CN1492859A - 嘧啶无环核苷衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

具有通式(I)的化合物：式中n等于3；R1代表乙基或异丙基；每个R2基团彼此独立地代表氢原子、C1－C3烷基或卤素原子，R3和R4基团之一代表氢原子，而其中另一个基团代表－OH或－OR5基团，其中R5是C2－C7酰基、C1－C6烷基氨基羰基、在芳基上任选取代的芳基C1－C6烷基氨基羰基、任选取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基。这种化合物特别适用作抗病毒剂，尤其适用作抗HIV－1剂。

Description

嘧啶无环核苷衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及作为HIV-1的反转录酶非核苷抑制剂的活性嘧啶无环核苷衍生物，它们的制备方法与它们的应用。
现有技术
在爱滋病的治疗过程中，目前的趋势是利用不再包括抗蛋白酶的多治疗法，这种抗蛋白酶的副作用是令人不快的，其用药方式对患者造成不便。
推荐的多治疗法因此包括一种或两种核苷抑制剂，与其配合的是一种或两种非核苷抑制剂[G.J.Moyle，Infect.Med.17(6)442-455(2000)]。
因此，重要的是研制反转录酶的新变构抑制剂，这些抑制剂具有高特效活性和低毒性。
例如在专利申请EP-A-O 449 726、WO-A-97/43266、WO-A-97/30979、WO-A-96/16675、WO-A-95/18109、EP-A-0 631 783、EP-A-0 420 763中描述过具有无环核苷结构的反转录酶变构抑制剂，其中最为熟知的实例是具有下式A的EMIVIRINE：
这些具有无环核苷结构的反转录酶变构抑制剂在纳摩尔浓度下起作用，并且它们的缺陷是非常快地选择抗性突变体。另外，J.M.J.Tronche，M.Zsély，M.Iznaden，F.Barbalat-Rey，M.Geoffroy&G.Bernardinelli，Carbohydr.Lett.2，101-108(1996)曾经通过与下式B所示化合物之间的关系
Figure A0280545800091
表明被固定在胸腺嘧啶N-1所携带的基团上ω位的N-羟基脲基残基如同在该晶体中与其它分子的核碱基建立两个氢键(通过其CONH2基团)的《假-核碱基》发挥作用，而N-OH基团对醇的氧原子起着氢键给予体的作用。
因此，N-羟基脲基基团可以是与反转录酶的变构位点建立新键并且任选地在该位点外与用酶《处理》的核酸的核碱基建立新键的令人感兴趣的候选者。
另外，从产品的细胞毒性来看，N-羟基脲基基团也显示是一个良好的候选者，因为活性无环核苷对HIV-1的结构-活性研究表明，被固定在核碱基上N-1位的亲水基团应降低该化合物的细胞毒性[J.M.J.Tronchet，M.Grigorov，N.Dolatshahi，F.Moriaud&J.Weber，Eur.J.Med.chem.，32，279-299(1997)]。
因此，通过在C-4和C-5位被取代的嘧啶的N-1处固定的链的ω位加入N-羟基脲基基团，可以期望改善已知类似产品的抗HIV-1活性。
但是，N-羟基脲基基团显得还不足以保证活性，因为第一个制备的化合物，即具有上式B的化合物，显示出对HIV-1完全无活性，第二个制备的化合物，即具有下式C的化合物[J.M.J.Tronchet，M.Iznaden，&N.laroze，Carbohydr.Lett.，2，313-320(1997)]非常温和地显示出活性(CI5070纳摩尔)。
基于这些事实，本发明人进行研究并且令人惊奇地发现，通过将位于核碱基与N-羟基脲基基团之间的碳原子链从两个碳原子链延长到三个碳原子链，可以得到一种无毒的、在与迄今为止使用已知类似产品所达到的浓度相比低得多的浓度下对HIV-1具有活性的无环核苷，而对具有用于替代N-羟基脲基基团的羟基的式C化合物类似物进行同样均化[参见N，Laroze，日内瓦大学，第3212号论文(2000)]显著地降低了活性。
基于这些结果完成了本发明。
发明内容
本发明涉及下述通式化合物：
式中：
-n等于3；
-R1代表乙基或异丙基；
-每个R2基团彼此独立地代表氢原子、C1-C3烷基或卤素原子；
-R3和R4基团之一代表氢原子，而其中另一个基团代表-OH或-OR5基团，其中R5可以是C2-C7酰基、C1-C6烷基氨基羰基、在芳基上任选地取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基、任选地被取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基，或该化合物在药学上可接受的盐。
本发明还涉及：
-如前面定义的式I化合物作为药物的应用；
-如前面定义的式I化合物作为抗病毒剂，特别作为抗HIV-1剂的应用；
-如前面定义的式I化合物的制备方法；
-含有如前面定义的至少一种式I化合物作为活性组分的药物组合物；
-含有作为抗病毒有效量的如前面定义式I化合物的药物组合物；以及
-如前面定义的式I化合物在制备抗HIV-1药物方面的用途；
条件是“如前面定义的式I化合物”，还应该包括该化合物在药学上可接受的盐。
附图说明
图表示用两个抗病毒标记物，即反转录酶和P24完成的三种无环核苷抗病毒图，以便评价这三种无环核苷对HIV-1 lai的抗逆转录病毒活性。
本发明详细描述
本发明的化合物可用下述通式I表示：
式中：
n等于3。
R1基团可以是乙基或异丙基，但优选地R1基团是异丙基。每个R2基团彼此独立地可以是氢原子、C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正-丙基或异丙基，或卤素原子，例如氯、溴、碘或氟。
优选地，R2基团是相同的，它们每个都代表甲基。
R3和R4基团之一代表氢原子，而其中另一个基团代表-OH或-OR5基团，其中R5是羟基的保护基团。
因此，当R3基团是-OH基团或-OR5基团时，R4基团是氢原子；而当R3基团是氢原子时，R4基团是-OH基团或-OR5基团。
但是，优选地，R3基团是-OH基团或-OR5基团，R4基团是氢原子。
R5基团应该选自在生物学介质中很容易释放并且是无毒的羟基保护基团。
因此，R5基团选自C2-C7酰基、C1-C6烷基氨基羰基、在芳基上任选取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基、任选取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基，其条件是酰基和C1-C6烷基氨基羰基和芳基C1-C6烷基氨基羰基的烷基可以是支化的或非支化的。
C2-C7酰基实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或叔戊酰基，但并非仅限于此。
C1-C6烷基氨基羰基实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基或己基氨基羰基，但并非仅限于此。
在芳基上任选取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基实例包括苄基氨基羰基、苯乙基氨基羰基、苯基-3-丙基氨基羰基、苯基-4-丁基氨基羰基、苯基-5-戊基氨基羰基或苯基-6-己基氨基羰基，以及上述芳基C1-C6烷基氨基羰基，其中芳基带有1或2个取代基，该取代基选自卤素如氯、溴、氟或碘；C1-C3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，但并非仅限于此。
任选取代的芳基羰基实例包括苯甲酰基、对-氯苯甲酰基、对-甲氧基苯甲酰基或对-硝基苯甲酰基，但并非仅限于此。
杂芳基氨基羰基实例包括异噁唑-3-基氨基羰基、异噁唑-4-基氨基羰基、异噁唑-5-基氨基羰基、吡啶-2-基氨基羰基或吡啶-3-基氨基羰基，但并非仅限于此。
本发明式I的这些化合物可以是其常规药学上可接受盐的形式。
可以按照下述反应流程制备本发明的化合物，其中n、R1、R2、R3、R4和R5具有与前面相同的意义。
下述反应流程1表明了本发明式I化合物的制备方法步骤，其中R3是-OH基团或-OR5基团，R4是氢原子：
反应流程1
用上面式V和VI表示的核碱基是已知的，它们通常采用亲电取代反应制备[例如参见Y.S.Lee&Y.H.Kim，Synth.Commun.29(9)1503-17(1999)]。
不过，在本发明的方法中，根据在S.M.Hannick&Y.Kishi，有机化学杂志(J.Org.Chem.)， 48，3833-3835(1983)中描述的技术原理，通过缩合作用制备改性的式V和VI核碱基嘧啶环，这样能够得到许多种R1和R2基团性质不同的碱基。
因此，该方法的第一个步骤，即步骤a)，是在适当的溶剂，例如诸如四氢呋喃之类醚中，在适当的温度如回流温度下，在Zn存在下式II的苯基乙腈与式III化合物进行反应，然后用酸如盐酸处理得到的混合物，得到式IV化合物。
其次，在步骤b)中，在碱性醇介质如钠/乙醇(Na/EtOH)介质中，在适当温度如回流温度下，这种式IV化合物与硫脲进行反应，得到式V的硫脲嘧啶。
然后在步骤c)中，式V的硫脲嘧啶用适当的稀有机酸，例如10％氯乙酸处理，可转化成式VI的尿嘧啶。
在步骤d)中，例如在六甲基二硅氮烷(HMDS)、氯三甲基硅烷(TMSCl)和四氯化锡(SnCl4)存在下，通过与其中n等于3的式VII化合物进行常规苷化反应，将该链固定在式VI所示核碱基的N1上，接着所得到的酯例如在甲醇/三乙胺(MeOH/Et3N)介质中进行溶剂分解，得到式IX的醇。
然后，式IX所示醇进行Mitsunobu反应，用随后可得到N-羟基脲基基团的含氮基团置换其-OH基团。
于是，使用N，O-双(苯氧基羰基)羟基胺作为亲核试剂(步骤e)，在常规的Mitsunobu反应条件下处理式的IX醇，得到式X化合物，该化合物在适当的溶剂中，例如用氨或氨基化物常规氨解(步骤f)后，得到本发明的式Ia化合物，该化合物带有末端N1-羟基脲基基团，即其中R3代表-OH基和R4代表氢原子的本发明式I化合物。
