CN1582148A - 作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤的苯氧基－N－′4－(1,1－二氧代异噻唑烷－2－基)苯基!－戊酰胺衍生物及其它化合物 - Google Patents

作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤的苯氧基－N－′4－(1,1－二氧代异噻唑烷－2－基)苯基!－戊酰胺衍生物及其它化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1582148A
CN1582148A CNA028219198A CN02821919A CN1582148A CN 1582148 A CN1582148 A CN 1582148A CN A028219198 A CNA028219198 A CN A028219198A CN 02821919 A CN02821919 A CN 02821919A CN 1582148 A CN1582148 A CN 1582148A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
chemical compound
monosubstitution
hal
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028219198A
Other languages
English (en)
Inventor
D·多施
B·策赞尼
C·查克拉基迪斯
W·梅德尔斯基
J·格莱茨
C·巴恩斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1582148A publication Critical patent/CN1582148A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

式I的新化合物，其中D、W、X、Y、T和R1如专利权利要求1中所定义，该化合物是凝血因子Xa抑制剂，可以用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病以及用于治疗肿瘤。

Description

作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤的 苯氧基-N-′4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基！- 戊酰胺衍生物及其它化合物
本发明涉及式I化合物
Figure A0282191900141
其中
E是Ar或Het，各自未被取代或被R1单基取代，
R1是CN，CON(R3)2，[C(R3)2]nN(R2)2或C(＝NH)-NH2，其也可以被-COR2、-COOR2、OR2、OCOR2、OCOOR2或被常规的氨基保护基、
Figure A0282191900142
或
Figure A0282191900143
单基取代，
R2是H，A，-[C(R3)2]n-Ar′，-[C(R3)2]n-Het′或-[C(R3)2]n-环烷基，
R3是H或A，
W是-C(R2)2-，-[C(R2)2]2-，-OC(R2)2-，-NR2C(R2)2-，-NR2COOC(R2)2-，-NR2CONR2C(R2)2-，单环的或二环的、饱和的或不饱和的碳环或具有1到4个N、O和/或S原子的杂环，其被羰基氧单基取代、双取代或三取代，和/或可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
X是CONR2，CONR2C(R3)2，-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，
Y是亚烷基，环亚烷基，Het-二基或Ar-二基，
T是(CH2)p，其未被取代或被R4单基取代、双取代或三取代，其中的1到2个CH2基团可以被N、O和/或S原子置换，
R4是Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-环烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，[C(R3)2]nCOOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2SO2A，COR2，SO2NR2，S(O)mA或羰基氧，
A是具有1-6个碳原子的、无支链的或分枝的烷基，其中的一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换和/或，另外，1-7个H原子可以被F置换，
Ar是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
Ar′是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
Het是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
Het′是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
Hal是F、Cl、Br或I，
n是0、1或2，
m是0、1或2，
o是1、2或3，
p是1、2、3、4、5或6，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是可以用于药物制备的新化合物。
已经发现式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性并能被很好地耐受。尤其是，它们表现出抑制因子Xa的特性并因此能用于对抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
此外，本发明的式I化合物在凝血级联中还可以是凝血因子因子VIIa、因子IXa以及凝血酶的抑制剂。
具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物公开在例如EP0540051B1、WO98/28269、WO00/71508、WO00/71511、WO00/71493、WO00/71507、WO00/71509、WO00/71512、WO00/71515和WO00/71516中。用于治疗血栓栓塞性疾病的环胍描述在例如WO97/08165中。具有因子Xa抑制活性的芳香杂环化合物公开在例如WO96/10022中。作为因子Xa抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环酰胺在WO96/40679中有描述。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝效应要归因于对激活的凝固蛋白酶(称为因子Xa)的抑制作用，或对其它激活的丝氨酸蛋白酶，例如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制。
因子Xa是参与在血凝固的复杂过程中的一种蛋白酶。因子Xa催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，其经过交联后初步导致血栓形成。凝血酶的激活可以导致血栓栓塞性疾病的产生。因而，抑制凝血酶就可以抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。
凝血酶的抑制可以用例如G.F.Cousins等人在Circulation1996，94，1705-1712中描述的方法来测定。
抑制因子Xa能防止凝血酶的形成。本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而干涉血凝固的过程并由此抑制血栓的形成。
可以通过常规的体外法或体内法来确定本发明化合物对因子Xa的抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种适宜的方法如J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中的描述。
因子Xa的抑制可以用例如T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法来测定。
凝血因子VIIa与组织因子结合后启动凝血级联的外源部分，并激活因子X产生因子Xa。抑制因子VIIa就阻止了因子Xa的形成，也阻止了继发的凝血酶的形成。
可以通过常规的体外法或体内法来确定本发明化合物对因子VIIa的抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种测量因子VIIa的抑制的常规方法被例如H.F.Ronning等描述在Thrombosis Research1996，84，73-81中。
凝血因子IXa产生于内源凝血级联中，也同样参与激活因子X产生因子Xa的过程。因此，抑制因子IXa能从另一条途径阻止因子Xa的形成。
可以通过常规的体外法或体内法来确定本发明化合物对因子IXa的抑制作用以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。一种适宜的方法被例如J.Chang等人描述在Journal of Biological Chemistry 1998，273,12089-12094中。
此外，本发明的化合物还能用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。组织因子TF/因子VIIa与各种类型癌症发生之间的相互关系被T.Taniguchi和N.R.Lemoine阐述在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中。
下列出版物描述了TF VII和因子Xa抑制剂对于各种类型肿瘤的抗肿瘤作用：
K.M.Donnelly等in Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer等in J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller等in J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg等in Thromb.Haemost.1999；82：88-92。
