。使该反应缓慢升至室温并搅拌1小时。过滤出二环己基脲并浓缩母液，通过快速色谱纯化(己烷/EtOAc 3∶1)得到得到N-Boc-L-脯氨酸3-溴丙酯，其为浅黄色油(4.8g，95％)。
向N-Boc-L-脯氨酸3-溴丙酯(4.7g，14mmol)在乙腈/THF1∶1(100mL)中的溶液内加入AgNO3(7.1g，42mmol)，黑暗中将该反应在60℃下加热8小时。过滤出生成的盐，浓缩该溶剂且该残余物通过快速色谱纯化(己烷/二氯甲烷1∶1)得到N-Boc-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯，其为油(4.1g，92％)。
向冷却至0℃的N-Boc-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯(2.1g，6.6mmol)在乙酸乙酯中的溶液(50mL)内加入6.8M的HCl在乙酸乙酯中的溶液(19.4mL)，使该反应缓慢升至室温并搅拌5小时。此后蒸发溶剂得到L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯盐酸盐(1.7g，定量)，其为泡沫。
向冷却至0℃的L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯盐酸盐(1.7g，6.67mmol)、N-Boc-L-丙氨酸(1.4mL，7.4mmol)、TEA(1.85mL，13.3mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.122g，1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液内缓慢加入N，N-二环己基碳二亚胺(2.0g，10mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液，并且使该反应缓慢升至室温并搅拌3小时。过滤出二环己基脲，浓缩母液和通过快速色谱纯化(正己烷/Et2O2∶1)得到N-Boc-丙氨酸-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯，其为油(1.6g，62％)。
将N-Boc-丙氨酸-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯(1.5g，3.85mmol)通过酸性水解用HCl/EtOAc按照所述的相同方法转化为丙氨酸-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯盐酸盐(1.1g，85％)。将三氟甲磺酸酐(2.6ml，15.8mmol)在CH2Cl2(35mL)中的溶液冷却至4℃，在1小时内滴加R-羟基-4-苯基丁酸乙酯(3g，14.4mmol)和吡啶(1.3ml，16.12mL)。继续搅拌2小时后该反应用水(2×30mL)洗涤，并且有机层用Na2SO4处理，浓缩，残余物通过色谱纯化(正己烷/EtOAc 9∶1)得到R-三氟甲磺酰氧基-4-苯基丁酸乙酯(2.78g，57％)，其为无色油。
向上述得到的丙氨酸-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯盐酸盐(1.1g，3.37mmol)在CH2Cl2(50mL)中的冷却至0℃的溶液内加入TEA(0.42g，4.04mmol)。10分钟后加入冷水，分离两相。有机层用Na2SO4处理，此后过滤和再次冷却至0℃。向该反应内加入TEA(0.42g，4.04mmol)和R-三氟甲磺酰氧基-4-苯基丁酸乙酯(2.3g，6.74mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液，将所得溶液搅拌24小时。此后用水(2×30mL)洗涤并且有机层用Na2SO4处理，浓缩且该残余物通过色谱纯化(CH2Cl2100-CH2Cl2/乙醚1∶1)得到N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯(1g，61％)，其为浅黄色油。
该化合物随后与马来酸(0.266g，2.30mmol)在乙腈中成盐，用乙腈/乙醚1∶1重结晶后得到标题化合物(1g，80％)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO)：7.28(5H，m)；6.10(2H，s)；4.58(3H，m)；4.35(1H，m)；4.15(4H，m)；4.1(1H，bs)；3.55(3H，m)；2.65(2H，dm)；2.2(1H，m)；1.9(7H，m)；1.25(3H，d)；1.55(3H，t)。
                       实施例4
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯马来酸氢盐(对应于化合物1)的合成
向1，1-羰基咪唑(22g，136mmol)在EtOAc(150mL)中的混悬液内在10分钟内滴加商购的N-[((1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酸(20.2g，72.32mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液。所得溶液在室温下1小时，随后加入L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯(28.8g，113mmol)且将该混合物搅拌16小时。随后用饱和NaHCO3和盐水处理。有机层用硫酸镁酐化并浓缩。该残余物通过快速色谱纯化(正己烷/EtOAc4∶6)得到N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯(14.2g，26％)其为浅黄色油。该化合物随后用马来酸(3.8g，32.6mmol)在乙腈中成盐，用乙腈/乙醚1∶1重结晶后得到标题化合物(14g，79％)，其为白色固体。
