CN1413193A - 作为组织蛋白酶k抑制剂的腈衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐和/或药用酯，其中R1－R7和Y如说明书和权利要求书中所定义。该化合物用于治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。

Description

作为组织蛋白酶K抑制剂的腈衍生物
本发明涉及新的腈衍生物，其制备方法和作为药物的用途。具体地，本发明涉及式(I)的新的腈衍生物，
其中：
Y代表O，S，或者CH-R2；
R1和R3各自独立地代表氢或者甲基和R2代表氢，或者
R1代表氢，R2和R3一起是-CH2-以形成环丙基环；
R4，R5各自独立地代表氢或者低级-烷基；
R6代表环烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基，或者杂芳基-低级-烷基；
R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中
Ra代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，环烷基-低级-烷氧基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，芳基-低级-烷氧基，杂芳基-低级-烷氧基，芳基-低级-烷氧基-低级-烷基，芳基氧-低级-烷基，芳基硫-低级-烷基，芳基-低级-链烯基，芳基-环烷基，或者Rd-NH，
Rb代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者芳基-低级-链烯基，
Rc代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者杂芳基-低级-烷基，
Rd代表芳基-低级-烷基，
及其药用盐和/或药用酯。
半胱氨酸蛋白酶被视为末端蛋白质降解的溶酶体介体。但是，几个新发现的此酶类的成员是具有受限制的组织表达的可调型蛋白酶，其暗示在细胞生理中的专门的作用，并且因此可以特异性地靶向这些活性，而不干涉一般的溶酶体蛋白质降解。开发特异性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂有希望提供一种改进免疫性，骨质疏松症，神经变性，慢性炎症，癌症和疟疾的新的药物(Brmme，Drug News Perspect 1999，12(2)，73-82；Chapman等，Annu.Rev.Phys.1997，59，63-88)。
半胱氨酸蛋白酶可分成两个超家族：涉及白细胞介素1β转化酶(ICE)的酶的家族，和半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。目前，至少有12种其序列已被获得的木瓜蛋白酶家族的人蛋白酶(组织蛋白酶B，L，H，S，O，K，C，W，F，V(L2)，Z(X)和博来霉素水解酶)。组织蛋白酶K首先被发现为显著地存在于兔破骨细胞中的cDNA并且被称为OC-2(Tezuka等，J.Biol.Chem.1994，269，1106-1109)。最近的研究表明组织蛋白酶K是非常强的哺乳动物弹性蛋白酶。组织蛋白酶K，以及组织蛋白酶S和L，也是强的胶原酶和明胶酶。在特定的情况下，巨噬细胞显得能将内体和/或溶酶体区室活性酶固定到细胞表面。在这种情况下，细胞表面/基质介面成为从中排除了内源性的抑制剂的区室并且可被视为溶酶体的生理延伸。此类生理过程是破骨细胞，一种骨巨噬细胞，的天然特征并且还可以被炎症过程中的其它巨噬细胞或者细胞所利用。组织蛋白酶K在破骨细胞中的丰度提示组织蛋白酶K在骨吸收中起着重要的作用。研究表明组织蛋白酶K是破骨细胞中主要的半胱氨酸蛋白酶并且是在人破骨细胞中特异性地表达。已经报道了半胱氨酸蛋白酶活性抑制和骨吸收之间的相关性(Lerner等，J.Bone Min.Res.1992，7，433；Everts等，J.Cell.Physiol.1992，150，221)。已经在RA患者的滑膜成纤维细胞和小鼠过度生长的软骨细胞中检测了组织蛋白酶K(Hummel等，J.Rheumatol.1998，25(10)，1887-1894.)。结果都表明组织蛋白酶K在软骨侵蚀中的直接作用。P.Libby(Libby等，J.Clin.invest.1998，102(3)，576-583)报道正常动脉含有极少的或者不含有组织蛋白酶K或者S，而动脉粥样化中的巨噬细胞却含有丰富的免疫反应性的组织蛋白酶K和S。较之于非-动脉粥样硬化的动脉，与人动脉粥样化相关的组织抽提物的大部分的弹性蛋白裂解(elastolytic)活性可以被E64，一种非选择性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。
肿瘤发展和转移的特征在于肿瘤侵袭到相邻的组织以及癌症细胞脱离原发肿瘤和转移细胞浸润入器官。这些过程与细胞外基质蛋白质的降解相关并且因此需要蛋白酶解活性。已经在原发性乳腺肿瘤，以及乳腺肿瘤-衍生的骨转移中鉴定了组织蛋白酶K(Littlewood-Evans等，Cancer Res.1997，57，5386-5390)。
已经鉴定了不同种类的化合物，例如醛类化合物，α-酮基酮基羰基化合物，卤代甲基酮类化合物，二偶氮甲基酮类化合物，(酰基氧)甲基酮类化合物，酮基甲基锍盐，环氧琥珀酰基化合物，乙烯基砜类化合物，氨基酮类化合物，和酰肼类化合物作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Schirmeister等，Chem.Rev.1997，97，133-171；Veber等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，14249-14254)。这些化合物的缺点包括缺乏选择性，不良的溶解度，快速的血浆清除和细胞毒性。因此，需要一种新的抑制剂，用于治疗由病理学水平的蛋白酶，特别是半胱氨酸蛋白酶，包括组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶K引起的疾病。
本发明腈衍生物具有对半胱氨酸蛋白酶，更特别地对木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，甚至更特别地对组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最特别地对组织蛋白酶K的抑制活性。令人惊异地发现，这种对组织蛋白酶K的抑制作用相对于其它组织蛋白酶是选择性的。尽管式(I)的化合物很有效地抑制组织蛋白酶K，但是抑制其它蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶S，组织蛋白酶L和组织蛋白酶B要弱得多。因此，式(I)的新的化合物用于特异性地抑制组织蛋白酶K。相应地，它们用于那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。相应地，本发明涉及预防性和/或治疗性治疗那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病的方法，该方法包括对人或动物给药一种式(I)的化合物。本发明也涉及含有式(I)的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。而且，本发明涉及这些化合物制备治疗那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物的用途。本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法。
除非另外指明，用以下定义说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″用于指由1-7个，优选地1-4个碳原子组成的基团。
术语″烷基″指1-20个碳原子，优选地1-16个碳原子的支链或直链的一价饱和脂族烃基。
术语″低级-烷基″指1-7个碳原子，优选地1-4个碳原子的支链或者直链一价烷基。此术语进一步地例举为诸如是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基以及类似基团的基团。
术语″环烷基″意指3-10碳原子，优选地3-6碳原子的一价碳环基。
术语″卤素″意指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴，并且更优选氯和溴。
术语″烷氧基″意指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语″低级-烷氧基″意指基团R’-O-，其中R’是低级-烷基。
术语″芳基″涉及苯基或者萘基基团，其可以任选地被烷基，卤素，羟基，烷氧基，-O-(CH2)1-7-O-，芳基氧，或者芳基烷氧基单-或者多取代。优选的是在间位-或者在间位-和对-位取代。优选的取代基是低级-烷基，氟，氯，溴，低级-烷氧基，亚甲二氧基，和芳基-低级-烷氧基。更优选的取代基是氯，溴，甲氧基，和苄基氧。另一个优选的取代的苯基基团是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基(benzo[1，3]dioxol-5-yl)基团。
术语″杂芳基″意指芳香族的5-或者6-元环，其含有1个或者2个选自氮、氧或者硫的原子，例如呋喃基，吡啶基，1，2-，1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，咪唑基，吡咯基，其中呋喃基和噻吩基是优选的。术语″杂芳基″进一步意指双环杂芳香环体系例如吲哚基。杂芳基基团可以具有如上文中针对术语″芳基″所述的模式。
芳基-低级-烷基基团可以任选地在低级-烷基部分包括第二个芳基基团，例如苯基基团。
术语″芳基氧″涉及基团芳基-O-。术语″芳基硫″涉及基团芳基-S-。
术语″药用盐″包括式(I)的化合物与无机或者有机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸和类似的酸的盐，这些酸对活的生物体是非毒性的。
术语″药用酯″包括式(I)的化合物与无机或者有机酸，例如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸和类似的酸的酯，这些酸对活的生物体是非毒性的，其中的羟基已经被转化为相应的酯。
详细地说，本发明意指式(I)的化合物：
其中：
Y代表O，S，或者CH-R2；
R1和R3各自独立地代表氢或者甲基和R2代表氢，或者
R1代表氢，R2和R3一起是-CH2-以形成环丙基环；
R4，R5各自独立地代表氢或者低级-烷基；
R6代表环烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基，或者杂芳基-低级-烷基；
R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中
Ra代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，环烷基-低级-烷氧基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，芳基-低级-烷氧基，杂芳基-低级-烷氧基，芳基-低级-烷氧基-低级-烷基，芳基氧-低级-烷基，芳基硫-低级-烷基，芳基-低级-链烯基，芳基-环烷基，或者Rd-NH，
Rb代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者芳基-低级-链烯基，
Rc代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者杂芳基-低级-烷基，
Rd代表芳基-低级-烷基，
及其药用盐和/或药用酯。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述的化合物，
其中：R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中
Ra代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，环烷基-低级-烷氧基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，芳基-低级-烷氧基，杂芳基-低级-烷氧基，芳基-低级-烷氧基-低级-烷基，或者Rd-NH，
Rb代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者芳基-低级-链烯基，
Rc代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者杂芳基-低级-烷基，
Rd代表芳基-低级-烷基，
及其药用盐和/或药用酯。