式I化合物可以用作人类医学和兽医学中的药物活性成分，尤其用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定型心绞痛和基于血栓形成的中风。
本发明化合物也用于治疗或预防动脉粥样硬化性疾病，例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。该化合物也能与其它溶栓剂联合用于心肌梗死，此外还用于预防血栓溶解后再阻塞、经皮经管腔血管成形术(PTCA)以及冠状动脉分流术。
此外，本发明的化合物在显微外科手术中还能用于预防再栓塞，还可以在人造器官或血液透析中作为抗凝血剂。
该化合物还可用于清除病人体内的导管和医疗辅助器，或者作为抗凝剂用于体外血液、血浆及其它血液制品的保存。本发明的化合物还用于其中血凝固对疾病过程起着关键作用的疾病中或者用于其中血凝固代表着继发病理学源头的疾病中，例如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关节炎)以及糖尿病中。
本发明化合物还能用于治疗偏头痛(F.Morales-Asin等人，Headache，40，2000，45-47)。
在所述疾病的治疗中，本发明化合物也能与其它溶栓活性化合物，例如与“组织纤维蛋白溶酶原激活剂”t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合使用。本发明的化合物可以与上述的其它物质同时或在之前或之后给药。
为了避免凝块形成的复发，特别优选与阿司匹林同时给药。
本发明化合物也用于与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合给药。
本发明涉及式I化合物及其盐，以及权利要求1-13的式I化合物及其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体的制备过程，其特征在于：
a)通过溶剂分解剂和/或氢解剂的处理，将它们从它们的一种官能衍生物中释放出来，通过
i)通过氢解或溶剂分解，将脒基从其噁二唑或噁唑烷酮衍生物中释放出来，
ii)通过溶剂分解剂或氢解剂的处理，用氢置换常规的氨基保护基，或释放出受常规保护基团保护的氨基，
b)基团E被转变成另一个基团E，通过
i)将氰基转变成脒基，
ii)将酰氨基还原成氨烷基，
iii)将氰基还原成氨烷基，
c)式I化合物的制备，其中X是-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，
式II化合物
Figure A0282191900191
其中
Z是NHR2，NHR2C(R3)2，OH或HO(R3)2，
并且R2、R3、T和Y如权利要求1中所定义，条件是任何其它的OH和/或氨基被保护，
与式III化合物反应
E-W-C(R3)2L    III其中
L是Cl、Br或I，并且R3、E和W如权利要求1中所定义，
随后除去所有保护基，
d)式I化合物的制备，其中X是CONR2或CONR2C(R3)2，
式IV化合物
E-W-CO-L    IV其中
L是Cl、Br、I，或游离的或被反应性地官能修饰的OH基，并且E和W如权利要求1中所定义，条件是任何其它的OH和/或氨基被保护，
与式V化合物反应
Figure A0282191900192
其中
Z′是NHR2或NHR2C(R3)2，
并且R2、Y和T如权利要求1中所定义，
随后除去所有保护基，
和/或
将式I的碱或酸转化成它的一种盐。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水化物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”指的是由于相互之间的吸引力，惰性的溶剂分子加合到化合物上。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
术语“药学可用的衍生物”指的是，例如本发明化合物的盐，其也被称为前药化合物。
术语“前药衍生物”指的是例如，被例如烷基、酰基、糖或寡肽修饰过的式I化合物，其在生物体中能迅速分解、生成本发明的有效化合物。
这也包括本发明化合物的生物可降解聚合物的衍生物，在例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中有描述。
本发明也涉及本发明式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体以例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例混合的混合物。特别优选立体异构化合物的混合物。
对于所有出现了不止一次的基团、例如A来说，它们的含义彼此独立。
上下文中的基团或参数E、W、X、Y和T如式I中所定义，除非另有说明。
如果一个基团及其相同的基团，例如R2，在一个分子中出现了不止一次，它们的含义是彼此独立的。
R1优选，例如，CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A0282191900201
R1更优选脒基、Hal、NH2或CH2NH2。
E优选，例如，R1取代的苯基或异喹啉环。
W优选，例如，-OC(R2)2-、-NR2C(R2)2-、-NR2COOC(R2)2-、-NR2CONR2C(R2)2或单环的饱和的或不饱和的碳环或具有1到2个N、O和/或S原子的杂环，其被羰基氧单基取代或双取代和/或可以被Hal或A单基取代或双取代。
W更优选OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或单环的饱和的或不饱和的碳环或具有1到2个N原子的杂环，其被羰基氧单基取代或双取代和/或可以被Hal或A单基取代或双取代。
W最优选OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的、未被取代的、单环的饱和杂环。
R2优选H、A、CH2Ar′或Ar′。
A是无支链的(直链的)或分枝的、具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基。A优选甲基，此外还可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外也还可以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选，例如三氟甲基。A最优选具有1-6个碳原子的烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
亚烷基优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，此外还可以是分枝的亚烷基。
-COA(酰基)优选乙酰基、丙酰基，此外也还可以是丁酰基、戊酰基、己酰基或，例如苯甲酰基。
Hal优选F、Cl或Br，也可以是I。
X优选CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2，最优选CONH。
Y优选亚烷基或Ar-二基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、或未取代的或被A或F单基取代的1，4-亚苯基，此外还可以是吡啶二基，优选吡啶-2，5-二基。特别地，Y是未取代或被甲基、乙基或丙基单基取代的1，3-或1，4-亚苯基。
Ar是，例如，未取代的苯基、萘基或联苯基，此外优选苯基、萘基或联苯基，其各自被例如A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苄氧基、亚磺酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、二甲磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或氨羰基单基取代、双取代或三取代。
Ar最优选未取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基。
Ar′是，例如，未取代的苯基、萘基或联苯基，此外优选苯基、萘基或联苯基，其各自被例如A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苄氧基、亚磺酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、二甲磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或氨羰基单基取代、双取代或三取代。
Ar′最优选未取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基。
Het是，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外优选1，3-苯并二氧-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基团可以被部分或全部氢化。
Het也可以是，例如，2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、五氢-1-，-3-或-4-哒嗪基、五氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基，或择-地，3，4-二氢-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het′是，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-，或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-口曾啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2h-苯并-1，4-噁嗪基，此外优选1，3-苯并二氧-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基团可以被部分或全部氢化。