                      实施例5
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯马来酸氢盐(对应于化合物2)的合成
从N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酸(4.2g，1.49mmol)和L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯盐酸盐(得自N-BOC-脯氨酸，其为澄清油，按照实施例6所述的方法)(4.0g，1.49mmol)按照实施例4所述的方法得到标题化合物(3.9g，42％)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO)：7.28(5H，m)；6.10(2H，s)；4.58(3H，m)；4.35(1H，m)；4.15(4H，m)；4.1(1H，bs)；3.55(3H，m)；2.65(2H，dm)；2.2(1H，m)；1.9(9H，m)；1.25(3H，d)；1.55(3H，t)。
                      实施例6
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯二盐酸盐(对应于产物97)的合成
将L-Boc-脯氨酸(5.00g，23.2mmol)和4-氯-1-丁醇(2.3mL，23.2mmol)溶解在CH2C12(70mL)并将该混合物冷却至0℃。加入N，N-二环己基碳二亚胺(7.20g，34.8mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.28g，2.3mmol)，并且使该反应缓慢升至室温并搅拌12小时。过滤出二环己基脲和浓缩母液和通过快速色谱纯化(正己烷/EtOAc 85∶15)得到N-Boc-L-脯氨酸4-氯丁酯，其为澄清油(4.60g，65％)。向N-Boc-L-脯氨酸4-氨丁酯(1.40g，4.6mmol)在CH3CN中的溶液(20mL)内加入AgNO3(1.90g，11.4mmol)并且将该反应在150℃下微波加热30分钟。过滤出生成的盐，浓缩溶剂和该残余物通过快速色谱纯化(正己烷/EtOAc 7∶3)得到N-Boc-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯，其为澄清油(1.24g，83％)。N-Boc-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯(1.24g，3.7mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)并且将HCl气体吹入该溶液2小时。随后浓缩该混和物，得到L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯盐酸盐，其为澄清油(1.00g，定量)。将商购的N2-[(1S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸(5.00g，11.6mmol)悬浮于NaOH溶液(pH＝12.5，150mL)。缓慢加入NaOH(6M)以维持pH＝12.5。将该反应在室温下搅拌2小时。此后加入Boc2O在H2O(5mL)中的溶液且将该反应搅拌3小时。该溶液用NaH2PO4(5％，150mL)稀释，用HCl(3N)酸化至pH＝3并用EtOAc(3×200mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到N2-[(1S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-BOC-L-赖氨酸(2.6g，52％)，其为白色固体。
向N2-[(1S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-BOC-L-赖氨酸(1.40g，3.1mmol)在CH2Cl2(18mL)中的混悬液内加入TEA(4mmol)并将所得溶液冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基uronium六氟磷酸盐(HATU)(1.80g，4.6mmol)并使该反应缓慢升至室温并搅拌2小时。加入L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯盐酸盐(1.00g，3.7mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液且将该反应搅拌12小时。此后该反应用NaH2PO4(5％，30mL)处理。有机层用Na2CO3(10％，30mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速色谱纯化(正己烷/EtOAc1∶1)，得到N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基(Boc)-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯(1.20g，60％)，其为澄清油。