式(I)的化合物具有至少两个不对称的碳原子并且可以旋光纯的对映体或者外消旋体的形式存在。本发明包括所有的这些形式。优选的式(I)的化合物是式(Ia)化合物，其衍生自相应的S-脯氨酸衍生物。
其中Y，R1，R3，R4，R5，R6和R7是如上文所定义，及其药用盐和/或药用酯。
其中Y代表CH-R2的式(I)的化合物是优选的，而其中的R2是氢的那些化合物是特别地优选的。其中R1，R3，R4和/或R5代表氢的式(I)的化合物也是优选的。另一个优选的实施方案意指式(I)的化合物，其中R6是苯基，呋喃基(furanyl)，苯硫基，或者吡咯基，它们任选地被烷基，卤素，羟基，烷氧基，-O-(CH2)1-7-O-，芳基氧，或者芳基-烷氧基取代。并且，也优选的是式(I)的化合物，其中R6代表苯基，在间位取代的苯基，在间位和对位取代的苯基或者苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基的，其中3-甲氧-苯基，3，4-二甲氧-苯基，4-苄基氧-3-甲氧-苯基，3-氯-苯基，3-溴-苯基，或者苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基是特别优选的。
其中R7代表-CO-Ra并且Ra如上定义的式(I)的化合物是优选的。其中R7代表-CO-Ra并且Ra是苄基氧、环戊基-亚乙基、或者苄基氧-亚甲基的式(I)的化合物是特别优选的。并且，其中R7代表-CO-Ra并且Ra是3-溴苄基，4-溴苄基，4-氯苄基，4-氟苄基，或者2-甲基-苯基氧亚甲基的式(I)的化合物也是特别优选的。另一个优选的实施方案是式(I)的化合物，其中R7代表-CS-NH-Rc并且Rc如上定义。其中R7代表-CS-NH-Rc并且Rc是苄基，3-氟苄基，或者呋喃-2-基-亚甲基的式(I)的化合物是特别优选的。另一个优选的实施方案涉及式(I)的化合物，其中R7代表-SO2-Rb并且Rb如上定义，而其中的Rb是萘基的那些化合物是特别地优选的。
优选的式1的化合物：
(1RS，2RS，5SR)-2-{[(RS)-或者-[(SR)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯，
(S)-2-[(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-[(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸(R)-和(S)-(氰基-苯基-甲基)-酰胺，
(S)-2-{(S)-和(R)-[氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(S)-和(R)-[氰基-(3-羟基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-[(R)-和(S)-(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-[(R)-和(S)-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(R)-4-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-噻唑烷-3-羧酸苄基酯，
(2S，3R)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-1-苄基硫代氨基甲酰基(benzylthiocarbamoyl)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-苄基硫代氨基甲酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[(呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-苄基硫代氨基甲酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3-氟-苄基硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-2-((R)-和(S)-1-氰基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(R)-4-{(R)-和(S)-[(4-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-噻唑烷-3-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-[(R)-和(S)-(氰基-o-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(2，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-[(R)-和(S)-(氰基-m-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4，5-三甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3-苯氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(4-苄基氧-3-甲氧-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(萘-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺}1-[(R)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺]，
(S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺}1-[(R)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺]，
(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
2-((R)-和(S)-1-氰基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-1-(2-苯基-乙烯基磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺}1-[(S)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺]，
(S)-1-(2-苯基-乙烯基磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
及其药用酯。
其它优选的式1化合物是
(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苯氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(2-苯氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[4-(3，4-二甲氧-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[4-(3，4-二甲氧-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[4-(3，4-二甲氧-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(2-苯基硫基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(4-环己基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3-环己基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[4-(4-硝基-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(2，4-二甲基-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[4-(4-硝基-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(1-萘-1-基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(2-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(4-环己基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-{1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-((Z)-3-苯基-allanoyl)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苯基硫基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(3，4，5-三甲氧-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(5-苯基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(1-环丙基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氯-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3，3-二苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-乙氧-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(5-苯基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(5-苯基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(2，4-二甲基-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(2-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(3-环己基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[3-(2，3，4-三甲氧-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(2-苄基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(1-环丙基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(2-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(1-环己基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-乙氧-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[3-(3，4，5-三甲氧-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3-苯氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(3-氟-苄基硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和
(S)-1-[2-(2，4-二甲基-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺。
特别地优选的通式(I)化合物是
(S)-2-[(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(2S，3R)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-[(R)-和(S)-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(4-苄基氧-3-甲氧-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，和
(S)-1-[(呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺。
其它特别地优选的通式(I)化合物是