Het′也可以是，例如，2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、五氢-2-，-3-或-4-吡喃基、五氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基，或3，4-二氢-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
T优选(CH2)3或(CH2)4。
式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此以各种立体异构形式存在。式I包括了所有的这些形式。
因此，本发明尤其涉及式I化合物，其中上述基团中至少有一个具有上面所说的优选含义。化合物的一些优选基团可以用下列亚结构式Ia-Iq表示，它们对应于式I，并且其中没有更详细指定的基团如式I所定义，但其中
在Ia中
E是Ar或Het，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
在Ib中
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环；
在Ic中
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环；
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基；
在Id中
E是Ar或Het，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环；
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基；
在Ie中
E是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A0282191900253
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基；
在If中
E是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A0282191900261
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
在Ig中
X是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2；
在Ih中
Y是Ar-二基或Het-二基；
在Ii中
E是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
Y是Ar-二基；
在Ij中
X是CONH；
在Ik中
E是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
X是CONH，
Y是Ar-二基；
在Il中
T是(CH2)3或(CH2)4；
在Im中
Het是具有1到2个N、O-和/或S原子的，单环的或二环的，饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或被羰基氧、Hal或A单基取代或双取代；
在In中
Y是Ar-二基或Het-二基，
Ar是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
Het是具有1到2个N、O和/或S原子的，单环的或二环的，饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或被羰基氧、Hal或A单基取代或双取代；
在Io中
E是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A0282191900272
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
X是CONH，
Y是Ar-二基或Het-二基，
Het是具有1到2个N、O和/或S原子的，单环的或二环的，饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或被羰基氧、Hal或A单基取代或双取代，
T是(CH2)3或(CH2)4；
在Ip中
E是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或哌啶-1，2-二基，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
X是CONH，
Y是Ar-二基，
T是(CH2)3或(CH2)4；
在Iq中
E是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或哌啶-1，2-二基，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
X是CONH，
Y是Ar-二基，
T是(CH2)3或(CH2)4，
Ar是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基；
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
另外，式I化合物以及用于其制备的起始原料是用本身已知在已知适合于所述反应的反应条件下是精确的、如文献中所描述的方法来制备的(如在诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart的标准著作中)。在这种情况下，可以使用各种本身已知的变量，但在此没有作进一步的详述。
如果需要，还可以就地生成起始原料，这样它们就可以不用从反应混合物中分离出来，而是立即进一步转变成式I化合物。
式II、III、IV和V的起始化合物通常是已知的。然而如果是新的，它们可以用本身已知的方法来制备。
式I化合物可以优选地通过式II化合物与式III化合物反应来获得。
反应通常是在酸结合剂，优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的另外一种弱酸盐的存在下、在惰性溶剂中进行的。有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者过量的式II苯酚组分，或者式III的烷基化衍生物的加入也可能是有利的。根据所使用的条件，反应时间从几分钟到14天，反应温度介于大约0°到150°之间，通常介于20°到130°之间。
适宜的惰性溶剂为烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
此外，式I化合物还可以优选通过式IV化合物与式V化合物反应获得。
反应通常是在惰性溶剂中以及在上述条件下进行的。
在式IV化合物中，L优选Cl、Br、I或游离的或被反应性修饰的OH基，例如，活化的酯、imidazolide或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧(优选甲基磺酰氧或三氟甲基磺酰氧)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧(优选苯基磺酰氧或对甲苯基磺酰氧)。在典型的酰化反应中，这一类型用来活化羧基的基团在文献中有记载(如在诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods ofOrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart的标准著作中)。有利地，就地生成活化的酯，例如通过HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺的加入。
反应通常是在酸结合剂，优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉、或过量的式IV羧基成分的存在下，在惰性溶剂中进行的。
碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的另外一种弱酸盐的加入是有利的。
根据所使用的条件，反应时间从几分钟到14天，反应温度介于大约-30°到140°之间，通常介于-10°到90°之间，尤其是介于0°到70°之间。
适宜的惰性溶剂是上面提到的那些。
此外，还可以通过溶剂分解剂或氢解剂的处理，将式I化合物从它们的一种官能衍生物中释放出来而获得式I化合物。
可以在例如催化剂(如阮内镍)的存在下，用氢处理，将脒基从它的噁二唑衍生物中释放出来。适宜的溶剂如下所述，尤其是醇类，例如甲醇或乙醇，有机酸类，例如乙酸或丙酸，或其混合物。氢解作用通常是在0到100°的温度下、1到200bar的压力下进行的，优选20-30°(室温)和1-10bar。
例如通过氰基化合物与羟胺反应以及与碳酰氯、二烷基碳酸酯、氯甲酸酯、N，N′-羰基二咪唑或醋酸酐反应，引入噁二唑基。
用于溶剂分解或氢解的优选的起始原料是那些符合式I的化合物，但它们包含相应的受保护的氨基和/或羟基、而不包含一个或多个游离的氨基和/或羟基。优选这些化合物带有氨基保护基而不是键合到N原子上的H原子，特别优选的化合物带有R′-N基团(其中R′是氨基保护基)，而不带有HN基团；和/或这些化合物带有羟基保护基而不是羟基的H原子，例如符合式I的、带有-COOR″基团(其中R″是羟基保护基)，而不带有-COOH基团的那些化合物。
优选的起始原料也是噁二唑衍生物，其能转化成相应的脒基化合物。
在起始原料的分子中也可能存在多个——相同的或不同的——受保护的氨基和/或羟基。如果这些保护基团相互不同，可以在多种情况下将它们选择性地裂解除去。
术语“氨基保护基”是已知的一般性术语，指的是适合用于保护(封闭)氨基不发生化学反应的基团，当分子中的其它位置进行完所需的化学反应以后，其应当很容易被除去。典型的这类基团具体为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需的反应(或反应序列)发生以后会被除去，因而它们的类型以及大小并不是关键；然而，它们优选具有1-20个、尤其是1-8个碳原子。术语“酰基”在本方法中将作最广义的解释。它包括由脂肪族、芳代脂肪族、芳香族或杂环羧酸或磺酸衍生而来的酰基，特别是烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)以及2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，例如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧苄氧羰基和FMOC；以及芳磺酰基、例如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，此外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样是已知的一般性术语，指的是适合用于保护羟基不发生化学反应的基团，当分子中的其它位置进行完所需的化学反应以后，其应当很容易被除去。典型的这类基团为上面提到的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羟基保护基的性质和大小并不是关键，由于它们在所需的反应或反应序列发生以后又会被除去；优选具有1-20个，尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例具体是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，尤其优选苄基和叔丁基。