然后，可以通过O-酰基化作用或O-氨基甲酰基化作用(步骤g)将式Ia化合物转化成本发明的式Ib化合物，即其中R3代表-OR5基团和R4代表氢原子的本发明式I化合物，其转化方法如下。
本发明的式Ia化合物可以进行常规O-酰基化反应，例如采用通式X-CO-R6(式中R6是支化或非支化的C1-C6烷基，或任选取代的芳基，X例如可以是卤素原子或R6COO-基团，X并非仅限于此)的常规酰基化剂进行这种反应，得到其中R5是C2-C7酰基或任选取代的芳基羰基的本发明式Ib所示单酰基化化合物，该化合物的亲油性比其前体Ia更强，并且其中N-OH基团得到保护以防止被氧化。
本发明的式Ia化合物还可以进行常规O-氨基甲酰基化反应，例如利用通式X-CO-NH-R7(式中R7是支化或非支化的C1-C6烷基、在芳基上任选取代的并且其中烷基可以是支链或非支链的芳基C1-C6烷基、或杂芳基，X例如可以是卤素原子，但X并非仅限于此)的常规氨基甲酰基化剂进行这个反应，得到本发明的式Ib化合物，其中R5是C1-C6烷基氨基羰基，在芳基上任选取代的芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，或杂芳基氨基羰基，该化合物的亲油性比其前体Ia更强，并且其中N-OH基团得到保护以防止被氧化。
为了得到本发明的式I化合物，其中R3是氢原子，R4是-OH基团或OR5基团，可参看下述反应流程2：
反应流程2
Figure A0280545800161
参看反应流程1，如上述步骤a)-d)得到的式IX所示醇，在步骤h)中通过使用苯邻二甲酰亚胺作为亲核试剂进行常规Mitsunbu反应，接着进行常规的肼解反应，得到式XI所示胺。
然后，在步骤i)中，这个式XI所示胺用羰基给体试剂如羰基二咪唑或光气，和O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟基胺进行常规处理，得到式XII所示化合物。
这个式XII所示化合物然后例如在酸性介质中或在SiO2存在下进行O-甲硅烷基化反应(步骤j)，得到携带末端N3-羟基脲基基团的本发明式Ic化合物，即其中R3是氢原子，R4是-OH基团的本发明的式I化合物。
然后，通过O-酰基化作用或O-氨基甲酰基化作用(步骤k)可以将本发明的式Ic化合物转化成本发明的式Id化合物，即其中R3代表氢原子和R4代表-OR5基团的本发明式I化合物，其转化方法如下。
本发明的式Ic化合物然后可以进行常规O-酰基化反应，例如用通式X-CO-R6(式中R6是支化或非支化的C1-C6烷基，或任选取代的芳基，X例如可以是卤素原子或R6COO-基团，X并非仅限于此)的常规酰基化剂进行这种反应，得到其中R5是C2-C7酰基或任选取代的芳基羰基的本发明式Id单酰基化化合物。
本发明的式Ic化合物还可以进行常规O-氨基甲酰基化反应，例如用通式X-CO-NH-R7(式中R7是支化或非支化的Ci-C6烷基、在芳基上任选取代的并且其中烷基可以是支链或非支链的芳基C1-C6烷基或杂芳基，X例如可以是卤素原子，但X并非仅限于此)的常规氨基甲酰基化剂进行这个反应，得到本发明的式Id化合物，其中R5是C1-C6烷基氨基羰基，在芳基上任选取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基，或杂芳基氨基羰基，该化合物的亲油性比其前体Ic更强，并且其中N-OH基团得到保护以防止被氧化。
本发明的化合物还可以按照常规方式转化成其在药学上可接受的盐。
为了证明本发明化合物作为抗病毒剂，特别地作为抗HIV-1剂的功效，曾根据下述原理和操作方式进行了活体外试验。
原理
筛选的目的是评价本发明化合物和对比化合物对在周围血液单核细胞(CMSP)上培养的HIV-1 lai菌株的抗逆转录病毒活性。
为此，待试验化合物与处在指数生长期的CMSP一起培养七天(抗HIV试验时间)。
然后，通过用RetroSys TR盒(INNOVAGEN)测定“反转录酶”(RT)活性，或者通过用Innotest HIV抗原mAb筛选盒(IMMUNOGENETICS)测定蛋白P24，测量在培养上清液中这些化合物抑制病毒复制的能力。
确定能够抑制50-90％病毒复制的测试化合物的浓度。分别涉及抑制浓度IC50和IC90。
与筛选同时，在同样的条件下，进行待测试化合物的细胞毒性试验。
在培养7天后，通过MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴)证实这个试验[J.G.Park等，Cancer Res.47(22)5875-5879(1987)]。
这个试验能够确定降低50％CMSP生长与存活的产品浓度(CC50)。
该化合物的治疗指数(IT)计算如下：IT50＝(CC50/IC50)。
操作方式
如在Ulmer及其同事，Immunobiology，166(3)，238-250(1984)中所描述的，采用Ficoll梯度(Nicomed PharmaAS)由健康供体分离这些CMSP。
这些CMSP用植物凝集素活化三天，然后在96井板中在补充重组人白细胞介素-2的基础介质(RPMI)中培养。
在整个培养期间，这些细胞保持在37℃、饱和湿度气氛与5％CO2下。
这些CMSP在不浓度待试验化合物存在下预处理一小时，然后用100 TClD50的HIV-1-Lai感染[S.Wain-Hobson及其同事，科学(Science)，17，252(5008)：961-965(1991)]。
在注入HIV-1后三天，更换一半的培养介质，在第7天，取出上清液，并在-20℃下冻结。
然后测量病毒复制：
a)使用RetroSys盒(INNOVAGEN)测定培养上清液中的“反转录酶”(RT)活性。
上清液中的RT在溴脱氧尿苷三磷酸(BrdUTP)存在下，在被固定在96井板的井底的基质上合成出补体DNA段。通过固定与碱性磷酸酶共轭的抗BrdU抗体可定量分析BrdU加入量。采用比色法测定的被结合碱性磷酸酶的活性与培养上清液中的RT活性成比例。
b)用Innotest HIV抗原mAb筛选盒(IMMUNOGENETICS)测定处在培养上清液中的蛋白P24。
上清液的P24与固定在96井板的井底的抗HIV多克隆抗体结合。抗P24生物素化次生抗体固定在P24上。然后，该生物素固定链霉抗生物素，采用比色法测定的链霉抗生物素的活性与培养上清液中P24的存在量成比例。
列出的这些结果是由至少两个不同的实验重复三次得到的。
试验的表发明化合物：
化合物1：1-(3-N3-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-尿嘧啶
化合物2：1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-尿嘧啶
化合物3：1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶
化合物4：1-(3-N1-乙酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶
化合物5：1-(3-N1-叔戊酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶
试验的对比化合物：
对比化合物1：1-(2-N1-羟基脲基乙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-尿嘧啶
对比化合物2：1-(4-N1-羟基脲基丁氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-尿嘧啶
对比化合物3：1-(2-N1-羟基脲基乙氧基甲基)-6-苄基-5-乙基尿嘧啶(式C化合物)
对比化合物4：1-乙氧基甲基-6-苄基-5-异丙基尿嘧啶(式A化合物)。
如在这些实施例中所指出的，合成本发明化合物1～5和试验对比化合物1、2、3，如文献[M.Baba，H.Tanaka，T.Miyasaka，S.Yuseda，M.Ubasawa，R.T.Walker&E.De Clerq.核苷核苷酸(Nucleosides Nucleotides)， 14，575-583(1995)]中所述合成对比化合物4。
试验结果
由通过使用本发明化合物2和3和对比化合物1测定“反转录酶”活性和蛋白P24得到的试验结果列在用图表示的抗病毒图上。
这些结果清楚地表明，试验化合物同时抑制产生两种不同病毒标记物，即反转录酶和蛋白P24。
因此，这些化合物是HIV-1病毒复制的抑制剂。
由测定“反转录酶”(RT)活性得到的试验结果列于下面表1中，该表给出以纳摩尔表示的抗HIV-Lai抑制50％(IC50)和90％(IC90)的浓度，本发明化合物1～5和对比化合物1～4的以纳摩尔表示的50％细胞毒性浓度(CC50)和治疗指数IT50(CC50/IC50)。
                                                   表1
  R1   R2   n     R3     R4   IC50(nM)     IC90(nM)     IC50(nM)     IT50
本发明化合物
    1   Et   Me   3     H     OH   2.3     9   2.6×105   1.13×105
    2   Et   Me   3     OH     H   0.24     1.7   ＞3×105   ＞106
    3   iPr   Me   3     OH     H   3×10-5     3.9×10-3   2.2×105   7×109
    4   iPr   Me   3     OAc     H   0.03     0.6   3×104   106
    5   iPr   Me   3   OOCCMe3     H   1×10-6   6.5×104   6.5×1010
对比化合物
    1   Et   Me   2     OH     H   0.92   ＞5×105   ＞1.1×106
    2   Et   Me   4     OH     H   2.3     15   ＞0.5×105   ＞0.25×105
    3(式C)   Et   H   2     OH     H   70     30   ＞2.5×105   ＞3.5×103
