KR100468254B1 - 카텝신 ｋ 억제제로서의 니트릴 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1내지 R7및 Y는 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체 신염, 아테롬성 경화증, 심근 경색증, 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 플라크 파열, 일과성 허혈 발작, 일과성 흑내장, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈관 성형술 및 스텐트 장착 후 협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가 면역 질환, 말라리아, 안구 기저 조직 세포병변 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제와 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

카텝신 Ｋ 억제제로서의 니트릴 유도체{NITRILE DERIVATIVES AS CATHEPSIN K INHIBITORS}
시스테인 프로테아제들은 말단 단백질 분해의 리소좀 매개체로서 간주되어왔다. 그러나, 신규하게 발견된 일부 상기 효소 유형의 계열은 조직 발현이 제한된 조절된 프로테아제들이며, 이들은 세포 생리학에서 특이적인 역할을 함으로써 일반적인 리소좀 단백질 분해에 관여하지 않고 이들 활성의 특이적인 표적화를 수행한다. 특이적인 시스테인 프로테아제 억제제의 개발은 면역성, 골다공증, 신경 퇴화, 만성 염증, 암 및 말라리아(브뢰메(Bromme)의 문헌[Drug News Perspect, 12(2), 73-82, 1999] 및 샵맨(Chapman) 등의 문헌[Annu. Rev. Phys., 59, 63-88, 1997] 참조)를 개질시키기 위한 신규 약물을 제공하는 것이다.
시스테인 프로테아제는 인터류킨 1β 전환 효소(ICE)에 관련된 효소의 계열 및 시스테인 프로테아제의 파파인 상위 계열인 2개의 상위 계열로 분류될 수 있다. 현재, 서열이 수득된 파파인 계열의 12개 이상의 인간 프로테아제(카텝신(cathepsin) B, L, H, S, O, K, C, W, F, V(L2) Z(X) 및 블레오마이신 가수분해효소)가 있다. 카텝신 K는 토끼 파골 세포에서 중요한 cDNA로서 최초로 발견되었고 OC-2(문헌[Tezuka et al.,J. Biol. Chem.,269, 106-1109, 1994] 참조)로서 명명된다. 카텝신 K는 이제까지 설명된 것 중 가장 효능 있는 포유 동물 엘라스타제임이 최근에 밝혀졌다. 또한, 카텝신 K 뿐만 아니라 카텝신 S 및 L 또한 강력한 콜라게나제 및 젤라티나제이다. 대식 세포는 특별한 상황하에서 엔도좀 및/또는 리소좀 구획내의 활성 프로테아제를 세포 표면에 부동화시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 경우에서, 세포 표면/기질 계면은 내생 억제제가 배제되는 구획이 되고 리소좀의 생리학적 확장으로서 간주될 수 있다. 상기 유형의 생리학은 골 대식 세포인 파골 세포의 선천적 특성이고, 또한 염증과 관련하여 기타 대식 세포 또는 세포에 의해 촉진될 수 있다. 파골 세포내의 다량의 카텝신 K로 인해 카텝신 K가 골 재흡수에서 중요한 기능을 하는 것으로 제안되었다. 카텝신 K는 파골 세포내에서 우세한 시스테인 프로테아제이고, 특히 인간 파골 세포내에서 발현됨이 연구에 의해 밝혀졌다. 시스테인 프로테아제 활성의 억제와 골 재흡수의 상관 관계가 보고되었다(문헌[Lerner et al.,J. Bone Min. Res.,7, 433, 1992] 및 [Everts et., al.,J. Cell. Physiol.,150, 221, 1992] 참조). 카텝신 K는 RA 환자의 활액의 섬유아 세포내에서 뿐만 아니라 마우스 비대성 연골 세포내에서 검출되었다(문헌[Hummel et al.,J. Rheumatol.,25(10), 1887-1894, 1998] 참조). 양쪽 결과 모두 카텝신 K가 연골 조직의 침식에 직접적으로 관여함을 나타낸다. 리비. 피(Libby P.)는 정상적인 동맥에는 카텝신 K 또는 S가 거의 포함되지 않거나 없는 반면에 아테롬내의 대식 세포에는 풍부한 면역 반응성 카텝신 K 및 S가 포함되어 있음을 보고하였다(문헌[Libby et al.,J. Clin. Invest.,102(3), 576-583, 1998] 참조). 비-아테롬성 동맥경화성 동맥과 비교하여 인간 아테롬성과 관련된 조직 추출물에서 대부분의 탄성조직 분해의 활성은 비-선택적인 시스테인 프로테아제 억제제인 E64로 억제될 수 있다.
종양 진행 및 전이는 종양이 인접 조직내로 침입할 뿐만 아니라 초기 종양으로부터 암 세포가 분열하거나 전이 세포가 기관내로 침투함을 특징으로 한다. 이러한 방법은 세포외 매트릭스 단백질의 분해와 관련되어 있으므로 단백질 분해 활성을 필요로 한다. 카텝신 K는 초기 유방 종양에서 확인될 뿐만 아니라 유방 종양에서 유래된 골 전이에서도 확인되었다(문헌[Littlewood-Evans et al., Cancer Res., 57, 5386-5390, 1997] 참조).
알데하이드, α-케토카보닐 화합물, 할로메틸 케톤, 디아조메틸 케톤, (아실옥시)메틸 케톤, 케토메틸설포늄 염, 에폭시 숙시닐 화합물, 비닐 설폰, 아미노케톤 및 하이드라자이드와 같은 다양한 유형의 화합물들이 시스테인 프로테아제 억제제로서 확인되었다(문헌[Schirmeister et al., Chem. Rev., 97, 133-171, 1997] 및 [Veber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 14249-14254, 1997] 참조). 상기 화합물의 단점으로는 부족한 선택성, 빈약한 용해도, 급속한 혈장 제거율 및 세포 독성이 포함된다. 따라서, 병리학적 수준의 카텝신, 특히 카텝신 K를 포함하는 프로테아제, 특히 시스테인 프로테아제에 의해 야기된 질환을 치료하는데 유용한 신규 억제제의 필요성이 대두되었다.
본 발명은 신규 니트릴 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 니트릴 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
Y는 O, S 또는 CH-R2를 나타내고;
R1및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고 R2는 수소를 나타내거나, 또는 R1은 수소를 나타내고 R2및 R3은 함께 -CH2-이어서 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
R6은 사이클로알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬을 나타내고;
R7은 -CO-Ra, -SO2-Rb또는 -CS-NH-Rc를 나타내고;
Ra는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알킬 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬, 아릴 저급 알콕시, 헤테로아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알콕시 저급 알킬, 아릴옥시 저급 알킬, 아릴티오 저급 알킬, 아릴 저급 알케닐, 아릴 사이클로알킬 또는 Rd-NH를 나타내고;
Rb는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬 또는 아릴 저급 알케닐을 나타내고;
Rc는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 알킬을 나타내고;
Rd는 아릴 저급 알킬을 나타낸다.