将N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基(BOC)-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯(1.20g，1.9mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)并将HCl其他吹入该溶液内1.5小时。此后浓缩该反应和该残余物用Et2O处理得到标题化合物，其为高吸湿性白色粉末(1.05g，86％)。
1H-NMR(MeOD)(2种旋转异构体)：7.40-7.13(m，5H)，4.75-4.47(m，3H)，4.43-4.04(m，5H)，3.95(t，1H)，3.76-3.45(m，2H)，3.13-2.93(m，2H)，2.93-2.66(m，2H)，2.47-2.20(m，3H)，2.18-1.91(m，5H)，1.91-1.51(m，8H)，1.35(t，3H)。
                      实施例7
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯二盐酸盐(对应于化合物96)的合成
从N2-[(1S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-BOC-L-赖氨酸(按照实施例6所述获得)和L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯盐酸盐(按照实施例3获得)开始、利用实施例6)所述的方法得到化合物，其为高吸湿性白色粉末(0.85g，28％)。
1H-NMR(MeOD)(2旋转异构体)：7.42-7.11(m，5H)，4.76-4.51(m，3H)，4.40-4.03(m，5H)，3.95(t，1H)，3.76-3.43(m，2H)，3.15-2.95(m，2H)，2.91-2.65(m，2H)，2.49-2.20(m，3H)，2.15-1.91(m，5H)，1.91-1.52(m，6H)，1.35(t，3H)。
                       实施例8
N-[(1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯二盐酸盐(对应于化合物86)的合成
向商购的(S)-1-[(N2-(1-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰基]-L-脯氨酸二水合物(Lisinopril)(5.00g，11.3mmol)在二恶烷/水(1∶1，20mL)中的混悬液内加入三乙胺(4.70mL，33.7mmol)。冷却该反应至0℃且加入Boc2O(2.97g，13.6mmol)。使该反应缓慢升至室温并搅拌过夜。将粗(S)-1-[(N2-(1-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰基(Boc)]-L-脯氨酸冷冻干燥且无需进一步纯化就可使用。
将(S)-1-[(N2-(1-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰基(Boc)]-L-脯氨酸(5.70g，11.3mmol)、3-溴-1-丙醇(8，80mL，97.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(295mg，2.41mmol)溶解在CH2Cl2(16mL)中。使该反应冷却至0℃和加入1-(3-二甲基氨基丙基-)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.96g，36.3mmol)。使该反应缓慢升至室温并搅拌3小时。使该化合物在EtOAc(80mL)和NaH2PO4(5％，75mL)之间分配且分离两相。有机相用NaH2PO4、NaHCO3(5％)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗品通过快速色谱纯化(EtOAC/己烷1∶1)得到N-[(1S)-1-(3-溴丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基(BOC)-L-脯氨酸3-溴丙酯(1.40g，15％)，其为油。
黑暗下将N-[(1S)-1-(3-溴丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基(BOC)-L-脯氨酸3-溴丙酯(1.40g，1.9mmol)和AgNO3(968mg，5.70mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液加热至50℃达3小时。该混合物用EtOAc稀释且有机相用NaH2PO4(5％，3×50mL)、NaHCO3(5％，2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥且吸附到硅胶上。粗品通过快速色谱纯化(己烷/EtOAc 7∶3，随后己烷/EtOAC 1∶1)得到N-[(1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基(BOC)-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯，其为澄清油(1.72)。