    4(式A)   2   ＞3×104   ＞1.5×104
如表1所示，本发明的化合物显示出对HIV-1非常强的抗病毒活性，特别是具有式I的化合物3，其中R1＝-CHMe2，R2＝Me，R3＝-OH和R4＝H，即1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶，可以观察到该化合物的活性比其同属或其竞争者的活性高100,000倍，非常特别地，具有式I的化合物5，其中R1＝-CHMe2，R2＝Me，R3＝-OOCCMe3和R4＝H，即1-(3-N1-叔戊氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶，可以观察到该化合物惊人的不可预料的活性，即其活性比其同属或其竞争者的活性高1,000,000倍。
因此，本发明提供一类新型无环核苷作为抗病毒剂，尤其作为无毒的HIV-1反转录酶的非核苷抑制剂起作用，在皮摩尔(pM)，甚至飞摩尔(fM)浓度下，它可能都具有活性。
另外，当用本发明的化合物之一，即化合物2进行试验时，表明这种化合物应与AZT(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷)、ddI(2’，3’-二脱氧肌苷)和ddC(2’，3’-二脱氧胞苷)呈现协同作用，这意味着本发明的化合物与至少AZT、ddI和/或ddC一起使用一般是有利的。
于是，本发明化合物或其药学上可接受的盐在药物组合物中可以用作活性组分，该化合物可以单独使用，或者与其它活性组分混合使用，尤其在多治疗范围内在用作药物的药物组合物中可以用作活性组分。
因此，本发明还提供一种药物组合物，该组合物含有至少一种本发明的化合物或其在药学上可接受的盐作为活性组分。
在该组合物中含有的本发明化合物或其在药学上可接受的盐的量尤其取决于患者的体重、年龄和症状以及这种化合物的功效。
本发明的药物组合物可以为口服或全身用药形式，该组合物可以含有适当的在药学上可接受的载体或赋形剂。
在该药物组合物中含有的本发明化合物有利地是其中R3或R4为-OR5基团的化合物。
在这种情况下，本发明化合物是“前药”，在用药后，这种化合物在体内转化成其中R3或R4为-OH基团的本发明化合物。
其中R3或R4为-OR5基团的这种化合物可以尤其有利地被用于延迟配方中。
其中R5为酰基的本发明化合物是特别有利的，因为它的亲油性比其前体更强，并且N-OH基团得到保护以便防止其氧化。另外，可以通过酰基性质在血液中以可控速度被脱酰基化。
使用支化的R5基团，例如像叔戊酰基，也是有利的，因为它能够延迟酯基团被酯酶水解。
借助本发明，可以改善在受体上，即HIV-1反转录酶的变构位点上的固定，这可以通过较低的抑制浓度得到体现，这意味着更好的选择性、更低的生产成本和选择更低抗性突变体的倾向。
本发明具有N-羟基脲基基团的无环核苷的另一个优点是，它们在氧化成相应的氨氧基(aminoxyle)游离基后可用电子顺磁共振(RPE)进行检测。通过任选地借助低紫外光辐射进行的空气氧化，得到非常低的顺磁粒子稳态浓度，如果RPE技术的灵敏度很高，选择性也很高，这就能够跟踪复杂的生物学介质中的分子。
根据下面的操作方式用骨髓细胞进行了本发明化合物3和5的毒性试验。
在补充了1毫摩尔谷氨酸、10％胎牛血清、青霉素和链霉素的RPMI 1640介质(GIBCO，USA)的1毫升培养物中，按照5×105细胞/毫升培养Balb/c鼠的骨髓细胞。
在浓度从1×10-12摩尔增加到1×10-5摩尔的本发明化合物3和5存在下，通过添加1纳克/毫升Srem细胞因子(c-kit配位体)、IL3和GM-CSF(Pharmingen，USA)刺激这些细胞。
在37℃、5％CO2下培养5天后，回收这些细胞。
通过在Trypan蓝存在下计数存活细胞可评价其增殖情况。
用与藻红蛋白(PE)偶合的抗体抗CD38，与荧光素5(FI)偶合的抗体抗-Gr1，抗Gri-PE和抗CD11b-FI(Pharmingen，USA)双细胞标记，用流动细胞计(Facs-Calibur，BECTON DICKINSON，USA)评价细胞分化情况。
在所有的试验浓度下，其细胞增殖与没有本发明化合物3和5时所观察的细胞增殖相同。
同样地，由细胞分裂素诱发的淋巴细胞B、髓细胞、中性白细胞和巨噬细胞的比例在有或没有本发明化合物3和5时都是相同的，无论其浓度如何。
这些结果清楚地表明，本发明的化合物，特别是本发明化合物3和5对鼠的骨髓细胞没有产生明显毒性作用，并不约束它们活体外分化，甚至在比活体外人体淋巴细胞中产生HIV复制抑制作用的浓度高1×106倍的浓度下也是如此。
下面的实施例用于说明本发明。但是，这些实施例在任何情况下不应该被认为是限制本发明保护范围。
实施例
在下面合成中使用的原料、试剂和溶剂，除非另外指出，均来自Fluka公司(Buchs，瑞士)、Merck公司(Darmstadt，德国)或Aldrich(Buchs，瑞士)的商品。
实施例1
1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶(本发明化合物3)的合成
(本发明的式I化合物，其中n＝3，R1是异丙基，每个R2是甲基，R3是-OH基团，R4是氢原子)。
A.6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基尿嘧啶的合成
(根据反应流程1的式VI化合物，其中R1是异丙基，每个R2是甲基)
往2-溴-3-甲基丁酸(3克，16.5毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的溶液，添加浓硫酸(4毫升)。在回流沸腾36小时后，返回到室温的反应介质用饱和碳酸钠水溶液中和。在蒸去乙醇后，反应介质用二氯甲烷(100毫升)提取。然后，有机相用硫酸镁干燥，蒸去溶剂得到2-溴-3-甲基丁酸乙酯(1.91克55％)。
锌粉(31.5克，0.48摩尔)在四氢呋喃(300毫升)中的悬浮液升温沸腾回流，然后添加几滴2-溴-3-甲基丁酸乙酯以便引发反应。在磁力搅拌下回流45分钟后，添加3，5-二甲基苯基乙腈(13.2克，91毫摩尔)，然后滴加余下的2-溴-3-甲基丁酸乙酯(总共19.1克，91毫摩尔)。保持沸腾15分钟，然后冷却该混合物，再往其中添加四氢呋喃(500毫升)和50％碳酸钾水溶液(100毫升)。在激烈搅拌45分钟后，采用倾析方法分离有机相，再用四氢呋喃(2×100毫升)洗涤含水相。合并的有机相用10％盐酸水溶液(300毫升)处理45分钟。在减压蒸馏除去四氢呋喃后，残留物用二氯甲烷(300毫升)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥与浓缩。蒸馏残留物(134℃，10-1毫米汞柱)得到3-甲基-2-(3，5-二甲基苯基乙酰基)-丁酸乙酯(13.2克，52％)。
金属钠(23.8克，1.034摩尔)与无水乙醇(500毫升)进行反应。往得到的透明溶液中添加硫脲(54.35克，714毫摩尔)和3-甲基-2-(3，5-二甲基苯基乙酰基)-丁酸乙酯(13.14克，47.6摩尔)。反应介质保持回流6小时，然后在40.50℃下真空浓缩。往得到的残留物添加浓盐酸(100毫升)，然后用醋酸将该溶液调节到pH4。得到的6-二甲基苄基-5-异丙基-2-硫脲嘧啶溶于10％氯乙酸水溶液(200毫升)中，该溶液保持回流24小时，然后冷却到室温，所得到的沉淀采用过滤分离，再用冷乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，再在40℃下真空干燥，得到6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶(7克，54％)。
熔点：213-214℃。
B.1-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲氧基丙烷的合成
(根据反应流程1的式VII化合物，其中n＝3)
往达到0℃的1，3-二噁烷(3毫升，0.035毫摩尔)和醋酸酐(3.3毫升，0.035毫摩尔)混合物中加入一滴浓硫酸。然后，该混合物在20℃搅拌14小时，加入醋酸钠(2克)，再过滤。真空蒸馏(120℃，16毫米汞柱)的残留物得到1-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲氧基丙烷(3.34克，50％)，呈无色油状。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.90(五重峰，2H，J＝6Hz，CH2-CH2-CH2)，2.04(s，3H，OAc)，2.09(s，3H，OAc)，3.69(t，2H，J＝6Hz，O-CH2-CH2-CH2-OAc)，4.14(t，2H，J＝6Hz，O-CH2CH2CH2OAc)，5.22(s，2H，AcOCH2O)。
IR(KBr)：νmax2994(νC-H)，1706和1682(νC＝O)，1225，1074cm-1。
C.1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶(本发明化合物3)的合成
往在前面步骤A得到的6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶(1.5克，5.5毫摩尔)和在前面步骤B得到的1-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲氧基丙烷(2.1克，11毫摩尔)在乙腈(60毫升)中的溶液，添加六甲基二硅氮烷(1.78克，11毫摩尔)和氯代三甲基硅烷(1.2克，11毫摩尔)。在20℃下15分钟后，滴加氯化锡(IV)(2.87克，11毫摩尔)在乙腈(15毫升)中的溶液。在20℃搅拌14小时后，添加二氯甲烷(100毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)。然后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(30毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。得到的残留物进行《闪》式柱色谱分离(石油醚/醋酸乙酯1∶1，RF＝0.41)，得到1-(乙酰氧基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基尿嘧啶(1.73克，75％)，呈粘稠油状。