본 발명의 니트릴 유도체는 시스테인 프로테아제, 더욱 구체적으로 파파인 상위 계열의 시스테인 프로테아제, 훨씬 더욱 구체적으로 카텝신 계열의 시스테인 프로테아제, 가장 구체적으로 카텝신 K에 대한 억제 활성을 갖는다. 카텝신 K에 대한 상기 억제 효과가 놀랍게도 다른 카텝신에 대하여 선택적임이 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물이 카텝신 K를 매우 효과적으로 억제하는 반면에, 카텝신 S, 카텝신 L 및 카텝신 B와 같은 다른 프로테아제에 대한 억제는 매우 약하다. 그러므로, 화학식 I의 신규 화합물은 카텝신 K를 특이적으로 억제하는데 유용하다. 따라서, 상기 신규 화합물은 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체 신염, 아테롬성 경화증, 심근 경색증, 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 플라크 파열, 일과성 허혈 발작, 일과성 흑내장, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈관 성형술 및 스텐트 장착 후 협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가 면역 질환, 말라리아, 안구 기저 조직 세포병변 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제와 관련된 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체 신염, 아테롬성 경화증, 심근 경색증, 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 플라크 파열, 일과성 허혈 발작, 일과성 흑내장, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈관 성형술 및 스텐트 장착 후 협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가 면역 질환, 말라리아, 안구 기저 조직 세포병변 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제와 관련된 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보강제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 시스테인 프로테아제와 관련된 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
달리 표시되지 않았다면, 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하는데 하기 정의를 사용한다.
본 명세서에서 용어 "저급"은 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개로 구성된 기를 의미한다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 또한, 상기 용어의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 1가 탄소환 라디칼을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내며, 바람직한 것은 불소, 염소 및 브롬이고, 보다 바람직한 것은 염소 및 브롬이다.
옹어 "알콕시"는 R'이 알킬인 R'-O- 기를 나타낸다. 용어 "저급 알콕시"는 R'이 저급 알킬인 R'-O- 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, -O-(CH2)1-7-O-, 아릴옥시 또는 아릴 알콕시로 일- 또는 다중-치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 또는 나프틸 기를 나타낸다. 메타-위치, 또는 메타- 및 파라-위치에서의 치환이 바람직하다. 바람직한 치환기로는 저급 알킬, 불소, 염소, 브롬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시 및 아릴 저급 알콕시가 있다. 더욱 바람직한 치환기로는 염소, 브롬, 메톡시 및 벤질옥시가 있다. 또 다른 바람직하게 치환된 페닐 기로는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 기가 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 고리를 나타내며, 예를 들면 푸릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 피롤릴이고, 바람직하게는 푸릴 및 티에닐이다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은, 예를 들어 인돌릴과 같은 이환상 헤테로방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 앞서 기재된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
아릴 저급 알킬 기는 저급 알킬 잔기에서 2차 아릴 기, 예를 들어 페닐기를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 기에 관한 것이다. 용어 "아릴티오"는 아릴-S- 기에 관한 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생명체에 무독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생명체에 무독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들면 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 하이드록시 기가 상응하는 에스테르로 전환된 화학식 I의 화합물의 에스테르를 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 나타낸다:
화학식 I
상기 식에서,
Y는 O, S 또는 CH-R2를 나타내고;
R1및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고 R2는 수소를 나타내거나, 또는 R1은 수소를 나타내고 R2및 R3은 함께 -CH2-이어서 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
R6은 사이클로알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬을 나타내고;
R7은 -CO-Ra, -SO2-Rb또는 -CS-NH-Rc를 나타내고;
Ra는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알킬 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬, 아릴 저급 알콕시, 헤테로아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알콕시 저급 알킬, 아릴옥시 저급 알킬, 아릴티오 저급 알킬, 아릴저급 알케닐, 아릴 사이클로알킬 또는 Rd-NH를 나타내고;
Rb는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬 또는 아릴 저급 알케닐을 나타내고;
Rc는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 알킬을 나타내고;
Rd는 아릴 저급 알킬을 나타낸다.
바람직한 양태로, 본 발명은 R7이 -CO-Ra, -SO2-Rb또는 -CS-NH-Rc를 나타내고; Ra가 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알킬 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬, 아릴 저급 알콕시, 헤테로아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알콕시 저급 알킬 또는 Rd-NH를 나타내고; Rb가 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬 또는 아릴 저급 알케닐을 나타내고; Rc가 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 알킬을 나타내고; Rd가 아릴 저급 알킬을 나타내는 상기 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며 순수하거나 순수하지 않은 거울상 이성질체의 형태 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이런 모든 형태를 포함한다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 상응하는 S-프롤린 유도체로부터 유도된 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다:
상기 식에서,
Y, R1, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
Y가 CH-R2인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R2가 수소인 것이 특히 바람직하다. 또한, R1, R3, R4및/또는 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또 다른 바람직한 양태는 R6이 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, -O-(CH2)1-7-O-, 아릴옥시 또는 아릴 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 피롤릴인 화학식 I의 화합물이다. 또한, R6이 페닐, 메타-위치에서 치환된 페닐, 메타- 및 파라-위치에서 치환된 페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, 특히 3-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시-페닐, 3-클로로-페닐, 3-브로모-페닐 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일인 화합물이 또한 바람직하다.
R7이 상기 정의된 바와 같은 -CO-Ra이고 Ra가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R7이 -CO-Ra이고 Ra가 벤질옥시, 사이클로펜틸-에틸렌 또는 벤질옥시-메틸렌인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 또한, R7이 -CO-Ra이고 Ra가 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질 또는 2-메틸-페닐옥시메틸렌인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 더욱 바람직한 양태는 R7이 -CS-NH-Rc이고 Rc가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. R7이 -CS-NH-Rc이고 Rc가 벤질, 3-플루오로벤질 또는 푸란-2-일-메틸렌인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 또 다른 바람직한 양태는 바람직하게는 R7이 -SO2-Rb이고 Rb가 상기 정의된 바와 같고, 특히 바람직하게는 Rb가 나프틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물로는
(1RS,2RS,5SR)-2-{[(RS)- 또는 [(SR)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-3-아자-비사이클로[3.1.0]-헥산-3-카복실산 벤질 에스테르,
(S)-2-[(R)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-[(S)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(시아노-페닐-메틸)]-아미드;
(S)-2-{(S)- 및 (R)-[(시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(S)- 및 (R)-[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-[(R)- 및 (S)-(시아노-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-[(R)- 및 (S)-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(R)-4-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-티아졸리딘-3-카복실산 벤질 에스테르;
(2S,3R)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-벤질티오카바모일-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-벤질티오카바모일-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[(푸란-2-일메틸)-티오카바모일]-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-벤질티오카바모일-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(3-플루오로-벤질티오카바모일)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-2-((R)- 및 (S)-1-시아노-3-페닐-프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(R)-4-{(R)- 및 (S)-[(4-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-티아졸리딘-3-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-[(R)- 및 (S)-(시아노-o-톨릴-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(2,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-[(R)- 및 (S)-(시아노-m-톨릴-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[(4-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3-페녹시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(나프탈렌-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(나프탈렌-1-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(나프탈렌-1-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드} 1-[(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드];
(S)-1-(나프탈렌-1-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드;
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드} 1-[(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드];
(S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
2-((R)- 및 (S)-1-시아노-3-페닐-프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-(2-페닐-에텐설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드} 1-[(S)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드];
(S)-1-(2-페닐-에텐설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드]; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르가 있다.