将N-[(1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基(BOC)-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯(620mg，0.87mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)并且将HCl气体吹入该反应内30分钟。随后加入正己烷且分离N-[((1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯二盐酸盐，其为白色固体(360mg，59％)。
NMR(D20)：7.33-7.20(m，5H)，4.55(m，4H)，4.40-4.10(m，5H)，3.91(m，1H)，3.77(m，1H)，3.54-3.39(m，2H)，2.95(m，2H)，2.83-2.69(m，2H)，2.37-2.19(m，4H)，2.09-1.89(m，8H)，1.70-1.56(m，2H)，1.48(m，2H)。
                       实施例9
N-[(1S)-1-(4-硝基氧基丁氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯二盐酸盐(对应于化合物87)的合成
从(S)-1-[N2-(1-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰基(Boc)]-L-脯氨酸(按照实施例8所述获得)(5.70g，11.3mmol)和4-氯-1-T醇(9.70mL，97.3mmol)起始采用实施例8所述的方法，分离标题化合物，其为白色固体(590mg，61％)。
NMR(D2O)：7.33-7.20(m，5H)，4.55(m，4H)，4.40-4.10(m，5H)，3.91(m，1H)，3.77(m，1H)，3.54-3.39(m，2H)，2.95(m，2H)，2.83-2.69(m，2H)，2.37-2.19(m，4H)，2.09-1.89(m，12H)，1.70-1.56(m，2H)，1.48(m，2H)。
                       实施例10
血管紧张性的研究
与天然ACE抑制剂相比，ACE抑制剂硝基衍生物诱导血管舒张的能量是在离体兔胸主动脉制剂中进行试验(Wanstall J.C.等，Br.J.Pharmacol.，134：463-472，2001)。雄性新西兰兔用硫喷妥-Na(50mg/kg，iv)麻醉，通过驱血法处死且随后打开胸廓并取出主动脉。将胸主动脉的单环制剂(长度4mm)在37℃下置于含生理盐溶液(PSS)的小元件室(5ml)内。PSS的组合物为(mM)：NaCl 130，NaCO314.9，KH2PO4 1.2，MgSO4 1.2，HEPES 10，CaCl2，抗坏血酸170和葡萄糖1.1(95％O2/5％CO2；pH 7.4)。各个环在2g被动性张力下在安装在5ml器官浴中。等长张力用连接于BIOPAC MP150系统的Grass传感器(Grass FTO3)记录。使该制剂平衡1小时，随后用去甲肾上腺素(NA，1μM)进行次最大收缩，并且当收缩稳定时，加入乙酰胆碱(ACh，10pM)。对Ach的舒张反应表示功能性内皮的存在。当达到稳定的预收缩时，在功能性内皮的存在下得到对该血管舒张剂的累积浓度反应曲线。不同浓度之间的时间间隔基于达到完全反应所需的时间。此外，可溶性脒基环化酶抑制剂ODQ(1-H-(1，2，4)-恶二唑(4，3-a)喹喔啉-1-酮)对化合物引起的扩张器反应的作用是通过将主动脉环与ODQ(10μM)与培养20分钟来测试的。从NA收缩的平台可以测定血管舒张剂的反应。IC50(达到50％逆转NA收缩时的浓度)外推自松弛-反应对试验化合物的log摩尔浓度的曲线。
在试验期过程中，由NA得到的平台稳定而动脉环的收缩没有明显的自发性损失。在三种试验条件下，天然ACE抑制剂，依那普利，在任何试验浓度下均不产生舒张作用，该曲线与在载体单独存在下建立的曲线没有不同。
如表1所示，本发明的硝基衍生物能够以浓度依赖性方式诱发舒张。此外，在ODQ(10μM)存在下进行的试验中，对所有试验药物的血管舒张反应被抑制。
                        表1
化合物IC50(μM)±sem
  依那普利   ＞100
  实施例3的化合物   30.9±8.4
  实施例1的化合物   21.9±6.9
IC50时抑制50％的反应时的浓度。
                     实施例11
依那普利硝基衍生物在患有肾实质减少症(RMR)的大鼠中对蛋白尿和肾病进程的作用
对Sprague-Dawley大鼠施加右肾切除术并且按照Olson等(1982)所述结扎2或3个肾脏主动脉分支。肾切除后21天，当动物出现蛋白尿时，将大鼠分为3组(RMR)，每组10只且每天接受口服剂量的依那普利硝基衍生物(实施例3的化合物)(50mg/kg)，依那普利(7.5mg/kg)或载体90天。还包括一组假性处理的大鼠(假性)。
在处理之前和此后的每周测定尿蛋白排泄量。用代谢茏收集24小时尿样并且通过用于蛋白质测定的改进Coomassie Blu G染料结合试验测定蛋白尿并且用牛血清白蛋白作为标准。
如表2所示，与母体化合物银牌来不同，用依那普利硝基衍生物(实施例3的化合物)反复的处理可在第3个月减少蛋白尿，这证实只有边缘效果。