根据所使用的保护基，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，也能使用其它无机强酸、例如盐酸或硫酸，强的有机羧酸、例如三氯乙酸，或磺酸、例如苯磺酸或对甲苯磺酸，将式I化合物从它们的官能衍生物中释放出来。可以存在其它惰性溶剂，但并不总是必需的。适合的惰性溶剂优选有机的，例如羧酸、如乙酸，醚、如四氢呋喃或二噁烷，酰胺、如DMF，卤代烃、如二氯甲烷，此外还可以是醇类、如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。此外，上述溶剂的混合物也是可以的。在没有加入其它溶剂的情况下优选使用过量的TFA，优选以9∶1的乙酸与70％高氯酸的混合物的形式来使用高氯酸。裂解的反应温度有利地为约0到约50°，优选15到30 °(室温)。
可以优选使用例如二氯甲烷中的TFA或二噁烷中大约3-5N的HCl、于15-30°裂解去除BOC、OBut和Mtr基团，并且可以使用大约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液、于15-30°裂解去除FMOC基团。
能氢解去除的保护基(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放的脒基)可以在例如催化剂(例如贵金属催化剂如有利地负载于载体(如碳)上的钯)的存在下用氢处理而被裂解去除。此处适合的溶剂如上所述，尤其是例如醇类、如甲醇或乙醇，或酰胺类、如DMF。氢解通常是在0到100°的温度和1到200bar的压力下进行的，优选20-30°以及1-10bar。例如在甲醇中的5-10％Pd/C上，或者于20-30°、在甲醇/DMF中的Pd/C上使用甲酸铵(代替氢)成功地氢解了CBZ基团。
合适的惰性溶剂的实例为烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或上述溶剂的混合物。
和例如羟胺反应，接着在催化剂如Pd/C的存在下，用氢将N-羟脒还原可以将氰基转化为脒基。为了制备式I的脒基，也可以将氨和腈加成。加成优选按照本身已知的方法分段进行：a)使用H2S将腈转化为硫代酰胺，使用烷化剂如CH3I将硫代酰胺转化为相应的S-烷基亚氨硫酯，接着，硫酯与NH3反应生成脒，b)使用醇如乙醇，在HCl的存在下将腈转化成相应的亚氨酸酯，并且用氨处理亚氨酸酯(Pinner合成)，或c)将腈与双-(三甲代甲硅烷基)酰胺锂反应，然后水解产物。
在0到100°的温度下，使用例如乙酸或者使用水中的NaOH或KOH、水/THF或水/二噁烷可以皂化酯。
此外，按照常规方法，可以使用酰基氯或酸酐来酰化游离氨基，或者使用未取代的或取代的烷基卤、或用CH3-C(＝NH)-Oet处理而使游离氨基烷基化，有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下，于-60到+30°的温度下进行反应。
式I的碱可以通过使用酸来转化为相关的酸加成盐，例如等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应并随后蒸发。适合于这种反应的酸尤其是那些能供给生理可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、或氨基磺酸，另外还可以是有机酸，尤其是脂肪族的、脂环族的、芳代脂肪族的、芳香族的或杂环的单碱基或多碱基羧酸、磺酸或硫酸、例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单和二磺酸、以及月桂基硫酸。生理不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可以用于式I化合物的分离和/或提纯。
另一方面，使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I化合物转化为相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。
还可以使用生理可接受的有机碱，例如乙醇胺。一些起始原料是新的。因此本申请还涉及式I-I的中间体
Figure A0282191900341
其中
R1是NO2或NH2
R是甲基、氯或三氟甲基，
及其盐。
如实施例2中反应图解所示进行制备。
由于它们的分子结构，本发明的式I化合物可能是手性的，也因此可能以各种对映异构的形式存在。因此它们可以以外消旋型或旋光型存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能不同，可能需要使用对映异构体。在这种情况下，可以用本领域技术人员已知的化学或物理方法将最终产物甚或中间体拆分成对映异构化合物，或者在合成中直接使用。
在外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆解试剂反应可以从混合物中形成非对映异构体。适合的拆解试剂的实例是旋光活性的酸类，例如R和S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适合的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)、或各种旋光活性的樟脑磺酸。有利的是在旋光活性的拆解试剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)帮助下的色谱对映异构体拆分。用于此目的的合适的洗脱剂是水的或醇溶剂的混合物，例如，比例例如是82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备药物(药物制剂)、特别是通过非化学方法制备中的应用。它们可以连同至少一种固体的、液体的和/或半液体的赋形剂或助剂以及，如果需要，连同一种或多种其它活性成分一起，制成一种适当的剂量形式。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及如果需要，赋形剂和/或助剂的药物。
此外，本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或佐剂的药物。
这些制剂能被用作人类医学或兽医学中的药物。适合的赋形剂是有机或无机物质，其适合于肠内(如口服)、胃肠外或局部给药，并且不与新化合物，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬酯酸镁、滑石粉或凡士林发生反应。适合口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、糖汁或滴剂，适合胃肠外给药的是溶液剂，优选油基质的或水溶液，此外还有混悬液、乳剂或植入剂，适合于局部给药的是软膏剂、霜剂或散剂或者鼻腔喷雾剂。新化合物也可以被冻干，冻干产物用于制备例如注射制剂。所述的制剂可以被灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂以及调味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其药学可接受的盐可以用于对抗或预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
一般而言，本发明的物质优选以每剂量单位大约1到500mg，尤其是5到100mg的剂量给药。优选日剂量为大约0.02到10mg/kg体重。然而，针对每一个病人的特定剂量取决于多种因素，例如所使用的特定化合物的功效、年龄、体重、全身的健康状况、性别、饮食、给药时间和方法、排泄率、联合用药以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
此外，本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种其它药物活性成分的药物。
本发明也涉及包含独立包装
a)有效量的式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，
以及
b)有效量的其它药物活性成分的装置(药盒)。
装置包含适合的容器，例如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。装置可以包含例如独立的安瓿，每一安瓿都包含有效量的式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解或冻干形式的其它药物。
此外，本发明还涉及式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，与至少一种其它药物活性成分联合在制备治疗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物中的应用。
在上下文中，所有的温度都以℃表示。在下列实施例中，“常规处理”的意思是如果需要则加入水，如果需要则根据最终产物的组成调节pH至2到10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物经硅胶层析和/或通过结晶来纯化。在硅胶上测定Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子流轰击离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电子流喷雾离子化)(M+H)+(除非特殊说明)