这种含乙酰基衍生物(1.7克，4.05毫摩尔)溶于甲醇(40毫升)中，往其中添加三乙胺(5毫升)和水(5毫升)。在20℃搅拌48小时后，停止反应(CCM)。浓缩反应介质，通过与甲苯共蒸发除去挥发性产物残留物，再让残留物进行《闪》式柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇99.5∶0.5)，得到1-(3-羟基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基尿嘧啶(1.43克，93％)。
往这种醇(1.43克，3.96毫摩尔)、N，O-(二苯氧基羰基)-羟基胺(1.2克，4.36毫摩尔)和三苯基膦(1.25克，4.76毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液，在0℃滴加偶氮基二甲酸二异丙酯(0.97克，4.76毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液。该反应介质浓缩后进行《闪》式柱色谱分离(甲醇/氯仿0.3∶9.7)，得到6-(3，5-二甲基苄基)-1-[3-(N-苯氧基羰基-N-苯氧基羰酰氧基氨基)丙氧基甲基]-5-异丙基尿嘧啶(1.8克，79％)，呈固体状。
熔点：59-61℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.23(d，6H，J＝6.5Hz，CH-Me2)，2.03(五重峰.2H，J＝6Hz，CH2-CH2-CH2)，2.29(s，6H，Me2Ph)，2.82(sept.，1H，CH-Me2)，3.75(t，2H，O-CH2-CH2-CH2-N)，3.95(t，2H，NCH2-CH2-CH2-O)，4.09(s，2H，CH2Ar)，5.12(s，2H，NCH2O)，6.70(s，2H，H邻苄基)，6.90(s，1H，H对苄基)，7.10-7.48(m，10，2PhO)，8.1(s I，1H，NH)。
IR(CH2Cl2)：νmax3382(νN-H)，3050-2870(νC-H)，1806，1741，1707和1682(νC＝O)cm-1。
C34H37N3O8的元素分析：
计算值：C：66.33；H：6.06；N：6.82
测定值：C：66.33；H：6.12；N：6.83
这后一种化合物(1.8克，3.13毫摩尔)在氨饱和的甲醇中的溶液，在20℃下搅拌直到起始物消失为止(采用CCM跟踪反应)。其残留物进行《闪》式柱色谱分离(甲醇/醋酸乙酯1∶9)，得到所希望的1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基尿嘧啶(0.74克，60％)，呈固体状。
熔点：88-90℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.29(d，6H，J＝6.5Hz，CH-Me2)，1.89(五重峰2H，J＝6Hz，CH2-CH2-CH2)，2.28(s，6H，Me2Ph)，2.88(七重峰1H，CH-Me2)，3.62(t，2H，O-CH2-CH2-CH2-N)，3.68(t，2H，NCH2-CH2-CH2-O)，4.09(s，2H，CH2Ar)，5.11(s，2H，NCH2O)，6.70(s，2H，H邻-苄基)，6.90(s，1H，H对-苄基)，9.00和9.87(2s I，3H，NH)。
IR(CH2Cl2)：νmax3530(νO-H)，3430、3372和3190(νN-H)，3000-2850(νC-H)，1681.5(νC＝O)cm-1。
C21H30N4O5·1/2H2O的元素分析：
计算值：C：59.00；H：7.31；N：13.11
测定值：C：58.83；H：7.15；N：12.82。
实施例2
1-(3-N1-乙酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶(本发明化合物4)的合成
(本发明的式I化合物，其中n＝3，R1是异丙基，每个R2是甲基，R3是-OR5基团，其中R5是-CO-CH3基团，R4是氢原子)。
往上述实施例1-C中得到的1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶(85毫克，0.2毫摩尔)在二氯甲烷(3.5毫升)中的溶液，添加DMAP(4-二甲基氨基吡啶)(5毫克，0.04毫摩尔)、三乙胺(45微升，0.3毫摩尔)和醋酸酐(25微升，0.24毫摩尔)，该混合物在20℃搅拌3小时。然后，添加二氯甲烷(5毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)。这种反应介质再用二氯甲烷(50毫升)提取，有机相用水(10毫升)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(10毫升)洗涤，再干燥(硫酸钠)。有机相随后进行浓缩并且进行“闪”式硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到70毫克(75％)所希望的1-(3-N1-乙酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶，呈固体状。
熔点：77-79℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.31(d，6H，J＝7.0Hz，CH-Me2)，1.84(五重峰2H，J＝6.5Hz，CH2-CH2-CH2)，2.22(s，3H，OAc)，2.31(s，6H，Me2Ph)，2.86(七重峰1H，CH-Me2)，3.67(t，2H，O-CH2-CH2-CH2-N)，3.75(t，2H，NCH2-CH2-CH2-O)，4.10(s，2H，CH2Ar)，5.10(s，2H，NCH2O)，6.72(s，2H，H邻-苄基)，6.91(s，1H，H对-苄基)，8.65(sI，1H，NH)。
IR(CH2Cl2)：νmax3531、3420、3372、3195(νN-H)，3055-2871(νC-H)，1795(νC＝OAc)，1784，1683(νC＝OCON)cm-1。
SM(m/z(％))444(2，M+-NH2)，385(16，M+-NH2-AcO)，302(1，BH+)，301(7，B+)，287(2，BH+-Me)，286(B+-Me)。
C23H32N4O6·1/2H2O(469.61)的元素分析：
计算值：C：58.83；H：7.08；N：11.93
测定值：C：58.92；H：6.98；N：11.83。
实施例3
1-(3-N1-叔戊酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶(本发明化合物5)的合成
(本发明的式I化合物，其中n＝3，R1是异丙基，每个R2是甲基，R3是叔戊酰氧基(Me3CCOO-)，R4是氢原子)。
往上述实施例1-C中得到的1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶(134毫克，0.32毫摩尔)在吡啶(1.5毫升)中的溶液，添加46毫克(0.38毫摩尔)叔戊酰基氯。在24℃下搅拌14小时后，通过与甲苯(2×3毫升)共蒸发除去吡啶，残留物用二氯甲烷(10毫升)溶解。然后，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)洗涤。含水相用二氯甲烷(3×10毫升)提取，合并的有机相用碳酸氢钠水溶液(10毫升)，饱和氯化钠水溶液(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，通过蒸馏溶剂得到180毫克1-(3-N1-叔戊酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶粗品，它然后进行“闪”式硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇24∶1)，得到127毫克(78％)所希望的1-(3-N1-叔戊酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶，呈固体状。
熔点：132-133℃。
RF0.22(二氯甲烷/甲醇24∶1)，
UV(MeOH)nm(ε)：210(17500)和268(9420)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.27(d，6H，J＝6.5Hz，CH-Me2)，1.29(s，9H，CMe3)，1.80(五重峰2H，J＝6Hz，CH2-CH2-CH2)，2.28(s，6H，Me2Ph)，2.86(七重峰1H，CH-Me2)，3.62(t，2H，O-CH2-CH2-CH2-N)，3.72(t，2H，OCH2-CH2-CH2-N)，4.08(s，2H，CH2Ar)，5.09(s，2H，NCH2O)，6.69(s，2H，H邻-苄基)，6.89(s，1H，H对-苄基)，8.66(s éI，1H，NH)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)：δ20.4(Me2Ar)，21.3(Me2CH)，26.8(NCH2CH2CH2-O)，27.0(Me3C)， 28.4(Me2CH)，33.3(CH2Ar)，38.5(Me3C)，46.6(NCH2CH2CH2)，66.4(O-CH2-CH2-CH2-N)，73.1(NCH2O)，119.6(C-5)，125.0(C邻-Ar)，128.8(C对-Ar)，135.1(Cipso-Ar)，138.8(C间-Ar)，148.8(C-2)，151.8(C-6)，158.8(CONH2)，162.3(C-4)和175.7(COCMe3)。