바람직한 화학식 I의 기타 화합물로는
(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-요오도-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(4-페닐-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-페녹시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(2-페녹시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-페닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(3-페닐-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-요오도-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(3-1H-인돌-3-일-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(4-페닐-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(2-페닐설파닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(4-사이클로헥실-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(3-사이클로헥실-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[4-(4-니트로-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-요오도-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(2,4-디메틸-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[4-(4-니트로-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(1-나프탈렌-1-일-메타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-페닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(4-사이클로헥실-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-{1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메타노일}-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-((Z)-3-페닐-알라노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-페닐설파닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(3-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(4-페닐-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산[1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(5-페닐-펜타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(1-사이클로프로필-메타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(4-클로로-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-페닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(3,3-디페닐-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(3-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(4-에톡시-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(5-페닐-펜타노일)-피롤리딘-2-카복실산[1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(5-페닐-펜타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(2,4-디메틸-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(3-사이클로헥실-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(3-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-프로파노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(2-벤질옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(1-사이클로프로필-메타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(1-사이클로헥실-메타노일)-피롤리딘-2-카복실산[1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-에톡시-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로파노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(3-사이클로펜틸-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-(3-사이클로펜틸-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(3-플루오로-벤질티오카바모일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 및
(S)-1-[2-(2,4-디메틸-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드가 있다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물로는
(S)-2-[(R)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(2S,3R)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-[(R)- 및 (S)-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
(S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 및
(S)-1-[(푸란-2-일메틸)-티오카바모일]-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸)-아미드가 있다.
특히 바람직한 화학식 I의 기타 화합물로는
(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
(S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
(S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 및
(S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드가 있다.
특히 바람직한 화학식 I의 기타 화합물로는
(S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드 및
(S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드가 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Y, R1, R3, R4, R5및 R6은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체 신염, 아테롬성 경화증, 심근 경색증, 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 플라크 파열, 일과성 허혈 발작, 일과성 흑내장, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈관 성형술 및 스텐트 장착 후 협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가 면역 질환, 말라리아, 안구 기저 조직 세포병변 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제와 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태로, 본 발명은 골다공증, 불안정성 협심증 또는 플라크 파열을 치료하거나 예방하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체 신염, 아테롬성 경화증, 심근 경색증, 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 플라크 파열, 일과성 허혈 발작, 일과성 흑내장, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈관 성형술 및 스텐트 장착 후 협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가 면역 질환, 말라리아, 안구 기저 조직 세포병변 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제와 관련된 질환에 있어서 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 바람직한 양태로, 본 발명은 골다공증, 불안정성 협심증 또는 플라크 파열에 있어서 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체 신염, 아테롬성 경화증, 심근 경색증, 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 플라크 파열, 일과성 허혈 발작, 일과성 흑내장, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈관 성형술 및 스텐트 장착 후 협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가 면역 질환, 말라리아, 안구 기저 조직 세포병변 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제와 관련된 질환에 있어서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보강제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 양태로, 본 발명은 골다공증, 불안정성 협심증 또는 플라크 파열에 있어서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보강제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체 신염, 아테롬성 경화증, 심근 경색증, 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 플라크 파열, 일과성 허혈 발작, 일과성 흑내장, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈관 성형술 및 스텐트 장착 후 협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가 면역 질환, 말라리아, 안구 기저 조직 세포병변 및 호흡기 질환과 같은 시스테인 프로테아제와 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관련된다. 바람직한 양태로, 본 발명은 골다공증, 불안정성 협심증 또는 플라크 파열을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태는 카텝신 K가 중요한 병리학적 기능을 하는 장애, 특히 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 종양 전이, 사구체 신염, 아테롬성 경화증, 심근 경색증, 협심증, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 플라크 파열, 일과성 허혈 발작, 일과성 흑내장, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈관 성형술 및 스텐트 장착 후 협착증, 복부 대동맥류 형성, 염증, 자가 면역 질환, 말라리아, 안구 기저 조직 세포병변 및 호흡기 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태는 골다공증, 불안정성 협심증 또는 플라크 파열을 예방하고/하거나 치료하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V, VI, VII 또는 VIII의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 식들에서,
Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc및 Rd는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 제조함을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 에스테르 및/또는 염의 형성은, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 출발 물질을 사용하는 다양한 방법의 단계에서 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해서 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 화합물 II, 화합물 III, TPTU((O-1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 및 훼닝 염기(Huening's base; N-에틸디이소프로필아민)를 MeCN중에 용해시키고 실온에서 6 내지 16시간동안 교반시킴으로써 수행된다. 반응 혼합물을 농축하고 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 추출 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 수득할 수 있다. 다른 방법으로는, 화학식 II의 화합물을 CH2Cl2중에 용해시키고 N-메틸모르폴린, HOBT 및 EDCI의 존재하에 실온에서 6 내지 16시간동안 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있다. 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 추출 및 HPLC에 의해 생성물을 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V, VI, VII 또는 VIII의 화합물의 반응은CH2Cl2중 화학식 IV의 용액을 제조하고 CH2Cl2중 화학식 V, VI 또는 VII의 용액을 첨가함으로써 통상적으로 수행할 수 있다. 상기 혼합물에 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 6 내지 16시간동안 진탕시킨 후 포름산을 첨가한다. 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 용매의 증발 및 HPLC에 의해 생성물을 단리하고 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 제조하기 위해서, 화학식 I의 화합물을 출발 물질로 사용하여 상응하는 에스테르 및/또는 염을 제조할 수 있다. 또한, 초기 단계에서 에스테르 및/또는 염, 예를 들어 상응하는 출발 물질의 상응하는 염 및/또는 에스테르를 형성할 수 있다. 앞서 정의된 바와 같은 약학적으로 허용하능한 염 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
화학식 II의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 이미 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 통상적으로, 상응하는 아미노산은 티오닐 클로라이드의 존재하에 MeOH중에서 아미노산을 반응시킴으로써 상응하는 메틸 에스테르로 전환될 수 있다. 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 추출 및 용매의 증발에 의해 생성된 중간체 생성물을 단리한다. 상기 기재된 방법과 유사하게 중간체 생성물을 목적하는 치환기 R7에 결합한다. 이어서 메틸 에스테르 및 2N NaOH을 MeOH중에 용해시키고 실온에서 5 내지 16시간동안 혼합물을 교반시킴으로써 메틸 에스테르를 비누화 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득한다. 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 추출 및 용매의 증발에 의해 생성된 화합물 II를 단리한다.
화학식 III의 화합물은 통상적으로 0℃에서 H2O 및 MeOH중 NH4Cl 및 NaCN의 용액에 CH2Cl2중 상응하는 알데하이드의 용액을 첨가함으로써 수득할 수 있다. 혼합물을 교반시키고 실온으로 가온하였다. NH3용액을 첨가하고 반응을 종료한 후 생성된 화학식 III의 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 추출에 의해 단리하고 정제한다. 상응하는 하이드로클로라이드는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III의 키랄 화합물은 통상적으로 -10℃에서 혼합 무수물(적합한 t-BOC 보호 아미노산 및 이소부틸클로로포르메이트로부터 제조)에 암모니아를 첨가함으로써 수득할 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 5시간동안 교반시킨다. 반응을 종료한 후 생성된 t-BOC 보호 아미노산 아미드를 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 추출에 의해 단리하고 정제한다. BOC 보호 아미노산 아미드 및 트리에틸아민을 0℃에서 THF 및 트리플루오로아세트산 무수물중에 용해시킨다. 혼합물을 0℃에서 1 내지 5시간동안 교반시킨 후 실온에서 1 내지 2시간동안 교반시킨다. 생성된 중간체 생성물을 예를 들어 용매의 증발 및 속성 크로마토그래피에 의해 단리하고 정제한 후 t-BOC 보호기를 아세트산중에서 HCl로 분해하여 목적하는 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 상기 기재된 방법과 유사하게 상응하는 t-BOC 보호 아미노산을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 통상적으로 수득할 수 있다. 생성된 중간체 생성물을 예를 들어 용매의 증발 및 속성 크로마토그래피에 의해 단리하고 정제한 후 t-BOC 보호기를 트리플루오로-아세트산으로 분해하여 목적하는 트리플루오로-아세트산을 갖는 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 V, VI, VII 및 VIII의 화합물은 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 방법의 하나에 의해 제조된 바와 같은 화학식 I의 모든 화합물에 관한 것이다.