实施例1
2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺如下列图解所示制备：
含有5.00g(36.2mmol)4-硝基苯胺和6.41g(36.2mmol)3-氯丙烷磺酰氯的20ml吡啶溶液于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒在冰上。在这一过程中沉淀的沉淀物被抽滤并干燥，得到N-(4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的淡黄色固体；ESI279。
13.0g(40.0mmol)碳酸铯被加到含有7.40g(26.6mmol)N-(4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的150ml乙腈溶液中，混合物在70℃搅拌18小时。反应混合物经常规处理，使用乙酸乙酯/石油醚洗脱剂对粗产物进行硅胶柱层析，得到2-(4-硝基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的淡黄色固体；ESI243。
1.0g水潮湿的阮内镍被加到含有2.60g(10.7mmol)2-(4-硝基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的50ml四氢呋喃溶液中，混合物在室温下被氢化。过滤催化剂，蒸发滤液，得到2-(4-氨基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的褐色固体；ESI213。
101μl(1.00mmol)4-甲基吗啉被加到含有212mg(1.00mmol)2-(4-氨基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物、276mg(1.00mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸、192mg(1.00mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和135mg(1.00mmol)羟基苯并三唑氢氧化物(HOBt)的1ml DMF溶液中，混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物被倒进水中，过滤沉淀物，得到2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺的无色固体；ESI471。
1.5g水潮湿的阮内镍、0.5ml冰醋酸和0.5ml水被加到含有200mg(0.425mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺的10ml甲醇溶液中，混合物被氢化。过滤反应混合物，蒸发滤液，得到2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺乙酸盐(“AA”)的无色固体；ESI431。
下列化合物可以类似地得到：
2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺乙酸盐，ESI335；
2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-3-苯基丙酰胺。
实施例2
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列图解所示制备：
Figure A0282191900391
含有5.51g(36.2mmol)2-甲基-4-硝基苯胺和6.41g(36.2mmol)3-氯丙烷磺酰氯的20ml吡啶溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒在冰上。在这一过程中沉淀的沉淀物被抽滤并干燥，得到N-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的淡黄色固体；ESI293。
11.1g碳酸铯(34.0mmol)被加到含有6.50g(22.2mmol)N-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的150ml乙腈溶液中，混合物在70℃搅拌18小时。反应混合物经常规处理，使用乙酸乙酯/石油醚洗脱剂对粗产物进行硅胶柱层析，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的淡黄色固体；ESI257。
1.0g水潮湿的阮内镍被加到含有2.50g(9.76mmol)2-(2-甲基-4-硝基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的50ml四氢呋喃溶液中，混合物在室温下被氢化。过滤催化剂，蒸发滤液，得到2-(2-甲基-4-氨基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物的淡黄色固体；ESI227。
51μl(0.500mmol)4-甲基吗啉被加到含有113mg(0.500mmol)2-(2-甲基-4-氨基苯基)异噻唑烷1，1-二氧化物、126mg(0.500mmol)(3-氰基苯基氨)苯乙酸、96.0mg(0.500mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和68mg(0.500mmol)羟基苯并三唑氢氧化物(HOBt)的1mlDMF溶液中，混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物被倒进水中，过滤沉淀物，得到2-(3-氰基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺的无色固体；ESI461。
200mg水潮湿的阮内镍和1.0ml甲醇氨溶液被加到含有200mg(0.434mmol)2-(3-氰基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺的3ml甲醇溶液中，混合物在50℃被氢化。过滤反应混合物，蒸发滤液，得到2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺的无色固体；ESI465。
137mg(0.295mmol)2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺被溶解在含有2.95ml(0.295mmol)0.1NHCl的2-丙醇溶液中，混合物在室温下放置2小时。反应混合物被蒸发，接着被冻干，得到2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐(“BB”)的无色固体；ESI465。
下列化合物可以类似地得到：
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI451；
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺。
药理学数据
表1对受体的亲和力
化合物编号 FXa-IC50[M] TF/FVIIa-IC50[M]
″AA″ 3.5×10-7 4.5×10-7
″BB″ 4.9×10-7 8.7×10-7
实施例3
下列化合物可以与实施例1类似地得到：
1-[1-(3-脒基苯基)哌啶-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]酰胺
Figure A0282191900411
实施例4
下列化合物可以与实施例2类似地得到：
1-[1-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]碳酰胺，ESI429以及
1-[1-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]碳酰胺，ESI443。
实施例5
2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺如下列图解所示制备：
下列化合物可以类似地得到：
(2S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI483；
(2S)-2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI469。
下列化合物可以类似地得到：
2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺，
2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-3-苯基丙酰胺。
实施例6
2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列图解所示制备：
Figure A0282191900431
(2R)-2-苯基甘氨酸的类似反应得到下列化合物：
(2R)-2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI513以及
(2R)-2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI513。
下列化合物可以类似地得到：
2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺，
2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺。
2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列图解所示制备：
(2R)-2-羟苯乙酸的类似反应得到下列化合物：
(2R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI514以及
(2R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI500。
下列化合物可以类似地得到：
2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺，以及