(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺。
其它特别地优选的通式(I)化合物是：
(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和
(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺。
本发明也涉及式(IV)的化合物
其中Y，R1，R3，R4，R5和R6具有相同于式(I)的化合物中的含义。
本发明也涉及上述化合物用于治疗或预防那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的用途，而这些疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述化合物用于治疗或预防骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂(plaquerupture)的用途。
并且，本发明也涉及用作治疗活性物质的上述化合物，特别是用作与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的治疗活性剂的上述化合物，其中的与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个优选的实施方案中，本发明涉及用作骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂(plaque rupture)的治疗活性物质的上述化合物。
本发明也涉及含有式(I)的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物，特别是用于与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物组合物，其中的与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂(plaque rupture)的含有上述的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明的进一步的实施方案涉及上文定义的化合物在制备治疗或预防那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物中的用途，其中的与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个优选的实施方案中，本发明涉及上文定义的化合物在制备治疗或预防骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂(plaquerupture)的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及一种预防性和/或治疗性治疗在其中组织蛋白酶K起着重要的病理学作用的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药一种上文定义的的化合物，所述的在其中组织蛋白酶K起着重要的病理学作用的疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaque rupture)，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种预防性和/或治疗性治疗骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂(plaque rupture)的方法，该方法包括对人或动物给药一种上文定义的的化合物。
本发明进一步涉及一种制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
a)式(II)的化合物
与式(III)的化合物反应
Figure A0081758100282
其中Y，R1，R3，R5，R6和R7具有上文中给出的含义，
或者
b)式(IV)的化合物
与式(V)，(VI)，(VII)或者(VIII)的化合物反应     Rc-N＝C＝S        Rd-N＝C＝O
                                                   (VII)               (VIII)
其中Y，R1，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，和Rd具有上文中给出的含义。
本发明也涉及一种上述的方法，该方法包括制备药用盐和/或药用酯。可以在该方法的不同阶段，例如用式(I)的化合物或者相应的原料，实现该酯和/盐的形成。
式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应可以通过本领域的普通技术人员周知的各种方法完成。该反应可以方便地如下进行：在MeCN中溶解化合物(II)，化合物(III)，TPTU(O-1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐)和Hünigsbase(N-乙基二异丙基胺)和在室温下搅拌该混合物6-16小时。可以浓缩该反应混合物并且可以通过本领域的普通技术人员周知的各种方法获得该产物，例如通过萃取和柱色谱。备选地，式(II)的化合物可以溶解在CH2Cl2中，并且与式(III)的化合物在N-甲基吗啉、HOBT和EDCI的存在下在室温下反应6-16小时。该产物可以通过本身已知的方法获得，例如通过萃取和HPLC。
式(IV)的化合物与式(V)，(VI)，(VII)或者(VIII)的化合物的反应可以方便地如下进行：在CH2Cl2中制备化合物(IV)的溶液，并且加入化合物(V)，(VI)或者(VII)在CH2Cl2中溶液。向此混合物中，加入三乙胺，并且在室温下振摇6-16小时后，加入甲酸。该产物可以通过本身已知的方法分离和纯化，例如通过蒸发溶剂和HPLC。
为了制备式(I)的化合物的药用盐和/或药用酯，可能起始于式(I)的化合物制备相应的酯和/或盐。也可能在更早的阶段形成该酯和/或盐，例如形成相应的原料的相应的酯和/或盐。上述定义的制备式(I)的化合物的药用盐和/或药用酯的方法是本领域周知的。
式(II)的化合物可以通过本领域的普通技术人员已经周知的的各种方法制备。方便地，该相应的氨基酸转化成相应的甲基酯是通过在亚硫酰二氯的存在下在MeOH中反应该氨基酸而进行。该所得的中间体产物是本身已知的各种方法分离的，例如通过萃取和蒸发溶剂。该中间体产物按照类似于上述的的方法连接到所需的取代基R7。然后，通过在MeOH中溶解该甲基酯和2N NaOH并且在室温下搅拌该混合物5-16小时皂化该甲基酯得到式(II)的化合物。通过本身周知的方法，例如通过萃取和蒸发溶剂，分离该所得的化合物(II)。
式(III)的化合物可以方便地通过如下方法获得：加入相应的醛在CH2Cl2中的溶液到在0℃下的NH4Cl和NaCN在H2O和MeOH中的溶液中。搅拌该混合物并且让其升温至室温。加入NH3溶液并且完成该反应后，通过本领域的普通技术人员周知的各种方法分离并且纯化该所得的式(III)的化合物，例如萃取。可以通过本身已知的各种方法相应的氢氯酸盐。
式(III)的手性化合物可以方便地通过加入氨到在-10℃下的混合的酸酐(从合适的t-BOC保护的氨基酸和异丁基氯甲酸酯制备)而获得。将该反应混合物在室温下搅拌1-5h。该反应完成后，通过本领域的普通技术人员周知的各种方法分离并且纯化该所得的t-BOC保护的氨基酸酰胺，例如通过萃取。将该Boc保护的氨基酸酰胺和三乙胺溶解在0℃下的THF和三氟乙酸酐中。在0℃下搅拌该混合物1-5h，然后，在室温下1-2h。例如通过蒸发溶剂和快速色谱分离并且纯化该所得的中间产物后，该t-BOC保护基团可以在乙酸中用HCl除去以得到所需的式(III)的化合物。
式(IV)的化合物可以方便地通过类似于上述的方法将相应的t-BOC保护的氨基酸与式(III)的化合物反应而获得。例如通过蒸发溶剂和快速色谱分离并且纯化该所得的中间产物后，该t-BOC保护基团可以用三氟-乙酸裂解以得到所需的式(IV)的化合物。
式(V)，(VI)，(VII)和(VIII)的化合物或者是市售的的或者是可以本领域周知的各种方法制备的。
该本发明涉及通过上述的任一的方法制备的所有的式(I)的化合物。
在室温下，在96-孔不透明的白色聚苯乙烯孔板(Costar)中测定了这些化合物对组织蛋白酶K，S，L和B的抑制活性。该组织蛋白酶K抑制活性的具体检测过程如下：
将5μl的用5mM磷酸钠、NaCl 15mM pH7.4(含有1％DMSO)(终浓度：10-0.0001μM)稀释的抑制剂用35μl的在检测缓冲液(100mM乙酸钠pH5.5，含有5mM EDTA和20mM半胱氨酸)中稀释的人重组组织蛋白酶K(终浓度：1nM)预温育10分钟。加入10μl的用检测缓冲液稀释的荧光团底物Z-Leu-Arg-MCA(终浓度：5μM)后，每45sec.测定荧光(在390nm激发和在460nm发射)的增加，共检测7.5分钟。起始速度产生于该11个检测点的线性拟合。
在与测定组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，在1nM的终浓度下，用人肝脏组织蛋白酶B(Calbiochem)检测组织蛋白酶B抑制活性。
在与测定组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，在3nM的终浓度下，用人肝脏组织蛋白酶L(Calbiochem)检测组织蛋白酶L抑制活性。
在与测定组织蛋白酶K抑制活性类似的条件下检测组织蛋白酶S抑制活性，除了缓冲液是100mM磷酸钾，5mM EDTA，5mM DTT(新鲜地加入的)，0.01％Triton X-100，pH6.5和荧光团底物是Z-Val-Val-Arg-MCA(Bachem)(终浓度：20μM)。在0.5nM的终浓度下使用人重组组织蛋白酶S(Wiederanders等，Eur.J.Biochem.1997，250，745-750)。
该结果以定义抑制酶促活性的50％所需的抑制剂的浓度的IC50值的形式给出。该IC50值产生于对数标绘的线性回归曲线。
化合物编号(实施例10)  组织蛋白酶KIC50(μMol/l) 组织蛋白酶SIC50(μMol/l) 组织蛋白酶LIC50(μMol/l)  组织蛋白酶BIC50(μMol/l)
2  0.046 ＞10 ＞10  2.8
11  0.068 ＞10 ＞10  0.6
9  0.014 ＞10 ＞10  9.5
22  0.016 ＞10 ＞10  ＞10
20  0.026 ＞10 ＞10  ＞10
33  0.027 ＞10 ＞10  2.0
32  0.037 ＞10 ＞10  0.6
28  0.045 ＞10 ＞10  ＞10
14  0.064 ＞10 ＞10  6.2
化合物编号(实施例11)
1  0.015 ＞10 7.0  2.0
2  0.018 ＞10 ＞10  0.6
10  0.026 ＞10 ＞10  4.0
应该可以理解的是，本发明的式(I)的化合物可以在官能团上衍生化以便提供能在体内转变回该母体化合物的衍生物。
正如上文所述的，含有式(I)的化合物的药物也是本发明的的目的之一，同样是本发明的的目的之一还有制备该药物的方法，该方法包括将一种或者多种式(I)的化合物以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药剂型。
本发明的药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、鞘内给药、或经皮给药，使用例如注射溶液。此外，给药可以通过舌下进行，或作为眼科制剂，或作为气溶胶给药，例如以喷雾剂的形式。
为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或者其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其盐。
软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。
为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。
为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。
为了制备栓剂，和局部给药或者经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。
该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。正如上文中所述的，它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。
先决条件是在上述制剂的制备中使用的所有的辅剂是非-毒性的。