카텝신 K, S, L 및 B에 대한 화합물의 억제 활성은 실온에서 96-웰의 불투명한 백색 폴리스티렌 플레이트(코스타(Costar))중에서 시험하였다. 카텝신 K의 억제 활성은 다음과 같이 시험하였다:
1% DMSO를 함유하는 5mM 인산나트륨, 15mM NaCl, pH 7.4(최종 농도: 10-0.0001μM)중에 희석시킨 억제제 5㎕를 분석 완충액(5mM EDTA 및 20mM 시스테인을 함유하는 100mM 아세트산나트륨, pH 5.5)중에 희석시킨 인간 재조합 카텝신 K(최종 농도: 1nM) 35㎕와 10분동안 예비 항온 처리하였다. 분석 완충액(최종 농도 5μM)중에 희석시킨 형광생성 기질 Z-Leu-Arg-MCA 10㎕를 첨가한 후 형광성(390nm에서 여기 및 460nM에서 방출)의 증가를 7.5분동안 매 45초마다 측정하였다. 초기 유속(RFU/분)은 11개 판독 지점의 선형 피트(fit)로부터 유도하였다.
카텝신 B의 저해 활성을 1nM의 최종 농도에서 인간 간의 카텝신 B(칼바이오켐(Calbiochem))를 사용하여 카텝신 K의 저해 활성과 동일한 조건하에 분석하였다.
카텝신 L의 저해 활성은 3nM의 최종 농도에서 인간 간의 카텝신 L(칼바이오켐)을 사용하여 카텝신 K의 저해 활성과 동일한 조건하에 분석하였다.
카텝신 S의 저해 활성은 완충액이 100nM 인산칼륨, 5mM EDTA, 5mM DTT(제조 직후 첨가), 0.01% 트리톤(Triton) X-100, pH 6.5이고, 형광생성 기질이 Z-Val-Val-Arg-MCA(바켐(Bachem))(최종 농도: 20μM)인 것을 제외하고는 카텝신 K의 저해 활성과 유사하게 분석하였다. 인간 재조합 카텝신 S(문헌[Wiederanders et al.,Eur. J. Biochem.,250, 745-750, 1997] 참조)는 0.5nM의 최종 농도에서 사용하였다.
결과는 효소 활성이 50% 억제되는 억제제의 농도를 나타내는 IC50값으로 나타냈다. IC50 값은 로짓-로그 플롯(logit-log plot)으로부터 선형 회귀 곡선을 사용하여 측정하였다.
화합물 번호(실시예 10) 카텝신 KIC50(μMol/ℓ) 카텝신 SIC50(μMol/ℓ) 카텝신 LIC50(μMol/ℓ) 카텝신 BIC50(μMol/ℓ)
2 0.046 10 초과 10 초과 2.8
11 0.068 10 초과 10 초과 0.6
9 0.014 10 초과 10 초과 9.5
22 0.016 10 초과 10 초과 10 초과
20 0.026 10 초과 10 초과 10 초과
33 0.027 10 초과 10 초과 2.0
32 0.037 10 초과 10 초과 0.6
28 0.045 10 초과 10 초과 10 초과
14 0.064 10 초과 10 초과 6.2
화합물 번호(실시예 11)
1 0.015 10 초과 7.0 2.0
2 0.018 10 초과 10 초과 0.6
10 0.026 10 초과 10 초과 4.0
본 발명에서 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 역전환할 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도될 수 있음은 인식될 것이다.
앞서 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라 하나 이상의 치료상 유용한 다른 물질을 생약 투여 형태로 혼합함을 포함하는, 약제를 제조하기 위한 방법도 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은, 예를 들어 정제, 피복정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 좌제를 사용하여 직장으로 투여될 수 있거나; 예를 들면 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 국부적으로 또는 피부를 통하여 투여될 수 있거나; 비경구적으로, 예를 들어 주사액을 사용하여 정맥내, 근육내, 피하, 초내 또는 경피로 투여될 수 있다. 또한, 설하적으로, 또는 안약 또는 예를 들어 스프레이 형태의 에어로졸(aerosol)로 투여될 수 있다.
정제, 피복정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인, 유기 또는 무기 부형제와 함께 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제의 예로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다.
연질 젤라틴 캡슐로 사용하기 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐에 부형제가 필요하지 않은 경우가 있을 수 있다.
용액과 시럽의 제조를 위해 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스가 포함된다.
주사액을 위해 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성유가 포함된다.
좌제, 및 국부적 또는 피부를 통한 적용을 위해 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들어 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다.
또한, 약학 조성물로는 방부제, 가용제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 방향제, 삼투압 조정용 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제가 포함될 수 있다. 앞서 기술된 바와 같이, 이들은 또한 치료상 유용한 다른 약품도 포함할 수 있다.
상기 제제를 제조하는데 사용되는 모든 보강제는 무독성이어야 한다.
바람직한 사용 형태는 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 경구 투여이다. 화학식 I의 유효 투여량은 특이적인 활성 성분의 성질, 환자의 나이 및 요구조건, 및 적용 방법에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일 투여량은 하루에 약 1 내지 1000mg, 바람직하게는 5 내지 500mg이 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 설명할 것이지만, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 화학식 I의 기타 화합물은 상기 기재된 일반적인 방법에 따라서 제조되거나, 또는 실시예와 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 1
(R,S)-α-아미노-3-브로모페닐아세토니트릴의 제조
NH4Cl(2.14g, 40 mmol) 및 NaCN(1.96g, 40 mmol)을 H2O 20㎖ 및 MeOH 20㎖에 용해시키고 O℃로 냉각시켰다. CH2Cl215㎖ 및 MeOH 15㎖중 3-브로모벤즈알데하이드 (4.68㎖, 40 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 0.5시간동안 교반시켰다. NH3용액(H2O중 25%)(6㎖, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 유기 용매를 증발시키고 H2O(5 내지 10㎖)를 첨가하였다. 물 층을 CH2Cl2(50㎖)로 2회 추출하고 H2O(20㎖) 및 식염수(20㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 오일성 잔류물을 에테르 75㎖중에 용해시켰다. 격렬하게 교반시키면서 디옥산중의 4M HCl 용액을 적가하였다. 고형물이 침전되고, 여과시키고 건조시켰다. 가능한한 적은 양의 MeOH중에 상기 고체를 용해시켜(가열하지 않음!) 결정화하였다. 이제, 침전이 종료될 때까지 교반시키면서 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 40%; 질량스펙트럼: 229 (MNH4+)
실시예 2
키랄성 아미노니트릴의 제조(S)-(카바모일-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
25% 수성 암모니아(63 mmol)를 -10℃에서 혼합 무수물(8 mmol의 (S)-BOC-페닐 글리신 및 8 mmol의 이소-부틸클로로포르메이트로부터 제조)에 첨가하였다. 이 온도에서 1시간동안 혼합물을 교반시킨 후, 실온에서 밤새 교반시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 20㎖중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨, 2N HCl 및 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다.
수율: 97%; 질량스펙트럼: 251 (MH+)
(R)-(카바모일-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르는 (S)-(카바모일-페닐-메틸)카밤산 3급-부틸 에스테르와 유사하게 제조하였다.