2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺。
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射用管形瓶
含有100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的31双蒸水溶液用2N盐酸调节到pH 6.5，除菌过滤，分装到注射用管形瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每一注射用管形瓶包含5mg活性物质。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂及1400g可可油的混合物一起熔化，倒入模具中并冷却。每一个栓剂包含20mg活性成分。
实施例C：溶液
制备包含1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml双蒸水溶液。调节pH到6.8，并将该溶液加至11，照射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D：软膏剂
500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压片制成片剂，以此方式制成的片剂中每片含10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
与实施例E类似地压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料组成的包衣液按照常规方法包衣。
实施G：胶囊
按照常规方法将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，以此方式制成的胶囊中每一胶囊包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿
包含1kg式I活性成分的60 l双蒸水溶液除菌过滤，分装到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每一安瓿包含10mg活性成分。

Claims (28)

1.式I化合物
Figure A028219190002C1
其中
E是Ar或Het，各自未被取代或被R1单基取代，
R1是CN，CON(R3)2，[C(R3)2]nN(R2)2或C(＝NH)-NH2，其也可以被-COR2、-COOR2、OR2、OCOR2、OCOOR2或常规的氨基保护基、或
Figure A028219190002C3
单基取代，
R2是H，A，-[C(R3)2]n-Ar′，-[C(R3)2]n-Het′或-[C(R3)2]n-环烷基，
R3是H或A，
W是-C(R2)2-，-[C(R2)2]2-，-OC(R2)2-，-NR2C(R2)2-，NR2COOC(R2)2-，-NR2CONR2C(R2)2-，单环的或二环的、饱和的或不饱和的碳环或具有1到4个N、O和/或S原子的杂环，其被羰基氧单基取代、双取代或三取代，和/或可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
X是CONR2，CONR2C(R3)2，-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，
Y是亚烷基，环亚烷基，Het-二基或Ar-二基，
T是(CH2)p，其未被取代或被R4单基取代、双取代或三取代，其中的1到2个CH2基团可以被N、O和/或S原子置换，
R4是Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-环烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，[C(R3)2]nCOOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2SO2A，COR2，SO2NR2，S(O)mA或羰基氧，
A是具有1-6个碳原子的无支链的或分枝的烷基，其中的一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换和/或，另外，1-7个H原子可以被F置换，
Ar  是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
Ar′是苯基，萘基或联苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
Het是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
Het′是单环的或二环的、具有1到4个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)mA单基取代、双取代或三取代，
Hal 是F、Cl、Br或I，
n   是0、1或2，
m   是0、1或2，
o   是1、2或3，
p   是1、2、3、4、5或6，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
E  是Ar或Het，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
W  是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中
W  是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.根据一个或多个权利要求1-4的化合物，其中
E  是Ar或Het，其各自被R1单基取代，
R1 是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A028219190004C2
W  是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.根据一个或多个权利要求1-5的化合物，其中
E  是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1 是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A028219190005C1
W  是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.根据一个或多个权利要求1-6的化合物，其中
E  是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1 是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
W  是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A   是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.根据一个或多个权利要求1-7的化合物，其中
X  是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
9.根据一个或多个权利要求1-8的化合物，其中
Y  是Ar-二基或Het-二基，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
10.根据一个或多个权利要求1-9的化合物，其中
E  是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A028219190006C1
W  是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A  是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
Y  是Ar-二基，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
11.根据一个或多个权利要求1-10的化合物，其中
X  是CONH，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
12.根据一个或多个权利要求1-11的化合物，其中
E  是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1 是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
W  是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A  是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
X  是CONH，
Y  是Ar-二基，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
13.根据一个或多个权利要求1-12的化合物，其中
T  是(CH2)3或(CH2)4，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
14.根据一个或多个权利要求1-13的化合物，其中
Het 是单环的或二环的、具有1到2个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal或A单基取代或双取代，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
15.根据一个或多个权利要求1-14的化合物，其中
Y   是Ar-二基或Het-二基，
Ar  是未取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
Het 是单环的或二环的、具有1到2个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal或A单基取代或双取代，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
16.根据一个或多个权利要求1-15的化合物，其中