优选的给药形式是静脉内给药、肌肉内给药，或者口服给药。给药式(I)的化合物的有效量的剂量根据具体的活性成分，患者的年龄以及具体的要求以及给药方式的不同而变化。一般地，考虑每天大约1mg-1000mg，优选地5mg-500mg的日剂量。
下面的实施例目的在于举例说明本发明的优选的范围，而不是为了限制本发明的范围。其它的式(I)的化合物可以通过上述的一般方法或者用类似于实施例的方法而制备。
实施例1
(R，S)-α-氨基-3-溴苯基乙腈的制备
Figure A0081758100331
将NH4Cl(2.14g，40mmol)和NaCN(1.96g，40mmol)溶解在20mlH2O和20ml MeOH中并且冷却到0℃。在30分钟内逐滴地加入3-溴苯甲醛(4.68ml，40mmol)在15ml CH2Cl2和15MeOH中的溶液。让该混合物温至RT并且搅拌0.5h。加入NH3溶液(25％，在H2O中)(6ml，80mmol)。在RT下搅拌该混合物16h。蒸发有机溶剂并且加入H2O(5到10ml)。用CH2Cl2萃取该水层(2×50ml)并且后者用H2O(20ml)和盐水(20ml)洗涤，Na2SO4干燥并且蒸发。将油状的残余物溶解在75ml乙醚中。在剧烈地搅拌下，逐滴地加入在二噁烷中的4M HCl溶液。沉淀固体并且过滤和干燥。为了重结晶，将该固体溶解在尽量少的MeOH中(不加热)。此时，在搅拌下，加入乙醚直到完成沉淀。过滤该沉淀并且真空干燥。
收率：40％MS：229(MNH4+)
实施例2制备手性氨基腈(S)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
将25％氨水(63mmol)是加入到在-10℃下的混合的酸酐(从8mmol(S)-BOC-苯基甘氨酸和8mmol异-丁基氯甲酸酯制备)中。在此温度下搅拌该混合物1h，然后在RT下过夜并且浓缩。将该残余物溶解在20ml乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠、2N HCL、盐水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发。
收率：97％，MS：251(MH+)
用类似于(S)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的方法制备(R)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
制备(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将(S)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.93g，7.7mmol)和三乙胺(2.4ml，17mmol)溶解在THF(40ml)中并且在0℃下加入三氟乙酸酸酐(1.2ml，8.5mmol)。在0℃下，搅拌该混合物3h并且蒸发。加入二氯甲烷和水。分离该有机相，硫酸钠干燥并且蒸发。通过色谱纯化该粗产物(硅胶，乙酸乙酯/己烷＝8∶2，Rf＝0.3)。
收率：86％，MS：250(MH+18)
用类似于(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的方法制备(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
制备(S)-氨基-苯基-乙腈盐酸盐
将(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g，6.6mmol)溶解在30ml乙酸乙酯中并且在0℃下加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(33ml)。在室温下搅拌该混合物3h并且蒸发。用二乙醚洗涤该产物并且真空干燥，(硅胶，乙酸乙酯，Rf＝0.7)。
收率：84％，MS：151(MH+18)
用类似于(S)-氨基-苯基-乙腈盐酸盐的方法制备(R)-氨基-苯基-乙腈盐酸盐。
实施例3制备(1RS，2RS，5RS)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲基酯)
Figure A0081758100351
将反式-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸(0.50g，3.54mmol)混悬在15ml MeOH(在氩气下)并且冷却到0℃。在10分钟内缓慢地加入亚硫酰二氯(0.28ml，3.90mmol)。回流该反应混合物2.5h。蒸发该溶剂，留下油状残余物，其被溶解在CH2Cl2(20ml)中。用饱和的Na2CO3(10ml)洗涤该有机层并且用CH2Cl2(3×20ml)萃取该H2O层。用盐水(30ml)洗涤该收集的有机层，Na2SO4干燥并且蒸发，留下黄色油。
收率：98％。制备反式-3-苯甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲基酯
Figure A0081758100352
将(1RS，2RS，5RS)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲基酯(0.55g，3.1mmol)溶解在20ml CH2Cl2中。加入苯甲酰氯(0.43ml，3.7mmol)和N-甲基吗啉(NMM，0.75ml，6.8mmol)。加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，38mg，0.31mmol)。在RT下搅拌该反应混合物16h。蒸发该溶剂，留下浅黄色油，其通过柱色谱纯化(二氧化硅，Rf＝0.5，乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率52％，MS：246(MH+)制备反式-3-苯甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸
将反式-3-苯甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲基酯(0.392g，1.6mmol)和2N NaOH(1.6ml，3.2mmol)溶解在20ml MeOH中。在RT下搅拌该混合物6h。浓缩该溶液，将残余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中并且用H2O(2×15ml)萃取。用2N HCl中和该收集的H2O层，并且用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤该收集的乙酸乙酯层，Na2SO4干燥并且蒸发，留下白色固体，其在真空中干燥。
收率90％。
实施例4制备反式-3-苯甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺
将反式-3-苯甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸(0.201g，0.87mmol)，DL-α-氨基-3-溴苯基乙腈(0.215g，0.87mmol)，O-1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TPTU，0.258g，0.87mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.45ml，2.61mmol)溶解在25ml MeCN中。在RT下搅拌该混合物16h。浓缩该溶液，将该残余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中并且用H2O(2×15ml)萃取。用乙酸乙酯(20ml)萃取该H2O层。用饱和的NaHCO3(2×20ml)、盐水(30ml)洗涤该收集的乙酸乙酯层，Na2SO4干燥并且蒸发。通过制备性的HPLC纯化该黄色油。柱：HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列号DN 1020方法：流速：40ml/min0分钟              80％水，20％乙腈0.2分钟            80％水，20％乙腈3.5分钟            5％水，95％乙腈4.7分钟            5％水，95％乙腈4.8分钟            80％水，20％乙腈4.9分钟            80％水，20％乙腈机器：Prep HPLC体系Dynamax型SD-1，UV-1收率15％，MS：441(MNH4+)
实施例5制备(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(差向立体异构体的混合物，方法F)
将0.7mmol(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(离析物(educt)1)，5.2mmol N-甲基吗啉，0.15mmol HOBT和1.78mmol EDCI在12mlCH2Cl2中的溶液加入到0.97mmol(R，S)-氨基-(3-氯-苯基)-乙腈-盐酸盐(离析物2)中。过夜振摇后，用10ml 1N HCl萃取该反应混合物并且蒸发CH2Cl2。通过HPLC纯化该化合物：柱：HP-CombiHT XDB-C18，21.2 mm I.D.x 50mm，系列号DN 1020方法：流速：40ml/分钟0分钟               80％水，20％乙腈0.2分钟             80％水，20％乙腈3.5分钟             5％水，95％乙腈4.7分钟             5％水，95％乙腈4.8分钟             80％水，20％乙腈4.9分钟             80％水，20％乙腈机器：Prep HPLC体系Dynamax型SD-1，UV-1收率：43％，MS：396(M-H)
实施例6制备(S)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-氯-苯基)-甲基]酰胺-三氟乙酸盐(差向立体异构体的混合物，方法G)
向15.7mmol(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯，17.2mmol(R，S)-氨基-(3-氯-苯基)-乙腈-盐酸盐，1.57mmol HOBT和18.8mmol EDCI在150ml CH2Cl2中的溶液中加入109.7mmol N-甲基吗啉。在RT下搅拌过夜后，用150ml 10％KHSO4和150ml饱和的NaHCO3萃取该反应混合物，MgSO4干燥，蒸发并且通过快速色谱(4cm Glassfrit，2cm硅胶0.04-0.063，洗脱剂400ml CH2Cl2)纯化。在RT下于4小时内，用17ml TFA在50ml CH2Cl2进行BOC-切除。蒸发得到棕色油，其无需进一步的纯化而使用。
实施例7制备(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺(差向立体异构体的混合物，方法H)
Figure A0081758100391
向0.17mmol 1∶1的吡咯烷-2-羧酸(R)-和(S)-氰基-(3-氯-苯基)-甲基-酰胺-三氟乙酸盐(离析物1)的混合物在3ml CH2Cl2中的溶液中加入0.187mmol 3-环戊基丙酰氯(离析物2)在1ml CH2Cl2中的溶液。向此混合物中加入0.36mmol三乙胺。在RT下振摇过夜后，加入甲酸，蒸发CH2Cl2并且通过HPLC纯化该化合物：柱：HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列号DN 1020方法：流速：40ml/分钟0分钟                80％水，20％乙腈0.2分钟              80％水，20％乙腈3.5分钟              5％水，95％乙腈4.7分钟              5％水，95％乙腈4.8分钟              80％水，20％乙腈4.9分钟              80％水，20％乙腈机器：Prep HPLC体系Dynamax型SD-1，UV-1收率：25％，MS：388(MH+)
实施例8制备(S)-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺(差向立体异构体的混合物，方法H)
Figure A0081758100401