IR(CH2Cl2)：νmax3535(νN-H)，3430和3386(νNH2 )，3052(非对称νC-H)，1779(νC＝O酯)，1705，1684(νC＝OCON)cm-1。
SM m/z(％)：355(4，B-CH2-OCH2CH2CN+)，301(2，B-CH2O+)，285(3，B-CH2 +)，273(13，BH2 +)，272(62，BH+)，271(5，B+)，257(100，BH+-Me)。
C26H38N4O6(502.62)的元素分析，0.5CH2Cl2：
计算值：C：58.39；H：7.21；N：10.28
测定值：C：58.14；H：7.20；N：10.13。
实施例4
1-(3-N3-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(本发明化合物1)的合成
(本发明的式I化合物，其中n＝3，R1是乙基，每个R2是甲基，R3是氢原子，R4是OH基团)。
A.5-乙基-1-(3-羟基丙氧基甲基)-6-(3，6-二甲基苄基)尿嘧啶的合成
(根据反应流程1的式IX化合物，其中R1是乙基，每个R2是甲基)
往5-乙基-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(645毫克，5毫摩尔)(如在前面实施例1-A中制备6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基尿嘧啶所描述的那样制备，但用2-溴丁酸代替2-溴-3-甲基丁酸)和1-乙酰氧基-3-乙酰氧基-甲氧基丙烷(如前面实施例1-B中所描述的那样制备)(950毫克，5毫摩尔)在乙腈(25毫升)中的悬浮液，添加六甲基二硅氮烷(810毫克，5毫摩尔)和氯代三甲基硅烷(545毫克，5毫摩尔)。在20℃下搅拌10分钟后，在10分钟内滴加氯化锡(IV)(782毫克，2.4毫摩尔)在乙腈(7毫升)中的溶液。在搅拌14小时后，再往反应介质添加二氯甲烷(70毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(70毫升)。采用倾析方法分离有机相，含水相用二氯甲烷(3×50毫升)提取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(25毫升)、水(25毫升)、饱和氯化钠水溶液(25毫升)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，再进行《闪》式硅胶柱色谱分离(醋酸乙酯/石油醚1∶1)，得到0.85克(87％)5-乙基-1-(3-乙酰氧基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶。
C21H28N2O5(388.47)的元素分析：
计算值：C：44.93；H：7.26；N：7.21
测定值：C：44.76；H：7.39；N：7.11。
这后一种化合物然后在三乙胺-甲醇-水混合物1∶8∶1(80毫升)中在20℃下搅拌34小时，在用《闪》式硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)后，得到0.57(76％)5-乙基-1-(3-羟基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶。
C19H26N2O4(346.43)的元素分析：
计算值：C：65.88；H：7.56；N：8.09
测定值：C：65.42；H：7.46；N：7.94。
B.1-(3-N3-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(本发明化合物1)的合成
在前面步骤A中得到的5-乙基-1-(3-羟基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(210毫克，0.6毫摩尔)、苯邻二甲酰亚胺(110毫克，0.72毫摩尔)和三苯基膦(0.19毫克，0.72毫摩尔)溶于四氢呋喃，该溶液冷却到0℃。然后往其中滴加偶氮基二甲酸异丙酯(145毫克，0.72毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液。该反应介质再进行浓缩，并进行《闪》式硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇49∶1)，得到的产物用新的《闪》式硅胶柱色谱纯化(醋酸乙酯/石油醚1∶1)，得到5-乙基-6-(3，5-二甲基苄基)-1-(3-苯邻二甲酰亚胺基丙氧基甲基)尿嘧啶(0.23克，79％)。
这后一种化合物通过在肼水合物(240毫克)乙醇(5毫升)溶液中在20℃下搅拌2小时进行肼解反应，再用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨饱和的甲醇8∶2∶0.25)，得到1-(3-氨基丙氧基甲基)-5-乙基-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(0.10克，59％)。
这后一种化合物(100毫克，0.29毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液被添加到羰基二咪唑(66毫克，0.41毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液，其中滴加O-叔-丁基二甲基甲硅烷基羟基胺(60毫克，0.41毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液，并且在20℃下搅拌20分钟。在两次《闪》式硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)后，产物进行O-脱甲硅烷基化反应，于是得到60毫克(52％)所希望的1-(3-N3-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶，呈油状。
1H NMR(200MHz，CDCl3，40℃)：δ1.07(t，3H，J＝7.0Hz，CH2-CH3)，1.82(五重峰2H，J＝6Hz，CH2-CH2-CH2)，2.30(s，6H，Me2Ph)，约2.5(s I，3H，NH)，2.51(q，2H，CH2-CH3)，3.40(t，2H，N-CH 2 -CH2-CH2-O)，3.70(t，2H，OCH2-CH2-CH2-N)，4.09(s，2H，CH2Ar)，5.13(s，2H，NCH2O)，6.72(s，2H，H邻-苄基)，6.92(s，1H，H对-苄基)。
IR(KBr)：νmax3401(νO-H)，3291、3186和3058(νN-H)，1691(νC=O)cm-1。
C20H28N4O5·1/3H2O的元素分析：
计算值：C：58.52；H：7.04；N：13.65
测定值：C：58.63；H：6.99；N：13.44。
实施例5
1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(本发明化合物2)的合成
(本发明的式I化合物，其中n＝3，R1是乙基，R2＝甲基，R3＝OH，R4＝H)。
往(如在前面实施例4-A中所描述的那样制备的)5-乙基-1-(3-羟基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)尿嘧啶(190毫克，0.548毫摩尔)，N，O-双(苯氧基羰基)羟基胺(165毫克，0.603毫摩尔)和三苯基膦(288毫克，1.09毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液，在0℃滴加DIAD(偶氮基二甲酸二异丙酯)(222毫克，1.09毫摩尔)在四氢呋喃(1毫升)中的溶液。这时将反应介质调到20℃，浓缩，再进行硅胶柱色谱纯化(醋酸乙酯/乙醚1∶9)，然后用《闪》式硅胶柱色谱纯化(甲醇/氯仿3∶97)，得到250毫克中间化合物6-(3，5-二甲基苄基)-1-[3-(N-苯氧基羰基-N-苯氧基羰酰氧基氨基)丙氧基甲基]-5-乙基脲嘧啶。
这种中间化合物立刻溶于氨饱和的甲醇溶液(5毫升)中，该反应介质在20℃下搅拌24小时。这时，中间化合物全部反应(薄层色谱)，浓缩的反应介质进行《闪》式硅胶柱色谱纯化(甲醇/醋酸乙酯1∶9)，得到所希望的1-(3-N1-羟基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(40毫克，24％)，呈粘稠油状，它在20℃几小时内自发地结晶。
熔点：165-167℃；
RF0.37(甲醇/醋酸乙酯1∶9)。
1H NMR(200MHz，CD3OD，40℃)：δ0.90(t，3H，J＝7.5Hz，CH2-CH3)，1.85(五重峰2H，J＝6.25Hz，NCH2-CH2-CH2O)，2.25(s，6H，Me2Ph)，2.40(q，2H，CH2CH3)，3.50(t，2H，N-CH2-CH2-CH2-O)，3.85(t，2H，NCH2-CH2-CH2-O)，4.05(s，2H，CH2Ph)，5.07(s，2H，OCH2N)，6.65(s él.，2H，H邻-苄基)，6.85(s él.，1H，H对-苄基)。
IR(KBr)：3477，3368和3159(νN-H和νO-H)，1695和1650(νC＝O)cm-1。
SM(m/z(％))359(1，M+-NH2COH)，341(7，M+-NH2COH-H2O)，271(41，M+-NH2CONOH(CH2)3O)，258(78，M+-NH2CONOH(CH2)3OCH)。
C20H28N4O5·1/3H2O的元素分析：
计算值：C：58.52；H：7.04；N：13.64
测定值：C：58.55；H：6.95；N：13.49。
实施例6
1-(3-N1-苯甲酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基尿嘧啶(本发明化合物6)的合成
(本发明的式I化合物，其中n＝3，R1＝异丙基，R2＝甲基，R3＝苯甲酰氧基，R4＝H)。