本研究的结果表示，在肾实质减少的大鼠模型中，依那普利硝基衍生物与依那普利本身相比更多程度地减少蛋白尿。
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                                   表2
  蛋白尿(mg/天)±sem
  时间   假性   RMR-载体   RMR-依那普利   RMR-实施例3的化合物
  基础   20.5±1.4   15.5±1.5   15.7±1.2   17.5±1.3
  21天   28±1.9   69.5±22.8   72.4±18.3   76.5±20.3
 第3个月   26.8±3.2   347.8±46.1*   290.5±43.2*   163.9±29.5*，**，0
p＜0.01对假性
**p＜0.01对RMR-载体
0p＜0.05对RMR-依那普利
                         实施例12
对本发明的依那普利硝基衍生物(实施例3的化合物3)相对于依那普利马来酸3-(硝基氧基甲基)苯基酯(US 6,242,432中报告的实施例2A的NO-ENA化合物)和依那普利而言在CD1小鼠中的ACE活性的评估
CD1小鼠经i.v.用单剂量的3mg/Kg依那普利和等摩尔剂量的依那普利硝基衍生物(实施例3的化合物；3.6mg/Kg)和NO-ENA(3.92mg/Kg)处理。30分钟、1小时、3小时、6小时和24小时后用硫喷妥-Na麻醉动物，从静脉腔收集血液。将肝素化血样在1000g和4℃下离心20分钟。将血浆储存在-20℃下直至测定ACE活性。ACE活性是通过分光光度方法(Sigma)、基于ACE催化的酶反应进行测定，其中FAPGG水解生成FAP。FAPGG的水解产生导致在340nm的吸光度减小，这是样本中ACE活性的标记。
表3所示的结果表示为相对于基础条件的％ACE活性。
                        表3
  ACE活性(％的活性)
  时间   依那普利   实施例3的化合物   NO-ENA
  15分钟   4.8   2.9   5.4
  30分钟   5.1   3.7   4.8
  1小时   7.3   4.1   9.3
  3小时   19.6   11.1   23.6
  6小时   50.8   49.2   55.2
  24小时   100   83.55   90.1
                       实施例13
L-NAME-诱发的高血压在依那普利的硝基衍生物(实施例3的化合物)的大鼠中相对于依那普利的作用
使用重量为225-250g的雄性Wistar大鼠。将大鼠划分为2组。在氟烷麻醉下，将放射性遥测探针插入到降主动脉内以测量收缩期血压(SBP)。回收基线血压(103mmHg)。随后给2组提供加有L-NAME(400mg/L)的饮用水共7天，从而诱发高血压。这种处理之后动物具有约140mmHg的SBP。此后大鼠经每天口服依那普利或等摩尔剂量的依那普利-硝基衍生物(实施例3的化合物3)来处理。在给药后2小时进行血压记录。该研究在3天的给药期内持续进行。
表4所示的结果证实依那普利-硝基衍生物(实施例3的化合物)的效果超过依那普利的那些效果。
                        表4
  依那普利-硝基衍生物(实施例3的化合物)与依那普利相比对于L-NAME诱导的高血压的作用
  天   收缩期血压天(mmHg)
  基础   依那普利   实施例3的化合物
  第1   140   128   120
  第2   140   125   117
  第3   140   120   115
                       实施例14
在依那普利-硝基衍生物(实施例3的化合物)的大鼠中相对于依那普利的降血压性质的评估
实施例3的化合物在i.v.快速浓注等摩尔剂量后在自发性高血压的建成大鼠模型中比依那普利产生更高的降血压作用。
在动脉和静脉股骨的手术导管插入后至少5天后，给有意识的老龄(＞9月)雄性SHR大鼠iv快速浓注依那普利、实施例3的化合物(等摩尔剂量)和载体(盐水)(0.0335mL/100g体重)。IV快速浓注给药之前(对照期1小时)和之后直至4小时时记录血压和心律。
                       实施例15
本发明的依那普利硝基衍生物(实施例3的化合物)在大鼠血浆中相对于马来酸依那普利3-(硝基氧基甲基)苯基酯(US 6,242,432中实施例2A报告的NO-ENA化合物)的NO释放
用肝素钠作为抗凝剂从体重300-330g的雄性Sprague Dawley大鼠收集新鲜的大鼠血液。降血液立刻离心得闲血浆。该血浆在实施例3的化合物(250μM)或NO-ENA(250WM)的存在下和37℃下温育240分钟。在固定时间点停止培养样本，并且通过GPC(气相化学荧光法)测定NOx(亚硝酸盐+硝酸盐)，NO的氧化产物。
从实施例3的化合物和NO-ENA生成的Nox如表5所述。
结果证明化合物3的NO-释放大大低于NO-ENA的NO-释放。
                     表5
  NOx(μM)
  时间(分钟)   实施例3的化合物   NO-ENA(cfr)
  1   4.8±2.56   6.07±10.5
  30   5.83±5.15   132.4±75.1
  60   6.74±6.53   173±53.8
  120   7.03±6.67   216.3±27.3
  240   12.91±7.95   290.7±47.8
数据表示为平均值±SD(n＝3)