向0.17mmol的1∶1的吡咯烷-2-羧酸(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺-三氟乙酸盐(离析物1)的混合物在3ml CH2Cl2中的溶液中加入0.187mmol萘-1-磺酰氯(离析物2)在1ml CH2Cl2中的溶液。向此混合物加入0.36mmol三乙胺。在RT下振摇过夜后，加入甲酸，蒸发CH2Cl2并且通过HPLC纯化该化合物：柱：HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列号DN 1020方法：流速：40ml/分钟0分钟               80％水，20％乙腈0.2分钟             80％水，20％乙腈3.5分钟             5％水，95％乙腈4.7分钟             5％水，95％乙腈4.8分钟             80％水，20％乙腈4.9分钟             80％水，20％乙腈机器：Prep HPLC体系Dynamax型SD-1，UV-1收率：19％，MS：497(MNH4+)
实施例9制备(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺[1-(R)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺](差向立体异构体的混合物，方法H)
Figure A0081758100411
向0.17mmol的1∶1的吡咯烷-2-羧酸(R)-和(S)-氰基-(3-氯-苯基)-甲基-酰胺-三氟乙酸盐(离析物1)(离析物1)的混合物在3ml CH2Cl2中的溶液中加入0.187mmol(R)-1-(1-异氰氧基-乙基)-萘(离析物2)在1ml CH2Cl2中的溶液。向此混合物加入0.36mmol三乙胺。在RT下振摇过夜后，加入甲酸，蒸发CH2Cl2并且通过HPLC纯化该化合物：柱：HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列号DN 1020方法：流速：40ml/分钟0分钟              80％水，20％乙腈0.2分钟            80％水，20％乙腈3.5分钟            5％水，95％乙腈4.7分钟            5％水，95％乙腈4.8分钟            80％水，20％乙腈4.9分钟            80％水，20％乙腈机器：Prep HPLC体系Dynamax型SD-1，UV-1收率：19％，MS：461(MH+)
实施例10制备通式(I)的其它化合物
已经制备了通式(I)的几种其它的化合物。下表中列出了产物，离析物以及用于该制备的方法。
No. 化合物 方法 离析物1 离析物2  MS
10.1 (1RS，2RS，5SR)-2-{[(RS)-或-[(SR)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯 E (1RS，2RS，5SR)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸3-苄基酯 (R，S)-氨基-(3，4-二甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 453(MNH4 +)
10.2 (S)-2-1(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 E (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R)-氨基-苯基-乙腈盐酸盐 422(M-OAc)
10.3 (S)-2-[(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 E (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (S)-氨基-苯基-乙腈盐酸盐 422(M-OAc)
10.4 (S)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸(R)-和(S)-(氰基-苯基-甲基)-酰胺 E (S)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸 (R，S)-氨基-苯基-乙腈盐酸盐 331(MNH4 +)
10.5 (S)-2{(S)-和(R)-[氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 E (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 394(MH+)
10.6 (S)-2-{(S)-和(R)-[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 E (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-溴-苯基)-乙腈盐酸盐 459(MNH4 +)
10.7 (S)-2-{(S)-和(R)-[氰基-(3-羟基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 E (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-羟基-苯基)-乙腈盐酸盐 378(M-H)
10.8 (S)-2[-(R)-和(S)-(氰基-环丙基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-环丙基-乙腈盐酸盐 350(MNa+)
10.9 (S)-2-[(R)-和(S)-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙腈盐酸盐 425(MNH4 +)
10.10 (R)-4-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-噻唑烷-3-羧酸苄基酯 F (R)-噻唑烷-3，4-二羧酸3-苄基酯 (R，S)-氨基-(3，4-二甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 464(MNa+)
10.11 (2S，3R)-2-{(R)-  和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (2S，3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3，4-二甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 438(MH+)
10.12 (S)-1-苄基硫代氨基甲酰基-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基异硫氰酸酯 423(MH+)
10.13 (S)-1-苄基硫代氨基甲酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基异硫氰酸酯 439(MH+)
10.14 (S)-1-[(呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 2-异硫氰氧基甲基-呋喃 429(MH+)
10.15 (S)-1-苄基硫代氨基甲酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基异硫氰酸酯 412(MH+)
10.16 (S)-1-(3-氟-苄基硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 3-氟苄基异硫氰酸酯 431(MH+)
10.17 (S)-2-((R)-和(S)-1-氰基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐 392(MH+)
10.18 (R)-4-{(R)-和(S)-[(4-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-噻唑烷-3-羧酸苄基酯 F (R)-噻唑烷-3，4-二羧酸3-苄基酯 (R，S)-氨基-(4-氯-苯基)-乙腈盐酸盐 416(MH+)
10.19 (S)-2-{(R)-和(S)-[(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-氯-苯基)-乙腈盐酸盐 396(MH+)
10.20 (S)-2-[(R)-和(S)-(氰基-o-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(2-甲基-苯基)-乙腈盐酸盐 378(MH+)
10.21 (S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(2，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(2，4-二甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 422(M-H)
10.22 (S)-2-{(R)-和(S)-[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-溴-苯基)-乙腈盐酸盐 442(M-H)
10.23 (S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-氟-苯基)-乙腈盐酸盐 380(M-H)
10.24 (S)-2-[(R)-和(S)-(氰基-m-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-甲基-苯基)-乙腈盐酸盐 376(M-H)
10.25 (S)-2-{(R)-和(S)-[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(4-溴-苯基)-乙腈盐酸盐 442(M-H)
10.26 (S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4，5-三甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3，4，5-三甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 452(M-H)
10.27 (S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3-苯氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-苯氧-苯基)-乙腈盐酸盐 454(M-H)
10.28 (S)-2-{(R)-和(S)-[4-苄基氧-3-甲氧-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(4-苄基氧-3-甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 498(M-H)
10.30 (S)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 萘-2-磺酰氯 480(MH+)
10.31 (S)-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 萘-1-磺酰氯 481(MH+)
10.32 (S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环戊基-丙酰氯 398(MH+)
10.33 (S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基氧-乙酰基氯 422(MH+)
10.34 (S)-1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氯 523(MH+)
10.35 (S)-1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 萘-1-磺酰基氯 497(MNH4 +)
10.36 (S)-1-(萘-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 萘-2-羰基氯 444(MH+)
10.37 (S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 萘-1-羰基氯 444(MH+)
10.38 (S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环戊基-丙酰基氯 414(MH+)
10.39 (S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基氧乙酰基氯 438(MH+)
10.40 (S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 萘-1-羰基氯 418(MH+)