往在前面实施例1-C中得到的1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基尿嘧啶(100毫克，0.24毫摩尔)在吡啶(5毫升)中的溶液，添加30微升(0.26毫摩尔)苯甲酰氯。在24℃下搅拌14小时后，通过与甲苯(2×10毫升)共蒸发除去吡啶，残留物采用硅胶柱色谱纯化(石油醚/丙酮3∶2)，得到110毫克(88％)所希望的1-(3-N1-苯甲酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基尿嘧啶，呈固体状。
熔点：160-161℃；
RF0.16(石油醚/丙酮3∶2)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ1.28(d，6H，J＝7.0Hz，CH-Me2)，1.92(五重峰2H，J＝6.0Hz，CH2-CH2-CH2)，2.30(s，6H，Me2Ph)，2.84(七重峰，1H，Me2CH)，3.70(t，2H，N-CH2-CH2-CH2-O)，3.87(t，2H，OCH2-CH2-CH2-N)，4.08(s，2H，CH2Ar)，5.10(s，2H，NCH2O)，5.22(展宽的s，2H，NH2)，6.70(s，2H，H邻-苄基)，6.90(s，1H，H对-苄基)，7.52(dt，2H，J邻＝9.0Hz，J对＝0.5Hz，H间-苯甲酰基)，7.70(dt，1H，J间＝3.5Hz，H对-苯甲酰基)，8.10(dd，2H，H邻-苯甲酰基)，8.98(展宽的s，1H，NH)。
IR(KBr)：νmax3431，3363和3205(νN-H)，3028-2871(νC-H)，1763(νC＝O苯甲酰基)，1680(νC＝ONC＝O)cm-1。
SM(m/z(％))398(0.5，M+-OBz)，355(2，M+-OBz-CONH2)，272(60，BH+)，257(100，BH+-Me)，122(86，OBz)，105(95，Bz)。
C28H34N4O6(522.61)的元素分析：
计算值：C：64.35；H：6.56；N：10.72
测定值：C：64.26；H：6.63；N：10.56。
实施例7
1-(2-N1-羟基脲基乙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(对比化合物1)的合成
(式I对比化合物，其中n＝2，R1＝乙基，R2＝甲基，R3＝OH，R4＝H)。
A.1-(2-乙酰氧基乙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶的合成
6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(参见上述实施例4-A)(516毫克，2毫摩尔)和1-乙酰氧基-2-乙酰氧基-甲氧基乙烷[A.Rosowski，S.H.Kim.M.Wick，J.Med.Chem.(1981)24，1177-81])(704毫克，4毫摩尔)在氮气气氛下在乙腈(20毫升)中制成悬浮液。添加HMDS(六甲基二硅氮烷)(646毫克，4毫摩尔)和TMSCl(氯三甲基硅烷)(435毫克，4毫摩尔)，搅拌10分钟。这时在10分钟内滴加氯化锡(IV)(625毫克，2.4毫摩尔)在乙腈(5毫升)中的溶液。在搅拌14小时后，添加二氯甲烷(50毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)。用二氯甲烷(3×50毫升)提取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)、水(25毫升)，然后饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相干燥(硫酸钠)，浓缩，然后进行《闪式》柱色谱纯化(石油醚/醋酸乙酯3∶2)，得到1-(2-乙酰氧基乙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(690毫克，92％)，呈白色固体状。
熔点：126.0-127.0℃；
RF0.28(己烷/醋酸乙酯3∶2)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.10(t，3H，J＝7.25Hz，CH2-CH3)，2.08(s，3H，Ac)，2.30(s，6H，Me2Ph)，2.69(q，2H，CH2CH3)，3.80(m，2H，AcOCH2-CH2O)，4.08(s，2H，CH2Ph)，4.20(m，2H，AcOCH2)，5.18(s，2H，OCH2N)，6.71(s，2H，H邻-苄基)，6.90(s，1H，H对-苄基)，8.25(s él，1H，NH)。
IR(KBr)：3030(芳族νC-H)，2950(脂族νC-H)，1740和1705(νC＝O)cm-1。
UV(甲醇)νmax(ν)266nm(8180)。
SM(m/z(％))374(4，M+)，255(16，M+-AcOCH2CH2O)，119(11，M+-碱)，87(100，AcOCH2CH2 +)。
C20H26N2O5(374.44)的元素分析：
计算值：C：64.16；H：7.00；N：7.48
测定值：C：63.88；H：7.10；N：7.37。
B.6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-1-(2-羟基乙氧基甲基)脲嘧啶的合成
1-(2-乙酰氧基乙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(690毫克，1.9毫摩尔)在甲醇/三乙胺/水混合物8∶1∶1中的溶液在20℃下搅拌20小时。先采用真空蒸发，然后采用与甲苯共蒸发除去这些溶剂。得到的固体重结晶(甲醇)得到390毫克6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-1-(2-羟基乙氧基甲基)脲嘧啶。结晶母液浓缩后进行《闪式》硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到80毫克补充试样。白色固体总产率470毫克(77％)。
熔点：178.0-179.0℃；
RF0.12(石油醚/醋酸乙酯9∶1)。
1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ1.01(t，3H，J＝7.5Hz，CH2-CH3)，2.25(s，6H，Me2Ph)，2.42(q，2H，CH2CH3)，3.60(m，4H，CH2-CH2)，4.12(s，2H，CH2Ph)，5.14(s，2H，OCH2N)，6.78(s él，2H，H邻-苄基)，6.90(s él，1H，H-对-苄基)。
IR(KBr)：3380(νO-H)，3020(芳族νC-H)，1708(νC＝O)cm-1。
UV(甲醇)νmax(ν)207(41500)，268(15400)。
SM(m/z(％))332(2，M+)，258(100，B+)。
C18H24N2O4(332.40)的元素分析：
计算值：C：65.04；H：7.28；N：8.43
测定值：C：64.93；H：7.30；N：8.36。
C.1-(2-N1-羟基脲基乙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶的合成(对比化合物1)
往6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-1-(2-羟基乙氧基甲基)脲嘧啶(0.2克，0.6毫摩尔)、N，O-双(苯氧基羰基)羟基胺(0.18克，0.66毫摩尔)和三苯基膦(0.19克，0.66毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的溶液，在0℃滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(145毫克，0.71毫摩尔)。浓缩的反应介质相继进行两次《闪式》硅胶柱色谱纯化，第一次使用二氯甲烷/甲醇49∶1混合物作为洗脱剂，第二次使用醋酸乙酯/石油醚2∶3混合物作为洗脱剂。这样得到6-(2，3-二甲基苄基)-5-乙基-1-(2-N，O-双(苯氧基羰基)羟基氨基乙氧基甲基)脲嘧啶(0.30克，85％)，其中0.15克(0.25毫摩尔)溶于氨饱和的甲醇溶液(10毫升)中，再在10℃下搅拌24小时。浓缩的反应介质进行《闪式》硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到的油用乙醚处理，这样得到1-(2-N1-羟基脲基乙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(36.6毫克，36％)，呈白色固体状。
熔点：147-148℃；
RF0.18(二氯甲烷/甲醇9∶1)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.09(t，3H，J＝7.5Hz，CH2CH3)，2.29(s，6H，Me2Ph)，2.48(q，2H，CH2CH3)，3.22-3.90(m，4H，CH2CH2)，4.07(s，2H，CH2Ph)，5.10(s，2H，OCH2N)，6.70(s，2H，H-邻-苄基)，6.90(s，1H，H-时-苄基)，9.76(s él，1H，NH)。
IR(KBr)：3498，3235和3190(νO-H和νN-H)，1703，1699和1688(νC＝O)cm-1。
SM(m/z(％))345(1，M+-NH2CHO)，327(6，M+-NH2COH-H2O)，271(100，M+-NH2CONOHCH2CH2O)，258(73，B+)。
C19H26N4O5·1/2H2O(339.45)的元素分析：
计算值：C：57.13；H：6.81；N：14.03
测定值：C：56.85；H：6.63；N：13.57。
实施例8
1-(4-N1-羟基脲基丁氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(对比化合物2)的合成