E  是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1 是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A028219190007C1
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2个N原子的未被取代的单环饱和的杂环，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A  是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
X  是CONH，
Y  是Ar-二基或Het-二基，
Het 是单环的或二环的、具有1到2个N、O和/或S原子的、饱和的、不饱和的或芳香的杂环，其未被取代或可以被羰基氧、Hal或A单基取代或双取代，
T是(CH2)3或(CH2)4，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
17.根据一个或多个权利要求1-16的化合物，其中
E  是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1 是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A028219190008C1
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或哌啶-1，2-二基，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A  是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
X  是CONH，
Y  是Ar-二基，
T  是(CH2)3或(CH2)4
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
18.根据一个或多个权利要求1-16的化合物，其中
E  是苯基或异喹啉基，其各自被R1单基取代，
R1 是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
Figure A028219190008C2
W  是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或哌啶-1，2-二基，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
A  是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
X  是CONH，
Y  是Ar-二基，
T  是(CH2)3或(CH2)4
Ar 是未被取代或被Hal、A或CF3单基取代或双取代的苯基，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
19.根据权利要求1的化合物，选自于包含下列的组：
2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺，
2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺，
2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，盐酸盐，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，
2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺，
1-[1-(3-脒基苯基)哌啶-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]碳酰胺，
1-[1-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]碳酰胺，
2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-苯基戊酰胺，
2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺，
2-(1-氨基异喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，
2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，
2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺，
2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺，
2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，
2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺，
2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺，
以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物。
20.根据权利要求1-19的式I化合物以及药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体的制备方法，其特征在于，
a)通过溶剂分解剂和/或氢解剂的处理，将它们从它们的一种官能衍生物中释放出来，通过
i)通过氢解或溶剂分解，将脒基从其噁二唑或噁唑烷酮衍生物中释放出来，
ii)通过溶剂分解剂或氢解剂的处理，用氢置换常规的氨基保护基，或释放出受常规保护基团保护的氨基，
b)基团E被转变成另一个基团E，通过
i)将氰基转变成脒基，
ii)将酰氨基还原成氨烷基，
iii)将氰基还原成氨烷基，
c)式I化合物的制备，其中X是-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，
式II化合物
其中
Z是NHR2，NHR2C(R3)2，OH或HO(R3)2，
并且R2、R3、T和Y如权利要求1中所定义，条件是任何其它的OH和/或氨基被保护，
与式III化合物反应
         E-W-C(R3)2L          III
其中
L是Cl、Br或I，并且R3、E和W如权利要求1中所定义，
随后除去所有保护基，
d)式I化合物的制备，其中X是CONR2或CONR2C(R3)2，
式IV化合物
         E-W-CO-L            IV
其中
L是Cl、Br、I，或游离的或被反应性地官能修饰的OH基，并且E和W如权利要求1中所定义，条件是任何其它的OH和/或氨基被保护，
与式V化合物反应
Figure A028219190011C2
其中
Z′是NHR2或NHR2C(R3)2，
并且R2、Y和T如权利要求1中所定义，
随后除去所有保护基，
和/或
将式I的碱或酸转化成它的一种盐。
21.一个或多个权利要求1到19的式I化合物作为凝血因子Xa抑制剂。
22.一个或多个权利要求1到19的式I化合物作为凝血因子VIIa抑制剂。
23.包含至少一种根据一个或多个权利要求1到19的式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及如果需要，还包含赋形剂和/或佐剂的药物。
24.包含至少一种根据一个或多个权利要求1到19的式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种其它药物活性成分的药物。
25.一个或多个权利要求1到19的化合物和/或其药理可接受的盐及其溶剂化物在制备治疗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物中的应用。
26.装置(药盒)，包含独立包装的
a)有效量的一个或多个权利要求1到19的式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，
以及
b)有效量的其它药物活性成分。
27.一个或多个权利要求1到19的式I化合物和/或其药学可用的衍生物、溶剂化物及其立体异构体，包括其所有比例的混合物，与至少一种其它药物活性成分联合在制备治疗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物中的应用。
28.式I-I的中间体
其中
R1是NO2或NH2
R是甲基、氯或三氟甲基，
及其盐。
CNA028219198A 2001-11-09 2002-10-10 作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤的苯氧基－N－′4－(1,1－二氧代异噻唑烷－2－基)苯基!－戊酰胺衍生物及其它化合物 Pending CN1582148A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10155075.8 2001-11-09
DE10155075A DE10155075A1 (de) 2001-11-09 2001-11-09 Cyclische Sulfonamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1582148A true CN1582148A (zh) 2005-02-16

Family

ID=7705183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028219198A Pending CN1582148A (zh) 2001-11-09 2002-10-10 作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤的苯氧基－N－′4－(1,1－二氧代异噻唑烷－2－基)苯基!－戊酰胺衍生物及其它化合物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7199133B2 (zh)
EP (1) EP1441726B1 (zh)
JP (1) JP4447909B2 (zh)
KR (1) KR20050035165A (zh)
CN (1) CN1582148A (zh)
AR (1) AR037342A1 (zh)