10.41 (S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环戊基-丙酰基氯 388(MH+)
10.42 (S)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苯基乙酰基氯 382(MH+)
10.43 (S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基}-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基氧乙酰基氯 412(MH+)
10.44 (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺}1-[(R)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺] H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (R)-1-(1-异氰氧基-乙基)-萘 461(MH+)
10.45 (S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H (S)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 萘-1-羰基氯 462(MH+)
10.46 (S)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H (S)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苯基乙酰基氯 426(MH+)
10.47 (S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 H (S)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基氧乙酰基氯 456(MH+)
10.48 (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺}1-[(R)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺] H (S)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (R)-1-(1-异氰氧基-乙基)-萘 507(MH+)
10.49 (S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环戊基-丙酰基氯 384(MH+)
10.50 (S)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苯基乙酰基氯 378(MH+)
10.51 (S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基氧乙酰基氯 408(MH+)
10.52 2-((R)-和(S)-1-氰基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-2-氨基-4-苯基-丁腈盐酸盐 392(MH+)
10.53 (S)-2-{[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3-甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 394(MH+)
10.54 (S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯 F (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯 (R，S)-氨基-(3，4-二甲氧-苯基)-乙腈盐酸盐 441(MH+)
10.55 (S)-1-(2-苯基-乙烯基磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苯基-乙烯基磺酰基氯 440(MH+)
10.56 (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺}1-[(S)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺] H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (S)-1-(1-异氰氧基-乙基)-萘 487(MH+)
10.57 (S)-1-(2-苯基-乙烯基磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 H 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苯基-乙烯基磺酰基氯 456(MH+)
使用下列方法：
方法E：保护的氨基酸和氨基腈的偶合
将保护的氨基酸、氨基腈、TPTU(O-1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸盐)和Hünigsbase(N-乙基二异丙基胺)溶解在MeCN中。在RT下搅拌该混合物6-16h。浓缩该溶液并且将残余物溶解在乙酸乙酯中，并且用H2O萃取。用乙酸乙酯萃取该H2O层。用NaHCO3，盐水洗涤该合并的乙酸乙酯层，Na2SO4干燥并且蒸发。通过柱色谱纯化该粗产物。
收率60-90％。
方法F：Z-AS+氨基腈
将1当量(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯，7当量N-甲基吗啉，0.2当量HOBT和2.4当量EDCI在7ml CH2Cl2中的溶液加入到1.1-1.3当量氨基腈-HCl中。振摇过夜后，用1N HCl萃取该反应混合物并且蒸发CH2Cl2。通过HPLC纯化该化合物：
柱：HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列号DN1020
方法：流速：40ml/分钟
0分钟               80％水，20％乙腈
0.2分钟             80％水，20％乙腈
3.5分钟                5％水，95％乙腈
4.7分钟                5％水，95％乙腈
4.8分钟                80％水，20％乙腈
4.9分钟                80％水，20％乙腈
机器：Prep HPLC体系Dynamax型SD-1，UV-1
方法H：氨基酸腈(离析物1)+(离析物2)
粗制的1∶1的吡咯烷-2-羧酸-酰胺-三氟乙酸盐(离析物1)+a.羰基氯(离析物2)或者b.磺酰基氯(离析物2)或者c.异硫氰酸酯(离析物2)+三乙胺的混合物
向1当量吡咯烷-2-羧酸酰胺-TFA(离析物1)在CH2Cl2中的溶液中加入1.1当量羰基氯(离析物2)或者磺酰基氯(离析物2)或者异硫氰酸酯(离析物2)在CH2Cl2中的溶液。向此混合物中加入2.1当量三乙胺。在RT下振摇过夜后，加入甲酸，蒸发CH2Cl2并且通过HPLC纯化化合物：
柱：HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列号DN1020
方法：流速：40ml/分钟
0分钟                80％水，20％乙腈
0.2分钟              80％水，20％乙腈
3.5分钟              5％水，95％乙腈
4.7分钟              5％水，95％乙腈
4.8分钟              80％水，20％乙腈
4.9分钟              80％水，20％乙腈
机器：Prep HPLC体系Dynamax型SD-1，UV-1
实施例11制备通式(I)的其它化合物
用类似于实施例10，方法H，自相应的离析物制备通式(I)的下列化合物。
编号 化合物 离析物1 离析物2  MS
11.1 (S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 3-溴-苯基-乙酰基氯 471(MH+)
11.2 (S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 3-溴-苯基-乙酰基氯 487(MH+)
11.3 (S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-溴-苯基-乙酰基氯 487(MH+)
11.4 (S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-氯-苯基-乙酰基氯 417(MH+)
11.5 (S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-氟-苯基-乙酰基氯 410(MH+)
11.6 (S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-氯-苯基-乙酰基氯 442(MH+)
11.7 (S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (2-甲基-苯氧)-乙酰基氯 438(MH+)
11.8 (S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (2-甲基-苯氧)-乙酰基氯 422(MH+)
11.9 (S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-氟-苯基乙酰基氯 426(MH+)
11.10 (S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-溴-苯基-乙酰基氯 471(MH+)
  11.11   (S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   4-溴-苯基乙酰基氯   461(MH+)
  11.12   (S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺   吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   4-碘-苯基-乙酰基氯   518(MH+)
  11.13   (S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   4-氟-苯基-乙酰基氯   400(MH+)
  11.14   (S)-1-(4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   苯基-丁酰-氯   436(MH+)
  11.15   (S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   3-溴-苯基-乙酰基氯   461(MH+)
  11.16   (S)-1-(2-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   (吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   3，4-(亚甲二氧)苯基乙酰基氯   426(MH+)
11.17   (S)-1-(2-苯氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   苯氧-乙酰基氯   424(MH+)
11.18   (S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   (2-甲基苯氧)乙酰氯   412(MH+)
11.19   (S)-1-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺   吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   3，4-(亚甲二氧)苯基乙酰氯   436(MH+)
11.20   (S)-1-(2-苯氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   苯氧乙酰氯   398(MH+)
11.21   (S)-1-(2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   苯基乙酰氯   382(MH+)
11.22   S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   (吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   (4-氟苯氧)乙酰氯   442(MH+)