(式I对比化合物，其中n＝4，R1＝乙基，R2＝甲基，R3＝OH，R4＝H)。
A.苯甲酸-4-羟基丁酯的合成
往1，4-丁二醇(18毫升，0.2毫摩尔)在吡啶(16毫升)中的溶液，在0℃，在氮气气氛下缓慢添加苯甲酰氯(1毫升，0.1毫摩尔)。在0℃下搅拌4小时后，浓缩反应介质，再通过与甲苯共蒸发除去吡啶。残留物用乙醚(3×20毫升)提取，有机相干燥(硫酸镁)，浓缩，进行《闪式》硅胶柱色谱纯化(石油醚/醋酸乙酯3∶2)，得到苯甲酸4-羟基丁酯(9.9克，55％)，呈无色油状。
RF0.36(石油醚/醋酸乙酯1∶1)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.79(m，4H，CH2CH2CH2CH2)，3.60(t，2H，J＝7.0Hz，CH2OH)，4.34(t，2H，J＝8.0Hz，PhCOOCH2)，7.45-8.02(m，5H，Ph)。
B.1-(4-苯甲酰氧基丁氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶的合成
往苯甲酸4-羟基丁酯(1克，5.2毫摩尔)在二氯甲烷(18毫升)中的溶液，添加仲甲醛(100毫克，5.2毫摩尔)。混合物温度调到0℃，鼓泡通入盐酸两小时。此后，关闭容器，在4℃搅拌16小时。该反应混合物用二氯甲烷(10毫升)稀释，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。这种溶液添加到6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(如实施例3中描述得到的)(400毫克，1.55毫摩尔)和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.1毫升，4.4毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液中，在此之前该悬浮液在20℃下搅拌30分钟，然后添加四丁基碘化铵(20毫克，0.05毫摩尔)。该混合物加热回流16小时，然后再调到20℃。将其倒入保持在0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中，这种混合物搅拌30分钟。有机相倾析后，用饱和氯化钠水溶液(15毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩与进行《闪式》硅胶柱色谱纯化(石油醚/醋酸乙酯7∶3)，得到1-(4-苯甲酰氧基丁氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(460毫克，60％)，呈油状。
RF0.71(二氯甲烷/甲醇19∶1)。
1H NMR(CDCl3，200MHz，)：δ1.08(t，3H，J＝8.0Hz，CH2CH3)，1.78(m，4H，CH2CH2CH2CH2)，2.29(s，6H，Me2Ph)，2.48(q，2H，CH2CH3)，3.61(t，2H，J＝5.5Hz，(CH2)3CH2OCH2)，4.09(s，2H，CH2Ph)，4.34(t，2H，J＝6.0Hz，PhCOOCH2)，5.11(s，2H，OCH2N)，6.70(s él，2H，H-邻-苄基)，6.91(s，1H，H-对-苄基)，7.40-8.09(m，5H，PhCO)，8.38(s él，1H，NH)。
IR(NaCl)：3050(芳族νC-H)，2924(脂族νC-H)，1702和706(νC＝O)cm-1。
UV(乙醇)νmax(ν)202(51500)，220(33300)，267(15150)nm。
SM(m/z(％))464(1，M+)，270(58，M+-PhCO2(CH2)4O)，177(15，PhCO2(CH2)4 +)，105(100，PhCO+)。
C27H32N2O5(464.57)的元素分析：
计算值：C：69.81；H：6.94；N：6.03
测定值：C：69.66；H：7.02；N：5.92。
C.6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-1-(4-羟基丁氧基甲基)-脲嘧啶的合成
1-(4-苯甲酰氧基丁氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(500毫克，1.08毫摩尔)被添加到氢氧化钠(360毫克，9毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液，该混合物在20℃搅拌3小时。在中和(浓盐酸)与浓缩后，残留物进行《闪式》柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-1-(4-羟基丁氧基甲基)-脲嘧啶(1 90毫克，48％)，呈白色固体状。
熔点：101.4-102.8℃；
RF0.29(二氯甲烷/甲醇19∶1)。
1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ1.00(t，3H，J＝7.5Hz，CH2-CH3)，1.54(m，4H，CH2CH2CH2CH2)，2.26(s，6H，Me2Ph)，2.41(q，2H，CH2CH3)，3.52(m，4H，CH2CH2CH2CH2)，4.11(s，2H，CH2Ph)，5.10(s，2H，OCH2N)，6.75(s，2H，H-邻-苄基)，6.90(s，1H，H-对-苄基)。
IR(KBr)：3395(νO-H)，1694和1637(νC＝O)cm-1。
UV(甲醇)νmax(ν)270nm(11174)。
SM(m/z(％))360(1，M+)，271(7，M+-O(CH2)4OH)，258(100，M+-HO(CH2)4OCH2)。
C20H28N2O4(360.45)的元素分析：
计算值：C：66.64；H：7.83；N：7.77
测定值：C：66.39；H：7.87；N：7.63。
D.1-(4-N1-羟基脲基丁氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(对比化合物2)的合成
往6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基-1-(4-羟基丁氧基甲基)-脲嘧啶(180毫克，0.5毫摩尔)、N，O-双(苯氧基羰基)羟基胺(150毫克，0.55毫摩尔)和三苯基膦(262毫克，1毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液，在0℃滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(202毫克，1毫摩尔)在四氢呋喃(81毫升)中的溶液。这时将反应混合物调到20℃，浓缩，再进行硅胶柱色谱纯化(醋酸乙酯/乙醚1∶9)，然后用《闪》式柱色谱纯化(甲醇/氯仿3∶97)，得到260毫克中间化合物6-(3，5-二甲基苄基)-1-[4-(N-苯氧基羰基-N-苯氧基羰酰氧基氨基)丁氧基甲基]-5-乙基脲嘧啶。
这种中间化合物立刻溶于氨饱和的甲醇溶液(5毫升)中，该反应介质在20℃下搅拌24小时。这时，中间化合物全部反应(薄层色谱)，浓缩的反应介质进行《闪》式硅胶柱色谱纯化(甲醇/醋酸乙酯1∶9)，得到1-(4-N1-羟基脲基丁氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-乙基尿嘧啶(45毫克，23％)，呈固体状。
熔点：148-150℃；
RF0.40(甲醇/醋酸乙酯1∶9)。
1H NMR(CD3OD，200MHz)：δ1.00(t，3H，J＝7.5Hz，CH2CH3)，1.56(m，4H，CH2CH2CH2CH2)，2.25(s，6H，Me2Ph)，2.41(q，2H，CH2CH3)，3.42和3.51(2t，2×2H，J＝6.25Hz，NCH2(CH2)2CH2O和NCH2CH2CH2CH2O)，4.11(s，2H，CH2Ph)，5.10(s，2H，OCH2N)，6.72(s，2H，H邻-苄基)，6.90(s，1H，H对-苄基)。
IR(KBr)：3485，3356和3158(νN-H和νO-H)，1682和1652(νC＝O)cm-1。
SM(m/z(％))373(1.5，M+-NH2COH)，355(20，M+-NH2COH-H2O)，271(40，M+-NH2CONOH(CH2)4O)，258(55，BH+)，257(29，B+)。
C21H30N4O5·H2O(436.51)的元素分析：
计算值：C：59.00；H：7.30；N：13.10
测定值：C：59.40；H：7.28；N：13.09。
实施例9
1-(2-N1-羟基脲基乙氧基甲基)-6-苄基-5-乙基尿嘧啶(对比化合物3)的合成
(式I对比化合物，其中n＝2，R1＝乙基，R2＝H，R3＝OH，R4＝H)。
A.1-(2-乙酰氧基乙氧基甲基)-6-苄基-5-乙基尿嘧啶的合成
通过利用2-溴丁酸代替2-溴-3-甲基丁酸以及利用苯基乙腈代替3，5-二甲基苯基乙腈，如实施例1.A所描述制备的6-苄基-5-乙基尿嘧啶(690毫克，3毫摩尔)在HMDS(六甲基二硅氮烷)(15毫升，75毫摩尔)中的悬浮液，在氮气保护下添加硫酸铵(15毫克)。该反应介质保持沸腾回流14小时，冷却，然后真空浓缩。残留物在氮气保护下用无水二氯甲烷(12毫升)溶解。在严格无水条件下往得到的溶液中添加1-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基乙烷[A.Rosowski，S.H.Kim.M.Wick，J.Med.Chem.(1981)24，1177-81](1.06克，6毫摩尔)和三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷酯(0.57毫升，3.3毫摩尔)。在20℃下搅拌4小时后，添加二氯甲烷(12毫升)。有机相先用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)，然后用饱和氯化钠溶液(10毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)与浓缩，再相继地进行《闪》式硅胶柱色谱纯化(氯仿/乙醇1∶9)，然后进行第二次《闪》式柱色谱纯化(石油醚/醋酸乙酯1∶1)，得到1-(2-乙酰氧基乙氧基甲基)-6-苄基-5-乙基尿嘧啶(380毫克，69％)，它可立刻用于下述步骤。