AT (1) ATE348611T1 (zh)
AU (1) AU2002363366B2 (zh)
BR (1) BR0213680A (zh)
CA (1) CA2465713A1 (zh)
DE (2) DE10155075A1 (zh)
DK (1) DK1441726T3 (zh)
ES (1) ES2277623T3 (zh)
HU (1) HUP0401983A2 (zh)
MX (1) MXPA04004307A (zh)
MY (1) MY134079A (zh)
PL (1) PL369737A1 (zh)
PT (1) PT1441726E (zh)
RU (1) RU2301228C2 (zh)
WO (1) WO2003039543A1 (zh)
ZA (1) ZA200404549B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102533702A (zh) * 2007-09-28 2012-07-04 普托拉制药有限公司 用于因子xa抑制剂的解毒剂和其使用方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302462A4 (en) * 2000-07-17 2007-07-18 Takeda Pharmaceutical Sulphonic derivatives, process for their preparation and their use
US20040152741A1 (en) * 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
WO2004048363A1 (ja) * 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
DE102004054847A1 (de) * 2004-11-13 2006-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
KR101009594B1 (ko) * 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
KR20150105302A (ko) 2012-11-05 2015-09-16 난트 홀딩스 아이피, 엘엘씨 헤지 호그 신호 경로의 억제제로서 환상 술폰아미드 함유 유도체

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5300523A (en) 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
AU4224993A (en) * 1992-08-19 1994-03-15 Pfizer Inc. Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
US5550139A (en) 1994-01-03 1996-08-27 The Wichita State University Serine protease inhibitors
GB9715895D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
DE19751949A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration
DE19754573A1 (de) * 1997-12-09 1999-06-10 Bayer Ag Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma
US6114532A (en) 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
DE19804085A1 (de) 1998-02-03 1999-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BR0009083B1 (pt) 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
US20030065176A1 (en) * 2000-01-29 2003-04-03 Myung-Gyun Kang Factor xa inhibitors with aryl-amidines and derivatives, and prodrugs thereof
KR100423899B1 (ko) 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
IL155089A0 (en) * 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
US6488154B1 (en) * 2000-10-16 2002-12-03 Ming-Chuan Yeh Chip tray

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102533702A (zh) * 2007-09-28 2012-07-04 普托拉制药有限公司 用于因子xa抑制剂的解毒剂和其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2465713A1 (en) 2003-05-15
PT1441726E (pt) 2007-03-30
BR0213680A (pt) 2004-10-26
KR20050035165A (ko) 2005-04-15
DE50209031D1 (de) 2007-02-01
PL369737A1 (en) 2005-05-02
ATE348611T1 (de) 2007-01-15
AU2002363366B2 (en) 2007-11-22
EP1441726B1 (de) 2006-12-20
DK1441726T3 (da) 2007-04-10
US7199133B2 (en) 2007-04-03
RU2301228C2 (ru) 2007-06-20
AR037342A1 (es) 2004-11-03
ZA200404549B (en) 2005-02-04
DE10155075A1 (de) 2003-05-22
WO2003039543A1 (de) 2003-05-15
US20040254175A1 (en) 2004-12-16
HUP0401983A2 (hu) 2005-01-28
ES2277623T3 (es) 2007-07-16
JP2005522412A (ja) 2005-07-28
EP1441726A1 (de) 2004-08-04
JP4447909B2 (ja) 2010-04-07
RU2004117594A (ru) 2006-01-10
MY134079A (en) 2007-11-30
MXPA04004307A (es) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1481358A (zh) 酰胺衍生物和它们在治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤中的用途
CN1025999C (zh) 咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺的制备方法
CN1809346A (zh) 作为凝血因子xa和viia的抑制剂用于治疗形成血栓的1－[(4－乙炔基苯基) ]－2－[(苯基)]－吡咯烷－1,2－二酰胺衍生物
CN1163484C (zh) 4-芳酰基-哌啶-ccr-3受体拮抗剂ⅲ
CN1225463C (zh) 具有钾通道阻断作用的芳基化呋喃和噻吩甲酰胺
CN101031561A (zh) 可以用作凝血因子xa抑制剂的羰基化合物
CN1134423C (zh) 粘连受体拮抗剂
CN1518541A (zh) 苯基衍生物
CN1109022C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物以及应用
CN1674893A (zh) 苯并咪唑衍生物
CN1254337A (zh) N－羟基4－磺酰基丁酰胺化合物
CN1185737A (zh) 异噻唑酮类化合物
CN1374953A (zh) 含氮的6－员芳香环化合物
CN1134148A (zh) 抗血栓形成的脒基苯丙氨酸和脒基吡啶丙氨酸的衍生物
CN1522244A (zh) 邻氨基苯甲酰胺类化合物、其制备方法、其作为抗心律不齐剂的应用及其药物制剂
CN1098409A (zh) α-哌嗪酮及其应用
CN1454211A (zh) 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物
CN1413193A (zh) 作为组织蛋白酶k抑制剂的腈衍生物
CN1237961A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的氨基胍和烷氧基胍类化合物
CN1653067A (zh) 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体拮抗剂的应用
CN1496361A (zh) 苯基衍生物3
CN1019393B (zh) 制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法
CN1324358A (zh) 具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5－c]吡啶－4－酮衍生物
CN1204889C (zh) 粘附受体拮抗剂
CN1771249A (zh) 作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓形成的1－N－苯基－2－N－苯基吡咯烷－1,2－二甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1074575

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1074575

Country of ref document: HK