  11.23   (S)-1-(2-苯并-[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   3，4-(亚甲二氧)苯乙酰基基氯   452(MH+)
  11.24   (S)-1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸-[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   苯基-丙酰基氯   422(MH+)
  11.25   (S)-1-[4-3，4-二甲氧-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺   吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   (3，4-甲氧苯基)丁酰氯   480(MH+)
  11.26   (S)-1-[4-(3，4-二甲氧-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   (3，4-甲氧苯基)丁酰氯   470(MH+)
  11.27   (S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   4-碘苯基乙酰氯   534(MH+)
  11.28   (S)-1-[4-(3，4-二甲氧-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   (3，4-甲氧苯基)丁酰氯   496(MH+)
11.29 (S)-1-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸-[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 3-吲哚丙酰氯 461(MH+)
11.30 (S)-1-(4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苯基丁酰氯 420(MH+)
11.31 (S)-1-(2-苯基硫基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (苯硫基)乙酰氯 414(MH+)
11.32 (S)-1-(4-环己基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环己烷丁酰氯 442(MH+)
11.33 (S)-1-(3-环己基-丙酰基)-吡咯烷-2羧酸-(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环己烷丙酰氯 412(MH+)
11.34 (S)-1-[4-(4-硝基-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (4-硝基苯)丁酰氯 481(MH+)
11.35 (S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸-[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-碘苯基乙酰氯 508(MH+)
11.36 (S)-1-[2，4-二甲基-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (2，4-二甲基苯氧基)-乙酰氯 426(MH+)
11.37 (S)-1-[4-硝基-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (4-硝基苯)丁酰氯 455(MH+)
11.38 (S)-1-(1-萘-1-基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 2-萘甲酰基 418(MH+)
11.39 (S)-1-[2-(4-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]酰胺-；与三氟-乙酸的化合物 (4-甲氧苯氧)乙酰氯 428(MH+)
11.40 (S)-1-(2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苯基乙酰氯 408(MH+)
11.41 (S)-1-[2-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (2-甲氧苯氧)乙酰氯 454(MH+)
11.42 (S)-1-[2-(4-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (4-甲氧苯氧)乙酰氯 454(MH+)
11.43 (S)-1-(4-环己基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环己烷丁酰氯 426(MH+)
11.44 (S)-1-{1-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 1-(4-氯-苯基)-1-环戊烷甲酰氯 497(MH+)
11.45 (S)-1-((Z)-3-苯基-allanoyl)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 肉桂酰氯 420(MH+)
11.46 (S)-1-(2-苯基硫基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (苯基硫基)乙酰基氯 440(MH+)
11.47 (S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (4-氟苯氧)乙酰氯 416(MH+)
11.48 (S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (3-甲苯氧)氧乙酰氯 454(MH+)
11.49 (S)-1-(4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-苯基丁酰氯 410(MH+)
11.50 (S)-1-[2-(3，4，5-三甲氧-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 3，4，5-三甲氧苯基乙酰氯 472(MH+)
11.51 (S)-1-(5-苯基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-苯基戊酰氯 450(MH+)
11.52 (S)-1-(1-环丙基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环丙烷甲酰氯 358(MH+)
11.53 (S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (4-氟苯氧)乙酰氯 426(MH+)
11.54 (S)-1-[2-(4-氯-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (4-氯苯氧)乙酰氯 433(MH+)
11.55 (S)-1-(2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基甲基]-酰胺-；与三氟-乙酸的化合物 苯基乙酰氯 382(MH+)
11.56 (S)-1-(3，3-二苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 3，3-二苯基丙酰氯 498(MH+)
11.57 (S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (3-甲氧苯氧)乙酰氯 438(MH+)
11.58 (S)-1-[2-(4-乙氧-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (4-乙氧苯基)乙酰氯 436(MH+)
11.59 (S)-1-(5-苯基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-苯基戊酰氯 424(MH+)
11.60 (S)-1-(5-苯基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 4-苯基戊酰氯 434(MH+)
11.61 (S)-1-[2-(2，4-二甲基苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸-(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (2，3-二甲基苯氧)乙酰氯 436(MH+)
11.62 (S)-1-[2-(2-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (2-甲氧苯氧)-乙酰氯 438(MH+)
11.63 (S)-1-(3-环己基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环己基丙酰氯 402(MH+)
11.64 (S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (3-甲氧苯氧)乙酰氯 428(MH+)
11.65 (S)-1-[3-(2，3，4-三甲氧-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 2，3，4-三甲苯基氧丙酰氯 486(MH+)
11.66 (S)-1-(2-苄基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 苄基氧乙酰氯 412(MH+)
11.67 (S)-1-(1-环丙基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 (吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环丙烷甲酰氯 332(MH+)
11.68 (S)-1-[2-(2-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (2-甲氧苯氧)乙酰氯 428(MH+)
  11.69   (S)-1-(1-环己基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   环己烷甲酰氯   400(MH+)
  11.70   (S)-1-[2-(4-乙氧-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   (4-乙氧苯基)乙酰氯   452(MH+)
  11.71   (S)-1-[3-(3，4，5-三甲氧-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   3，4，5-三甲氧苯基丙酰氯   486(MH+)
  11.72   (S)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3-苯氧-苯基)-甲基]-酰胺   (S)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3-苯氧-苯基)-甲基]-酰胺   萘-2-磺酰氯   512(MH+)
  11.73   (S)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并-[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺   吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   萘-2-磺酰氯   (MH+)
  11.74   (S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸-[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺   吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物   环戊基丙酰氯   386(MH+)
11.75 (S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺 吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 环戊基丙酰氯 398(MH+)