B.6-苄基-5-乙基-1-(2-羟基乙氧基甲基)尿嘧啶的合成
往1-(2-乙酰氧基乙氧基甲基)-6-苄基-5-乙基尿嘧啶(1.74克，5.02毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液，添加1M甲醇钠的甲醇溶液(7毫升)。在20℃下搅拌14小时后，该溶液用1M盐酸水溶液调到pH 4。浓缩的反应介质进行硅胶柱色谱纯化(氯仿/乙醇19∶1)，得到6-苄基-5-乙基-1-(2-羟基乙氧基甲基)尿嘧啶(1克，66％)。
熔点：120-122℃；
RF0.25(氯仿/乙醇19∶1)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝7.25Hz，CH2CH3)，2.28(q，1H，CH2CH3)，3.42(m，4H，CH2CH2)，4.10(s él，2H，CH2Ph)，4.65(t，1H，JCH2OH＝4.5Hz，CH2OH)，5.01(s，2H，OCH2N)，7.25(s él，5H，Ph)，11.45(s él，1H，NH)。
IR(KBr)：3396(νO-H)，3028(芳族νC-H)，2832(脂族νC-H)，1706(νC＝O)cm-1。
C16H20N2O4(304.35)的元素分析：
计算值：C：63.14；H：6.62；N：9.20
测定值：C：62.94；H：6.77；N：9.07。
C.1-(2-N1-羟基脲基乙氧基甲基)-6-苄基-5-乙基尿嘧啶(对比化合物3)的合成
往6-苄基-5-乙基-1-(2-羟基乙氧基甲基)尿嘧啶(150毫克，0.4毫摩尔)在四氢呋喃(3毫升)中的溶液，在20℃添加三苯基膦(126毫克，0.48毫摩尔)和N，O-双(苯氧基羰基)羟基胺(120毫克，0.44毫摩尔)，然后滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(97毫克，0.48毫摩尔)在四氢呋喃(0.5毫升)中的溶液。浓缩的反应混合物进行《闪》式硅胶柱色谱纯化(氯仿/乙醇19∶1)，得到300毫克中间化合物6-苄基-1-[2-(N-苯氧基羰基-N-苯氧基羰酰氧基氨基)乙氧基甲基]-5-乙基脲嘧啶，它立刻溶于氨饱和的甲醇溶液(5毫升)中。该反应介质在20℃下搅拌4小时，浓缩，然后进行《闪》式硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/乙醇9∶1)，在重结晶(醋酸乙酯/甲醇)后得到1-(2-N1-羟基脲基乙氧基甲基)-6-苄基-5-乙基尿嘧啶(80毫克，45％)。
熔点：276-277℃；
RF0.25(二氯甲烷/甲烷9∶1)。
1H NMR(200MHz，(CD3)2SO，80℃)：δ0.89(t，3H，J＝7.3Hz，CH2CH3)，2.30(q，2H，CH2CH3)，3.47(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2CH2)，3.59(t，2H，CH2CH2O)，4.10(s él，2H，CH2Ph)，5.03(s，2H，OCH2N)，6.00(s，2H，NH2)，7.22(s él，5H，Ph)，9.13(s，1H，NOH)，11.16(s él，1H，NH)。
IR(KBr)：3475和3341(νN-H和νO-H)，1706(νC＝O)cm-1。
SM(m/z(％))317(3，M+-NH2COH)，299(6，M+-NH2COH-H2O)，243(94，M+-NH2CONOH(CH2)2O)，230(100，M+-NH2CONOH(CH2)2OCH)。
UV[MeOH，νmax(ν)]：205(21210)，269(11200)nm。
C17H22N4O5(362.39)的元素分析：
计算值：C：56.35；H：6.12；N：15.46
测定值：C：55.89；H：6.07；N：15.20。

Claims (18)

1、具有下述通式I的化合物：
Figure A0280545800021
式中：
n等于3；
R1代表乙基或异丙基，
每个R2基团彼此独立地代表氢原子、C1-C3烷基或卤素原子，
R3和R4基团之一代表氢原子，而其中另一个基团代表-OH或-OR5基团，其中R5是C2-C7酰基、C1-C6烷基氨基羰基、在芳基上任选取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基、任选取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基；或它们在药学上可接受的盐。
2、权利要求1的化合物，其中R1代表异丙基。
3、权利要求1或2的化合物，其中每个R2代表甲基。
4、权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3代表-OR5基团，R4代表氢原子。
5、权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3代表-OH基团，R4代表氢原子。
6、权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5代表酰基。
7、权利要求4的化合物，其中R5代表叔戊酰基。
8、权利要求1的化合物，它是1-(3-N1-羟基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶。
9、权利要求1的化合物，它是1-(3-N1-乙酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶。
10、权利要求1的化合物，它是1-(3-N1-叔戊酰氧基脲基丙氧基甲基)-6-(3，5-二甲基苄基)-5-异丙基-尿嘧啶
11、权利要求1-10中任一项的化合物，其中该化合物被用作药物。
12、权利要求1-10中任一项的化合物，其中该化合物被用作抗病毒剂。
13、权利要求12的化合物，其中该化合物被用作抗HIV-1剂。
14、下述通式I的化合物的制备方法：
式中：
n等于3；
R1代表乙基或异丙基，
每个R2基团彼此独立地代表氢原子、C1-C3烷基或卤素原子，
R3和R4基团之一代表氢原子，而其中另一个基团代表-OH或-OR5基团，其中R5是C2-C7酰基、C1-C6烷基氨基羰基、在芳基上任选取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基、任选取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基；它包括下述步骤：
a)在Zn存在下，让下式II化合物与下式III的化合物进行反应得到下式IV化合物：
Figure A0280545800032
式中R2如前面所定义，
R1CHBrCOOEt                       (III)
式中R1如前面所定义，
式中R1和R2如前面所定义；
b)在碱性醇介质中，让前面步骤a)得到的式IV化合物与硫脲进行反应，得到下式V硫脲嘧啶：
式中R1和R2如前面所定义；
c)让前面步骤b)得到的式V的硫脲嘧啶与有机酸进行反应，得到下式VI化合物：
Figure A0280545800043
式中R1和R2如前面所定义；
d)让前面步骤c)得到的式VI化合物与下式VII化合物进行苷化反应：
MeCOOCH2O(CH2)nOCOMe              (VII)
式中n等于3，得到一种酯，然后使该酯溶剂分解得到下式IX的醇：
Figure A0280545800044
式中n、R1和R2如前面所定义；
e)使用N，O-双(苯氧基羰基)羟基胺作为亲核试剂，让前面步骤
d)得到的式IX的醇进行Mitsunobu反应，得到下式X化合物：
式中n、R1和R2如前面所定义；
f)让在前面步骤e)中得到的式X化合物进行氨基分解，得到本发明的下式Ia化合物：
Figure A0280545800052
式中n、R1和R2如前面所定义；以及
9)如果必要，通过O-酰基化反应或通过O-氨基甲酰基化反应，用R5基团保护在前面步骤f)中得到的式Ia化合物的-OH基团，得到本发明的下式Ib化合物：
Figure A0280545800053
式中n、R1、R2和R5如前面所定义；
或
h)使用邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂，让在前面步骤c)得到的式IX醇进行Mitsunobu反应，得到下式XI胺：
Figure A0280545800061
式中n、R1和R2如前面所定义；
i)用羰基二咪唑和O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟基胺处理在前面步骤h)得到的式XI胺，得到下式XII化合物：
Figure A0280545800062
式中n、R1和R2如前面所定义；
j)使在前面步骤i)得到的式XII化合物脱除甲硅烷基，得到下式Ic化合物：
Figure A0280545800063
式中n、R1和R2如前面所定义；
k)如果必要，通过O-酰基化反应或通过O-氨基甲酰基化反应，用R5基团保护在前面步骤j)中得到的式Ic化合物的-OH基团，得到下式Id化合物：
式中n、R1、R2和R5如前面所定义。
15、药物组合物，它含有至少一种权利要求1-10中任一项的化合物或它们在药学上可接受的盐作为活性组分。
16、药物组合物，它含有抗病毒有效量的权利要求1-10中任一项的化合物或它们在药学上可接受的盐。
17、权利要求15或16的药物组合物，其中该组合物被用作抗HIV-1药物。
18、权利要求1-10中任一项的化合物或它们在药学上可接受的盐在生产抗-HIV-1药物中的用途。
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