(S)-(시아노-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
(S)-(카바모일-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.93g, 7.7 mmol) 및 트리에틸아민(2.4㎖, 17 mmol)을 THF(40㎖)중에 용해시키고 트리플루오로-아세트산 무수물(1.2㎖, 8.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반시키고 증발시켰다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산= 8:2, Rf= 0.3)로 정제하였다.
수율: 86%; 질량스펙트럼: 250 (MH+18)
(R)-(시아노-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르는 (S)-(시아노-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르와 유사하게 제조하였다.
(S)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드의 제조
(S)-(시아노-페닐-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.5g, 6.6 mmol)를 에틸아세테이트 30㎖중에 용해시키고 에틸아세테이트(33㎖)중의 4N HCl을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고 증발시켰다. 생성물을 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 건조시키고, 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트, Rf= 0.7)로 정제시켰다.
수율: 84%; 질량스펙트럼: 151 (MH+18)
(R)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드는 (S)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드와 유사하게 제조하였다.
실시예 3
(1RS,2RS,5RS)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조
트랜스-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(0.50g, 3.54 mmol)을 MeOH 15㎖중에(아르곤하에) 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 티오닐클로라이드(0.28㎖, 3.90 mmol)를 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류하였다. 용매를 증발시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2(20㎖)중에 용해시켰다. 유기 층은 포화 Na2CO3(10㎖)으로 세척하고 H2O 층은 CH2Cl2(20㎖)로 3회 재추출하였다. 수거한 유기 층을 식염수(30㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다.
수율: 98%
트랜스-3-벤조일-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조
(1RS,2RS,5RS)-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 메틸 에스테르 (0.55g, 3.1 mmol)를 CH2Cl220㎖중에 용해시켰다. 벤조일클로라이드(0.43㎖, 3.7 mmol) 및 N-메틸모르폴린(NMM, 0.75㎖, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 38mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 담황색 오일을 수득하고, 이들 칼럼 크로마토그래피(실리카, Rf= 0.5, 에틸아세테이트/헥산 1:1)로 정제하였다.
수율: 52%; 질량스펙트럼: 246 (MH+)
트랜스-3-벤조일-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산의 제조
트랜스-3-벤조일-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 메틸 에스테르 (0.392g, 1.6 mmol) 및 2N NaOH(1.6㎖, 3.2 mmol)를 MeOH 20㎖중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트(30㎖)중에 용해시키고 H2O(15㎖)로 2회 추출하였다. 수거한 H2O 층을 2N HCl로 중화하고 에틸아세테이트(20㎖)로 2회 추출하였다. 수거한 에틸아세테이트 층을 식염수(30㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 건조시켰다.
수율: 90%
실시예 4
트랜스-3-벤조일-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드의 제조
트랜스-3-벤조일-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산(0.201g, 0.87 mmol), DL-α-아미노-3-브로모페닐아세토니트릴(0.215g, 0.87 mmol), O-1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU, 0.258g, 0.87 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.45㎖, 2.61 mmol)을 MeCN 25㎖중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트(30㎖)중에 용해시키고 H2O(15㎖)로 2회 추출하였다. H2O 층을 에틸아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 수거한 에틸아세테이트 층을 포화NaHCO3(20㎖)으로 2회 및 식염수(30㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 황색 오일을 예비 HPLC로 정제하였다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mm(직경) ×50mm, 일련번호 DN 1020
방법: 유속: 40㎖/분
0분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
0.2분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
3.5분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.7분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.8분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
기계: 예비 HPLC 시스템 다이나맥스(System Dynamax) 모델 SD-1, UV-1
수율: 15%; 질량스펙트럼: 441(MNH4+)
실시예 5
(S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(에피머의 혼합물, 방법 F)의 제조
CH2Cl212㎖중 (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르(유리체 1) 0.7 mmol, N-메틸모르폴린 5.2 mmol, HOBT 0.15 mmol 및 EDCI 1.78 mmol의 용액을 (R,S)-아미노-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴-하이드로클로라이드(유리체 2) 0.97 mmol에 첨가하였다. 밤새 진탕시킨 후 반응 혼합물을 1N HCl 10㎖ 및 CH2Cl2로 추출하고 증발시켰다. 상기 화합물을 HPLC로 정제하였다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mm(직경) ×50mm, 일련번호 DN 1020
방법: 유속: 40㎖/분
0분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
0.2분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
3.5분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.7분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.8분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
기계: 예비 HPLC 시스템 다이나맥스 모델 SD-1, UV-1
수율: 43%; 질량스펙트럼: 396(M-H)
실시예 6
(S)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-클로로-페닐)-메틸]-아미드-트리플루오로아세테이트(에피머의 혼합물, 방법 G)의 제조
CH2Cl2150㎖중 (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3차-부틸 에스테르 15.7 mmol, (R,S)-아미노-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴-하이드로클로라이드 17.2 mmol, HOBT 1.57 mmol 및 EDCI 18.8 mmol의 용액에 N-메틸모르폴린 109.7 mmol을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 10% KHSO4150㎖ 및 포화 NaHCO3150㎖로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 증발시키고 속성 크로마토그래피(4cm의 글래스프리트(Glassfrit), 2cm의 실리카겔 0.04 내지 0.063, 용리액 CH2Cl2400㎖)로 정제하였다. 실온에서 4시간내에 CH2Cl250㎖중에서 TFA 17㎖로 BOC-분열을 수행하였다. 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 7
(S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드(에피머의 혼합물, 방법 H)의 제조
CH2Cl23㎖중 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-클로로-페닐)-메틸]-아미드-트리플루오로아세테이트(유리체 1) 0.17 mmol의 1:1 혼합물의 용액에 CH2Cl21㎖중 3-사이클로펜틸 프로피오닐클로라이드(유리체 2) 0.187 mmol의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 0.36 mmol을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 포름산을 첨가하고 CH2Cl2를 증발시키고 HPLC로 화합물을 정제하였다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mm(직경) ×50mm, 일련번호 DN 1020
방법: 유속: 40㎖/분
0분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
0.2분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
3.5분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.7분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.8분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
기계: 예비 HPLC 시스템 다이나맥스 모델 SD-1, UV-1
수율: 25%; 질량스펙트럼: 388(MH+)
실시예 8
(S)-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드(에피머의 혼합물, 방법 H)의 제조
CH2Cl23㎖중 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드-트리플루오로아세테이트(유리체 1) 0.17 mmol의 1:1 혼합물의 용액에 CH2Cl21㎖중 나프탈렌-1-설포닐클로라이드(유리체 2) 0.187 mmol의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 0.36 mmol을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 포름산을 첨가하고 CH2Cl2를 증발시키고 HPLC로 화합물을 정제하였다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mm(직경) ×50mm, 일련번호 DN 1020
방법: 유속: 40㎖/분
0분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
0.2분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
3.5분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.7분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.8분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
기계: 예비 HPLC 시스템 다이나맥스 모델 SD-1, UV-1
수율: 19%; 질량스펙트럼: 497(MNH4+)
실시예 9
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드} 1-[(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드](에피머의 혼합물, 방법 H)의 제조
CH2Cl23㎖중 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-클로로-페닐)-메틸]-아미드-트리플루오로아세테이트(유리체 1) 0.17 mmol의 1:1 혼합물의 용액에 CH2Cl21㎖중 (R)-1-(1-이소시아네이토-에틸)-나프탈렌(유리체 2) 0.187 mmol의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 0.36 mmol을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 포름산을 첨가하고 CH2Cl2를 증발시키고 HPLC로 화합물을 정제하였다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mm(직경) ×50mm, 일련번호 DN 1020
방법: 유속: 40㎖/분
0분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
0.2분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
3.5분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.7분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.8분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
기계: 예비 HPLC 시스템 다이나맥스 모델 SD-1, UV-1
수율: 19%; 질량스펙트럼: 461(MH+)
실시예 10
화학식 I의 기타 화합물의 제조
몇몇의 화학식 I의 추가 화합물을 제조하였다. 하기는 생성물, 유리체 및 제조에 사용된 방법의 개요를 나타낸다:
10.1
화합물: (1RS,2RS,5SR)-2-{[(RS)- 또는 (SR)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-3-아자-비사이클로[3.1.0]-헥산-3-카복실산 벤질 에스테르; 방법: E; 유리체 1: (1RS,2RS,5SR)-3-아자-비사이클로[3.1.0]-헥산-2,3-디카복실산 3-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 453 (MNH4 +).