11.76 (S)-1-(3-氟-苄基硫代氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺 (吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 3-(氟苄基)异硫氰酸酯 457(MH+)
11.77 (S)-1-[2-(2，4-二甲基-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]酰胺 吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧苯基)-甲基]-酰胺；与三氟-乙酸的化合物 (2，4-二甲基-苯氧)乙酰氯 452(MH+)
                    实施例A
可以用常规的方法制备含有下列成分的片剂：
成分                      每片
式I的化合物                10.0-100.0mg
乳糖                       125.0mg
玉米淀粉                   75.0mg
滑石                       4.0mg
硬脂酸镁                   1.0mg
                    实施例B
可以用常规的方法制备含有下列成分的胶囊：
成分                     每枚胶囊
式I的化合物                25.0mg
乳糖                      150.0mg
玉米淀粉                  20.0mg
滑石                      5.0mg
                     实施例C
注射溶液可以具有下列组分：
式I的化合物               3.0mg
明胶                      150.0mg
苯酚                      4.7mg
注射用水              加至1.0ml

Claims (36)

1.式(I)的化合物，
其中：
Y代表O，S，或者CH-R2；
R1和R3各自独立地代表氢或者甲基和R2代表氢，或者
R1代表氢，R2和R3一起是-CH2-以形成环丙基环；
R4，R5各自独立地代表氢或者低级-烷基；
R6代表环烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基，或者杂芳基-低级-烷基；
R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中
Ra代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，环烷基-低级-烷氧基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，芳基-低级-烷氧基，杂芳基-低级-烷氧基，芳基-低级-烷氧基-低级-烷基，芳基氧-低级-烷基，芳基硫-低级-烷基，芳基-低级-链烯基，芳基-环烷基，或者Rd-NH，
Rb代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者芳基-低级-链烯基，
Rc代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者杂芳基-低级-烷基，
Rd代表芳基-低级-烷基，及其药用盐和/或药用酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中
Ra代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，环烷基-低级-烷氧基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，芳基-低级-烷氧基，杂芳基-低级-烷氧基，芳基-低级-烷氧基-低级-烷基，或者Rd-NH，
Rb代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者芳基-低级-链烯基，
Rc代表低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，杂芳基，芳基-低级-烷基，或者杂芳基-低级-烷基，
Rd代表芳基-低级-烷基，
及其药用盐和/或药用酯。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征是式(Ia)化合物，
Figure A0081758100031
其中Y，R1，R3，R4，R5，R6和R7如权利要求1所定义，及其药用盐和/或药用酯。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中Y代表CH-R2和R2如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2代表氢。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1代表氢。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3代表氢。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4代表氢。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5代表氢。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R6代表苯基，呋喃基，苯硫基，或者吡咯基，它们任选地被烷基，卤素，羟基，烷氧基，-O-(CH2)1-7-O-，芳基氧，或者芳基-烷氧基取代。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R6代表苯基，在间位取代的苯基，在间位和对位取代的苯基或者苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R6代表3-甲氧-苯基，3，4-二甲氧-苯基，4-苄基氧-3-甲氧-苯基，3-氯-苯基，3-溴-苯基，或者苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R7代表-CO-Ra并且Ra如权利要求1所定义。
14.根据权利要求13的化合物，其中Ra是苄基氧，环戊基-亚乙基，或者苄基氧-亚甲基。
15.根据权利要求13的化合物，其中Ra是3-溴苄基，4-溴苄基，4-氯苄基，4-氟苄基，或者2-甲基-苯基氧亚甲基。
16.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R7代表-CS-NH-Rc并且Rc如权利要求1所定义。
17.根据权利要求16的化合物，其中Rc是苄基，3-氟苄基，或者呋喃-2-基-亚甲基。
18.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R7代表-SO2-R并且Rb如权利要求1所定义。
19.根据权利要求18的化合物，其中Rb是萘基。
20.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其选自：
(S)-2-[(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(2S，3R)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-[(R)-和(S)-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，
(S)-1-苄基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-(3-环戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(4-苄基氧-3-甲氧-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯，和
(S)-1-[(呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺。
21.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其选自：
(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺。
22.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其选自：
(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和
(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺。
23.一种制备根据权利要求1-22中任一项的化合物的方法，该方法包括：
a)式(II)的化合物
Figure A0081758100061
与式(III)的化合物反应
其中Y，R1，R3，R5，R6和R7具有权利要求1中给出的含义，
或者
b)式(IV)的化合物
Figure A0081758100063
与式(V)，(VI)，(VII)或者(VIII)的化合物反应        Rc-N＝C＝S   Rd-N＝C＝O
                                             (VII)         (VIII)
其中Y，R1，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，和Rd具有权利要求1中给出的含义。
24.根据权利要求23的方法，包括制备药用盐和/或药用酯。
25.根据权利要求1-22中任一项的化合物，通过权利要求23或者24的方法制备。
26.式(IV)的化合物
其中Y，R1，R3，R4，R5和R6具有权利要求1中的含义。
27.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的治疗活性剂，其中的与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病例如有骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。
28.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其用作骨质疏松症，不稳定性心绞痛，和/或者斑破裂的治疗活性物质。
29.一种药物组合物，含有根据权利要求1-22中任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
30.根据权利要求1-22中任一项的化合物用于治疗或预防那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的用途，这些疾病例如有骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。
31.根据权利要求1-22中任一项的化合物用于治疗或预防骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂的用途。
32.根据权利要求1-22中任一项的化合物在制备治疗或预防那些与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物中的用途，其中的与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病例如有骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。
33.根据权利要求1-22中任一项的化合物在制备治疗或预防骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂的药物中的用途。
34.一种预防性和/或治疗性治疗在其中组织蛋白酶K起着重要的病理学作用的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药一种根据权利要求1-22中任一项的化合物，所述的在其中组织蛋白酶K起着重要的病理学作用的疾病特别是骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特印模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。
35.一种预防性和/或治疗性治疗骨质疏松症，不稳定性心绞痛，或者斑破裂的方法，该方法包括对人或动物给药一种根据权利要求1-22中任一项的化合物。
36.基本如上文所述的新的化合物、制备工艺和方法、以及这些化合物的用途。
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