Claims (17)

1.通式(I)的化合物或其药学可接受盐或立体异构体：
                       A-(X1-ONO2)s  (I)
其中：
S是等于1或2的整数；
A选自下列基团：
1a)
Figure A2004800171270002C1
其中n是1-6的整数，优选等于1或2；N0＝-COOR0其中R0是H或直链或支链(C1-C10)-烷基，或-COO-，即它具有能够结合X1的自由价；
R1可以是：
和
Figure A2004800171270003C1
其中N2具有与N0相同的含义和它们可以相同或不同，N2a＝H，-C(O)-，-COO-，-COOR0，-C(O)R0-其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基；
条件是N0、N2或N2a的至少一个是-COO-或-C(O)-，即它具有能够结合X1的自由价；
1b)
Figure A2004800171270004C1
其中n定义如上，优选等于4；N3是H或
R2可以是：
Figure A2004800171270004C3
其中N2等于-COO-，它具有结合X1的自由价；
1c)
其中R1c选自H，-COCH3，或
其中N2等于-COO-，它具有结合X1的自由价；
1d)
Figure A2004800171270005C1
其中N2定义如上，条件是至少一个基团N2等于-COO-，即它具有能够结合X1的自由价；
X1直链或如果可能时是支链的任选被至少一个卤素原子取代的(C1-C6)-亚烷基，或X1是等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团；条件是当A是基团1a)和R1是式(III)的基团或A是基团1c)和R1c是-COCH3时，X1不是直链或如果可能的支链C1-C6亚烷基。
2.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学可接受盐或立体异构体，其中：
s定义如上；
A是下列基团：
1a)
Figure A2004800171270005C2
其中n是等于1或2的整数；N0是-COO-或COOR0，其中R0是H或(C1-C10)-烷基；
R1可以是：
Figure A2004800171270006C1
其中N2具有与定义N0相同的含义并且它们可以相同或不同，N2a是H，-C(O)-，-COO-，-COOR0，-C(O)R0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基；
条件是N0、N2或N2a的至少一个基团是-COO-或-C(O)-，它具有能够结合的自由价X1；
X1是直链(C3-C5)-亚烷基或等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-的二价基团。
3.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学可接受盐或立体异构体，其中：
s是1；
A选自下列基团：
1a)
其中n是1；N0是-COO-，它具有能够结合X1的自由价；
R1是
Figure A2004800171270007C2
1c)
Figure A2004800171270007C3
其中R1c选自H，-COCH3，和N2是-COO-，它具有结合X1的自由价；
X1是等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-二价基团。
4.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学可接受盐或立体异构体，其中：
A是下列基团：
1a)
Figure A2004800171270007C4
其中n是2；Na是-COO-或-COOR0，其中R0是H或(C1-C10)-烷基；
R1选自：
N2具有与定义N0相同的含义并且它们可以相同或不同，N2a是H；
条件是N0或N2的至少一个基团是-COO-，它具有能够结合X1的自由价；
X1是直链(C3-C5)-亚烷基或等于-(CH2-CH2-O)2-的二价基团。
5.权利要求1-4的化合物，选自：
Figure A2004800171270009C1
Figure A2004800171270010C1
Figure A2004800171270013C1
Figure A2004800171270017C1
Figure A2004800171270018C1
Figure A2004800171270021C1
Figure A2004800171270024C1
Figure A2004800171270026C1
Figure A2004800171270027C1
Figure A2004800171270028C1
Figure A2004800171270029C1
Figure A2004800171270030C1
Figure A2004800171270032C1
Figure A2004800171270037C1
Figure A2004800171270038C1
6.权利要求1和4的化合物：
N-[((1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸盐酸盐；
N-[(1S)-1-(5-硝基氧基乙氧基乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸马来酸盐；