10.2
화합물: (S)-2-[(R)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: E; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체2: (R)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 422 (M-OAc).
10.3
화합물: (S)-2-[(S)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: E; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (S)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 422 (M-OAc).
10.4
화합물: (S)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(시아노-페닐-메틸)]-아미드; 방법: E; 유리체 1: (S)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산; 유리체 2: (R,S)-아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 331 (MNH4 +).
10.5
화합물: (S)-2-{(S)- 및 (R)-[(시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: E; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 394 (MH+).
10.6
화합물: (S)-2-{(S)- 및 (R)-[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: E; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-브로모-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 459 (MNH4 +).
10.7
화합물: (S)-2-{(S)- 및 (R)-[시아노-(3-하이드록시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: E; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-하이드록시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 378 (M-H).
10.8
화합물: (S)-2-[(R)- 및 (S)-(시아노-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-사이클로프로필-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 350 (MNa+).
10.9
화합물: (S)-2-[(R)- 및 (S)-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 425 (MNH4 +).
10.10
화합물: (R)-4-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-티아졸리딘-3-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (R)-티아졸리딘-3,4-디카복실산 3-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 464 (MNa+).
10.11
화합물: (2S,3R)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 438 (MH+).
10.12
화합물: (S)-1-벤질티오카바모일-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 벤질이소티오시아네이트; 질량스펙트럼: 423 (MH+).
10.13
화합물: (S)-1-벤질티오카바모일-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의화합물; 유리체 2: 벤질이소티오시아네이트; 질량스펙트럼: 439 (MH+).
10.14
화합물: (S)-1-[(푸란-2-일메틸)-티오카바모일]-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 2-이소티오시아네이토메틸-푸란; 질량스펙트럼: 429 (MH+).
10.15
화합물: (S)-1-벤질티오카바모일-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 벤질이소티오시아네이트; 질량스펙트럼: 412 (MH+).
10.16
화합물: (S)-1-(3-플루오로-벤질티오카바모일)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3-플루오로-벤질이소티오시아네이트; 질량스펙트럼: 431 (MH+).
10.17
화합물: (S)-2-((R)- 및 (S)-1-시아노-3-페닐-프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-2-아미노-4-페닐-부티로니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 392 (MH+).
10.18
화합물: (R)-4-{(R)- 및 (S)-[(4-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-티아졸리 딘-3-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (R)-티아졸리딘-3,4-디카복실산 3-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 416 (MH+).
10.19
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 396 (MH+).
10.20
화합물: (S)-2-[(R)- 및 (S)-(시아노-o-톨릴-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(2-메틸-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 378 (MH+).
10.21
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(2,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(2,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 422 (M-H).
10.22
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-브로모-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 442 (M-H).
10.23
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3-플루오로-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리 딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-플루오로-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 380 (M-H).
10.24
화합물: (S)-2-[(R)- 및 (S)-(시아노-m-톨릴-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-메틸-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 376 (M-H).
10.25
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[(4-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(4-브로모-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 442 (M-H).
10.26
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 452 (M-H).
10.27
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3-페녹시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-페녹시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 454 (M-H).
10.28
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-시아노-메틸]-카바모 일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 498 (M-H).
10.30
화합물: (S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 480 (MH+).
10.31
화합물: (S)-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 481 (MH+).
10.32
화합물: (S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로펜틸-프로피오닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 398 (MH+).
10.33
화합물: (S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥 솔-5-일-시아노-메틸)-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 벤질옥시-아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 422 (MH+).
10.34
화합물: (S)-1-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설포닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 523 (MH+).
10.35
화합물: (S)-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 497 (MNH4 +).
10.36
화합물: (S)-1-(나프탈렌-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 나프탈렌-2-카보닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 444 (MH+).
10.37
화합물: (S)-1-(나프탈렌-1-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 나프탈렌-1-카보닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 444 (MH+).
10.38
화합물: (S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로펜틸-프로피오닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 414 (MH+).
10.39
화합물: (S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 벤질옥시아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 438 (MH+).
10.40
화합물: (S)-1-(나프탈렌-1-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 나프탈렌-1-카보닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 418 (MH+).
10.41
화합물: (S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로펜틸-프로피오닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 388 (MH+).
10.42
화합물: (S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체2: 페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 382 (MH+).
10.43
화합물: (S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 벤질옥시아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 412 (MH+).
10.44
화합물: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드} 1-[(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드]; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (R)-1-(1-이소시아네이토-에틸)-나프탈렌; 질량스펙트럼: 461 (MH+).
10.45
화합물: (S)-1-(나프탈렌-1-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: (S)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 나프탈렌-1-카보닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 462 (MH+).
10.46
화합물: (S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: (S)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 426 (MH+).
10.47
화합물: (S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: (S)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 벤질옥시아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 456 (MH+).
10.48
화합물: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드} 1-[(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드]; 방법: H; 유리체 1: (S)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (R)-1-(1-이소시아네이토-에틸)-나프탈렌; 질량스펙트럼: 507 (MH+).
10.49
화합물: (S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산[(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로펜틸-프로피오닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 384 (MH+).
10.50
화합물: (S)-1-페닐아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 378 (MH+).
10.51
화합물: (S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 벤질옥시아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 408 (MH+).
10.52
화합물: 2-((R)- 및 (S)-1-시아노-3-페닐-프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-2-아미노-4-페닐-부티로니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 392 (MH+).
10.53
화합물: (S)-2-{[(R)- 및 (S)-시아노-(3-메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3-메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 394 (MH+).
10.54
화합물: (S)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 방법: F; 유리체 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르; 유리체 2: (R,S)-아미노-(3,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴 하이드로클로라이드; 질량스펙트럼: 441 (MH+).
10.55
화합물: (S)-1-(2-페닐-에텐설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐-에텐설포닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 440 (MH+).
10.56
화합물: (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드} 1-[(S)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드]; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (S)-1-(1-이소시아네이토-에틸)-나프탈렌; 질량스펙트럼: 487 (MH+).
10.57
화합물: (S)-1-(2-페닐-에텐설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드]; 방법: H; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐-에텐설포닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 456 (MH+).
하기 방법이 사용되었다:
방법 E: 보호된 아미노산을 아미노 니트릴과 커플링
보호된 아미노산, 아미노 니트릴, TPTU((O-1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리 딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 및 훼닝 염기(N-에틸디이소프로필아민)을 MeCN중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 6 내지 16시간동안 교반시켰다. 용액을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시키고 H2O로 추출하였다. H2O 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 층을 NaHCO3및 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 60 내지 90%
방법 F: Z-AS + 아미노 니트릴
CH2Cl2중 (S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 1 당량, N-메틸모르폴린 7 당량, HOBT 0.2 당량 및 EDCI 2.4 당량의 용액을 아미노 니트릴-HCl 1.1 내지 1.3 당량에 첨가하였다. 밤새 진탕시킨 후 반응 혼합물을 1N HCl로 추출하고 CH2Cl2를 증발시켰다. 화합물을 HPLC로 정제하였다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mm(직경) ×50mm, 일련번호 DN 1020
방법: 유속: 40㎖/분
0분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
0.2분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
3.5분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.7분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.8분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
기계: 예비 HPLC 시스템 다이나맥스 모델 SD-1, UV-1
방법 H: 아미노산 니트릴(유리체 1) + (유리체 2)
피롤리딘-2-카복실산 아미드-트리플루오로아세테이트(유리체 1) + (a) 카보닐 클로라이드(유리체 2), (b) 설포닐 클로라이드(유리체 2) 또는 (c) 이소티오시아네이트 (유리체 2)의 1:1 조혼합물 + 트리에틸아민
CH2Cl2중 피롤리딘-2-카복실산 아미드-TFA(유리체 1) 1 당량의 용액에 CH2Cl2중 1.1 당량의 카보닐 클로라이드(유리체 2), 설포닐 클로라이드(유리체 2) 또는 이소티오시아네이트(유리체 2)의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 트리에틸아민 2.1 당량을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후 포름산을 첨가하고 CH2Cl2를 증발시키고 HPLC로 화합물을 정제하였다:
칼럼: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2mm(직경) ×50mm, 일련번호 DN 1020
방법: 유속: 40㎖/분
0분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
0.2분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
3.5분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.7분: 5% 물, 95% 아세토니트릴
4.8분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
4.9분: 80% 물, 20% 아세토니트릴
기계: 예비 HPLC 시스템 다이나맥스 모델 SD-1, UV-1
실시예 11
화학식 I의 기타 화합물의 제조
하기 화학식 I의 화합물을 실시예 10, 방법 H와 유사하게 상응하는 유리체로부터 제조하였다:
11.1
화합물: (S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3-브로모페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 471 (MH+).
11.2
화합물: (S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3-브로모페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 487 (MH+).
11.3
화합물: (S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-브로모페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 487 (MH+).
11.4
화합물: (S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-클로로페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 417 (MH+).
11.5
화합물: (S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 410 (MH+).
11.6
화합물: (S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-클로로페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 442 (MH+).
11.7
화합물: (S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (2-메틸페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 438 (MH+).
11.8
화합물: (S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의화합물; 유리체 2: (2-메틸페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 422 (MH+).
11.9
화합물: (S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 426 (MH+).
11.10
화합물: (S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-브로모페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 471 (MH+).
11.11
화합물: (S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-브로모페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 461 (MH+).
11.12
화합물: (S)-1-[2-(4-요오도-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-요오도페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 518 (MH+).
11.13
화합물: (S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 400 (MH+).
11.14
화합물: (S)-1-(4-페닐-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡 시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐부티르산 클로라이드; 질량스펙트럼: 436 (MH+).
11.15
화합물: (S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-브로모페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 461 (MH+).
11.16
화합물: (S)-1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 426 (MH+).
11.17
화합물: (S)-1-(2-페녹시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페녹시아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 424 (MH+).
11.18
화합물: (S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (2-메틸페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 412 (MH+).
11.19
화합물: (S)-1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 436 (MH+).
11.20
화합물: (S)-1-(2-페녹시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페녹시아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 398 (MH+).
11.21
화합물: (S)-1-(2-페닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 382 (MH+).
11.22
화합물: (S)-1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 442 (MH+).
11.23
화합물: (S)-1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 452 (MH+).
11.24
화합물: (S)-1-(3-페닐-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐프로피오닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 422 (MH+).
11.25
화합물: (S)-1-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (3,4-메톡시페닐)부티릴 클로라이드; 질량스펙트럼: 480 (MH+).
11.26
화합물: (S)-1-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (3,4-메톡시페닐)부티릴 클로라이드; 질량스펙트럼: 470 (MH+).
11.27
화합물: (S)-1-[2-(4-요오도-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-요오도페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 534 (MH+).
11.28
화합물: (S)-1-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (3,4-메톡시페닐)부티릴 클로라이드; 질량스펙트럼: 496 (MH+).
11.29
화합물: (S)-1-(3-1H-인돌-3-일-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3-인돌프로피온산 클로라이드; 질량스펙트럼: 461 (MH+).
11.30
화합물: (S)-1-(4-페닐-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐부티릴 클로라이드; 질량스펙트럼: 420 (MH+).
11.31
화합물: (S)-1-(2-페닐설파닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (페닐티오)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 414 (MH+).
11.32
화합물: (S)-1-(4-사이클로헥실-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로헥산부티르산 클로라이드; 질량스펙트럼: 442 (MH+).
11.33
화합물: (S)-1-(3-사이클로헥실-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로헥산프로피온산 클로라이드; 질량스펙트럼: 412 (MH+).
11.34
화합물: (S)-1-[4-(4-니트로-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-니트로벤젠)부티릴 클로라이드; 질량스펙트럼: 481 (MH+).
11.35
화합물: (S)-1-[2-(4-요오도-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-요오도페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 508 (MH+).
11.36
화합물: (S)-1-[2-(2,4-디메틸-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (2,4-디메틸페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 426 (MH+).
11.37
화합물: (S)-1-[4-(4-니트로-페닐)-부타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-니트로벤젠)부티릴 클로라이드; 질량스펙트럼: 455 (MH+).
11.38
화합물: (S)-1-(1-나프탈렌-1-일-메타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 2-나프토일 클로라이드; 질량스펙트럼: 418 (MH+).
11.39
화합물: (S)-1-[2-(4-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로 로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 428 (MH+).
11.40
화합물: (S)-1-(2-페닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡 시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 408 (MH+).
11.41
화합물: (S)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (2-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 454 (MH+).
11.42
화합물: (S)-1-[2-(4-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 454 (MH+).
11.43
화합물: (S)-1-(4-사이클로헥실-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로헥산부티르산 클로라이드; 질량스펙트럼: 426 (MH+).
11.44
화합물: (S)-1-{1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메타노일}-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로펜탄카복실산 클로라이드; 질량스펙트럼: 497 (MH+).
11.45
화합물: (S)-1-((Z)-3-페닐-알라노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 신나모일 클로라이드; 질량스펙트럼: 420 (MH+).
11.46
화합물: (S)-1-(2-페닐설파닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (페닐티오)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 440 (MH+).
11.47
화합물: (S)-1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 416 (MH+).
11.48
화합물: (S)-1-[2-(3-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (3-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 454 (MH+).
11.49
화합물: (S)-1-(4-페닐-부타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-페닐부티릴 클로라이드; 질량스펙트럼: 410 (MH+).
11.50
화합물: (S)-1-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3,4,5-트리메톡시페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 472 (MH+).
11.51
화합물: (S)-1-(5-페닐-펜타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡 시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-페닐펜탄산 클로라이드; 질량스펙트럼: 450 (MH+).
11.52
화합물: (S)-1-(1-사이클로프로필-메타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로프로판카복실산 클로라이드; 질량스펙트럼: 358 (MH+).
11.53
화합물: (S)-1-[2-(4-플루오로-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 426 (MH+).
11.54
화합물: (S)-1-[2-(4-클로로-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-클로로페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 433 (MH+).
11.55
화합물: (S)-1-(2-페닐-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 페닐아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 382 (MH+).