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯马来酸氢盐；
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯马来酸氢盐；
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯二盐酸盐；
N-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯二盐酸盐；
N-[(1S)-1-(3-硝基氧基丙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙酯二盐酸盐；
N-[(1S)-1-(4-硝基氧基丁氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基丁酯二盐酸盐。
7.权利要求1-6任一项的通式(I)的化合物用作药物。
8.权利要求1-6的通式(I)的化合物在用于制备可以在用于治疗或预防心血管疾病和肾病和炎症过程的药物中的应用。
9.权利要求1-6的通式(I)的化合物在用于制备可以在用于治疗急性冠状综合征、中风、肺部和眼部高血压、高血压、糖尿病性肾病和外周血管疾病的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其中含有药学有效量的权利要求1-6任一项的通式(I)的化合物或其盐或立体异构体以及药学可接受载体。
11.权利要求10的药物组合物，是适合口服、非肠道、直肠、局部和透皮给药的形式，通过吸入喷雾和气雾剂或离子电渗装置。
12.用于口服、非肠道、直肠、局部和透皮给药或吸入的液体或固体药物组合物，其是以片剂、胶囊和最后带有肠溶包衣的丸剂、散剂、颗粒剂、胶凝剂、乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、注射剂、透皮贴剂或脂质体的形式，其中含有权利要求1-6的式(I)的化合物或其盐或其立体异构体和药学可接受载体。
13.含有权利要求1定义的式I化合物和用于治疗心血管疾病的化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
14.权利要求13的药物组合物，其中该化合物用于治疗心血管疾病，选自β肾上腺素能阻断剂、该通道阻断剂、血管紧张素I I受体激动剂、抗血栓形成剂、HMGCoA还原酶抑制剂、阿司匹林或阿司匹林的硝基氧基衍生物、亚硝化β阻断剂、亚硝化或亚硝基化钙通道阻断剂。
15.用于治疗心血管疾病的含有权利要求1定义的式I化合物、用于治疗心血管疾病的化合物作为通式、分开、顺序使用的联合制剂的药物套盒。
16.权利要求15的药物套盒，其中该化合物用于治疗心血管疾病，选自β肾上腺素能阻断剂、该通道阻断剂、血管紧张素II受体激动剂、抗血栓形成剂、HMGCoA还原酶抑制剂、阿司匹林或阿司匹林的硝基氧基衍生物、亚硝化β阻断剂、亚硝化或亚硝基化钙通道阻断剂。
17.合成权利要求1的式(I)化合物的方法，
其中：
s是1，
A式基团1a)
1a)
其中n是2，N0＝-COOR0，其中R0是H或直链或支链(C1-C10)-烷基；
R1选自基团：
Figure A2004800171270042C1
其中N2式-COO-X1-ONO2，其中X1选自：；
-直链或当可能时支链的任选被至少一个卤素原子取代的(C1-C6)-亚烷基；
-等于-(CH2-CH2-O)2-或-(CH2-CH2-S)2-二价基团；
-式(IB)的基团
其中n3是0-20的整数，优选0-5，n3′是1-20的整数，优选1-5，
条件是该-ONO2基团连接于-CH2基团，包括下列步骤：
a)式(VIa)的化合物，其中n定义如上，N0是-COOR0，其中R0是直链或支链(C1-C10)-烷基或羧基保护基，
与式R3c-Z(IIIa.3)的化合物反应，其中Z是H和Roc选自：
Figure A2004800171270043C2
其中N2定义如上；该反应自缩合剂如羰基咪唑、DCC、EDAC、HATU或其他肽化学常用的缩合剂的存在下在溶剂例如DMF、THF、氯仿、二氯甲烷中于-5℃-50℃的温度范围内进行；任选地酸水解所得化合物的羧基保护基；
b)水解式R3c-Z(IIIa.3)化合物的N-保护基，其中Z是BOC保护基或另一常用的N-保护基，R3c和N2定义如上；和
c)式R3c-Z(IIIa.3)的化合物，其中N2是-COOH，Z和R3c定义如上，与其中X1定义如上的式HO-X1-ONO2化合物在缩合剂的存在下反应；和
d)式HO-X1-Hal的化合物，其中X1定义如上和Hal是卤素原子例如Cl、Br、I，与AgNO3在适当有机溶剂例如乙腈或四氢呋喃中在氮气和黑暗下于20-80℃的温度范围内反应；或者该和AgNO3的反应可以在微波辐射下在溶剂例如乙腈或THF中于约100-180℃的温度范围内进行约1-60分钟；或
e)或者步骤c)和d)式(IIIa.3)的化合物，其中N2是-COO-X1-Hal，其中X1和Hal定义如上，于AgNO3在适当有机溶剂例如乙腈或THF中在氮气和黑暗下于20-80℃的温度范围内反应；或者和AgNO3的反应可以在微波辐射下在溶剂例如乙腈或THF中于约100-180℃的温度范围内进行约1-60分钟；和
f)式R3c-Z(IIIa.3)的化合物，其中Z是Boc-保护基和N2是-COOH，与式HO-X1-Hal的化合物，其中X1和Hal定义如上，在缩合剂的存在下反应。
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