11.56
화합물: (S)-1-(3,3-디페닐-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3,3-디페닐프로피온산 클로라이드; 질량스펙트럼: 498 (MH+).
11.57
화합물: (S)-1-[2-(3-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (3-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 438 (MH+).
11.58
화합물: (S)-1-[2-(4-에톡시-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-에톡시페닐)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 436 (MH+).
11.59
화합물: (S)-1-(5-페닐-펜타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-페닐펜탄산 클로라이드; 질량스펙트럼: 424 (MH+).
11.60
화합물: (S)-1-(5-페닐-펜타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 4-페닐펜탄산 클로라이드; 질량스펙트럼: 434 (MH+).
11.61
화합물: (S)-1-[2-(2,4-디메틸-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (2,3-디메틸페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 436 (MH+).
11.62
화합물: (S)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (2-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 438 (MH+).
11.63
화합물: (S)-1-(3-사이클로헥실-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로헥실프로피온산 클로라이드; 질량스펙트럼: 402 (MH+).
11.64
화합물: (S)-1-[2-(3-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (3-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 428 (MH+).
11.65
화합물: (S)-1-[3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-프로파노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 2,3,4-트리메톡시페닐프로피오닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 486(MH+).
11.66
화합물: (S)-1-(2-벤질옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 벤질옥시아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 412 (MH+).
11.67
화합물: (S)-1-(1-사이클로프로필-메타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로프로판카복실산 클로라이드; 질량스펙트럼: 332 (MH+).
11.68
화합물: (S)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (2-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 428 (MH+).
11.69
화합물: (S)-1-(1-사이클로헥실-메타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로헥산카복실산 클로라이드; 질량스펙트럼: 400 (MH+).
11.70
화합물: (S)-1-[2-(4-에톡시-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (4-에톡시페닐)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 452 (MH+).
11.71
화합물: (S)-1-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로파노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3,4,5-트리메톡시페닐프로피오닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 486 (MH+).
11.72
화합물: (S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: (S)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 2: 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 512(MH+).
11.73
화합물: (S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5- 일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드; 질량스펙트럼: 464 (MH+).
11.74
화합물: (S)-1-(3-사이클로펜틸-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로펜틸프로피온산 클로라이드; 질량스펙트럼: 388 (MH+).
11.75
화합물: (S)-1-(3-사이클로펜틸-프로파노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 사이클로펜틸프로피온산 클로라이드; 질량스펙트럼: 398 (MH+).
11.76
화합물: (S)-1-(3-플루오로-벤질티오카바모일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: 3-(플루오로벤질)이소티오시아네이트; 질량스펙트럼: 457 (MH+).
11.77
화합물: (S)-1-[2-(2,4-디메틸-페녹시)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 유리체 1: 피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드, 또는 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 유리체 2: (2,4-디메틸페녹시)아세틸 클로라이드; 질량스펙트럼: 452 (MH+).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 mg/정제
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0
락토스 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
스테아르산마그네슘 1.0
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 mg/캡슐
화학식 I의 화합물 25.0
락토스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
주사용 물 1.0ml가 되도록 첨가

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Y는 O, S 또는 CH-R2를 나타내고;
    R1및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고 R2는 수소를 나타내거나, 또는 R1은 수소를 나타내고 R2및 R3은 함께 -CH2-이어서 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬을 나타내고;
    R6은 C1-C20알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C20알콕시, -O-(CH2)1-7-O-, 아릴옥시 또는 아릴-C1-C20알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 피롤릴이고;
    R7은 -CO-Ra, -SO2-Rb또는 -CS-NH-Rc를 나타내고;
    Ra는 C1-C7알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C7알킬, 사이클로알킬-C1-C7알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C7알킬, 아릴-C1-C7알콕시, 헤테로아릴-C1-C7알콕시, 아릴-C1-C7알콕시-C1-C7알킬, 아릴옥시-C1-C7알킬, 아릴티오-C1-C7알킬, 아릴-C2-C7알케닐, 아릴 사이클로알킬 또는 Rd-NH를 나타내고;
    Rb는 C1-C7알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C7알킬 또는 아릴-C2-C7알케닐을 나타내고;
    Rc는 C1-C7알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C7알킬 또는 헤테로아릴-C1-C7알킬을 나타내고;
    Rd는 아릴-C1-C7알킬을 나타내며,
    여기서, 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 10의 1가 카보사이클릭 라디칼이고,
    아릴은 C1-C20알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-C20알콕시, -O-(CH2)1-7-O-, 아릴옥시 또는 아릴-C1-C20알콕시로 일- 또는 다중 치환되거나 치환되지 않는 페닐 또는 나프틸 기이고;
    헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리이거나, 또는 이환상 헤테로방향족 고리계이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -CO-Ra, -SO2-Rb또는 -CS-NH-Rc를 나타내고; Ra가 C1-C7알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C7알킬, 사이클로알킬-C1-C7알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C7알킬, 아릴-C1-C7알콕시, 헤테로아릴-C1-C7알콕시, 아릴-C1-C7알콕시-C1-C7알킬 또는 Rd-NH를 나타내고; Rb가 C1-C7알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C7알킬 또는 아릴-C2-C7알케닐을 나타내고; Rc가 C1-C7알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C7알킬 또는 헤테로아릴-C1-C7알킬을 나타내고; Rd가 아릴-C1-C7알킬을 나타내는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    Y, R1, R3, R4, R5, R6및 R7은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH-R2를 나타내고 R2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 수소를 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소를 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소를 나타내는 화합물.
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    R6이 페닐, 메타 위치에서 치환된 페닐, 메타 및 파라 위치에서 치환된 페닐 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일을 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R6이 3-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시-페닐, 3-클로로-페닐, 3-브로모-페닐 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일을 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -CO-Ra를 나타내고 Ra가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    Ra가 벤질옥시, 사이클로펜틸-에틸렌 또는 벤질옥시-메틸렌인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    Ra가 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질 또는 2-메틸-페닐옥시메틸렌인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -CS-NH-Rc를 나타내고 Rc가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Rc가 벤질, 3-플루오로벤질 또는 푸란-2-일-메틸렌인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -SO2-Rb를 나타내고 Rb가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Rb가 나프틸인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    (S)-2-[(R)-(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
    (2S,3R)-2-{(R)- 및 (S)-[시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-카바모일}-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
    (S)-2-[(R)- 및 (S)-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
    (S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-브로모-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
    (S)-2-{(R)- 및 (S)-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
    (S)-1-벤질옥시아세틸-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
    (S)-1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 ((R)- 및 (S)-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시아노-메틸)-아미드;
    (S)-2-{(R)- 및 (S)-[(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-시아노-메틸]-카바모일}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르; 및
    (S)-1-[(푸란-2-일메틸)-티오카바모일]-피롤리딘-2-카복실산 [(R)- 및 (S)-시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸)-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    (S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
    (S)-1-[2-(3-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
    (S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
    (S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-1-시아노-메틸]-아미드;
    (S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드;
    (S)-1-[2-(4-클로로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드;
    (S)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드; 및
    (S)-1-[2-(4-브로모-페닐)-에타노일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    (S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 [1-시아노-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-아미드 및
    (S)-1-(2-o-톨릴옥시-에타노일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시아노-메틸)-아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  23. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V, VI, VII 또는 VIII의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식들에서,
    Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc및 Rd는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 제조함을 포함하는 방법.
  25. 삭제
  26. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    Y, R1, R3, R4, R5및 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 포함하는, 골다공증, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 아테롬성 경화증으로 구성된 군에서 선택된 카텝신 Ｋ 관련 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
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