JPH0940551A - 新規な外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 抗炎症・鎮痛薬である２−（２−フルオロ−
４−ビフェニル）プロピオン酸のＳ体を製剤中にその溶
解度以上含有する外用剤並びにかかる製剤中に低級アル
コールおよび／または陰イオン性高分子物質を配合せし
めた外用剤。 【効果】 ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロ
ピオン酸を溶解度以上含有せしめることにより、その濃
度以下のもの、およびラセミ体に比較して経皮吸収性の
高い外用剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な外用剤に関する
ものであり、詳しくは、製剤中に、抗炎症・鎮痛薬であ
る２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸
のＳ体を、溶解度以上の濃度に含有せしめた経皮吸収性
を有する外用剤に関するものである。

【０００２】

【背景技術】従来、不斉炭素を有する合成医薬品は一般
にラセミ体（Ｓ体とＲ体の１：１混合物）が治療に用い
られている。ラセミ体の各エナンチオマーは化学構造の
上でも、物理化学的性状においても異なる化合物と考え
られ、それぞれが異なる薬理作用や毒性を有することが
多い。

【０００３】２−アリルプロピオン酸系の非ステロイド
性抗炎症・鎮痛薬は、２位の不斉炭素に基づく光学異性
体が存在し、生体内でＲ体がＳ体に一方的に異性化する
キラル変換反応が起きることが知られている。また、in
vitroにおいては、その作用機序であるプロスタグラン
ジン生合成阻害活性が、ほとんどＳ体に存在することが
わかっている。

【０００４】現在、２−アリルプロピオン酸系の非ステ
ロイド性抗炎症・鎮痛薬はラセミ体が投与されている
が、近年、光学異性体の研究が進み、薬物動態、薬理作
用、毒性において各エナンチオマーで異なる性質を有す
ることが明らかとなってきており、ラセミ体の投与は、
Ｓ体とＲ体間での薬理作用の拮抗や副作用の発現などが
懸念されている。

【０００５】２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プ
ロピオン酸(2-(2-fluoro-4−biphenylyl)propionic aci
d，以下一般名であるフルルビプロフェンを用いる）
は、２−アリルプロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症
・鎮痛薬であり、医薬品として広く使用され、整形外科
領域では主に、患部に効果的に浸透させ、抗炎症・鎮痛
作用の持続、かつ胃腸障害、全身性副作用の軽減化を目
的とした貼付剤として繁用されている。

【０００６】フルルビプロフェンは、他の２−アリルプ
ロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症・鎮痛薬と同様、
ラセミ体として投与されているが、ヒトではＲ体からＳ
体へのキラル変換は起きないことが知られている。しか
し、活性本体であるＳ体の消化管障害が、Ｒ体により大
きく増幅されるため、キラル変換の有無にかかわらず、
治療薬としてＳ体のほうがラセミ体より優れているとの
報告がある（W.Wechter,A.E.Bigornia,E.D.Murray,Jr.
B.H.Levine,J.W.Young:Chirality,5,492(1993)）。

【０００７】そこで最近、Ｓ体を治療に活用するため、
フルルビプロフェンを含む非ステロイド性抗炎症薬物の
Ｓ体と多価アルコールとからなる外用消炎鎮痛剤（特開
平６−１９９７０１号公報参照）が提案されているが、
この処方構成では必ずしも十分な経皮吸収性は得られな
い。このように、従来のラセミ体を経皮吸収させるよ
り、Ｓ体を単独で効率よく経皮吸収させることによっ
て、従来の局所的薬理作用にとどまらず、全身作用が期
待できる抗炎症・鎮痛効果と、かつ、その結果、総薬物
吸収量の減少による副作用の軽減が期待される外用剤の
開発が強く望まれている。

【０００８】

【発明の開示】本発明者らは、このような状況において
鋭意研究を重ねた結果、製剤中に、フルルビプロフェン
のＳ体を、その溶解度以上の濃度に含有せしめることに
よって、ラセミ体に比し、経皮吸収性に優れた新規な外
用剤を開発することに成功した。本発明は、かかる知見
に基づいてなされたものである。すなわち、本発明は、
製剤中に、フルルビプロフェンのＳ体を溶解度以上の濃
度で含有することを特徴とする外用剤を提供するもので
あり、また本発明は、上記外用剤に低級アルコールおよ
び／または陰イオン性高分子物質を含有せしめることに
よって、フルルビプロフェンのＳ体の経皮吸収性を更に
高めた外用剤を提供するものである。

【０００９】本発明は、フルルビプロフェンを、製剤中
に完全に溶解する状態で含有せしめた場合、Ｓ体とラセ
ミ体との経皮吸収性はほとんど変わらず、有意な差はみ
られないが、溶解度以上の濃度で含有せしめた場合、Ｓ
体の経皮吸収性は、ラセミ体と比較して有意に高いこと
を見出したものである。

【００１０】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて、薬物を製剤中に溶解度以上の濃度に含有せしめ
るということは、製剤が単一相であればその相中に、ま
た製剤が二相以上であれば、その連続相および／または
不連続相中に、薬物がその溶解度以上の濃度に存在する
状態を意味するものである。また、本発明は、本発明に
係る製剤に低級アルコールを配合することによって、経
皮吸収性が顕著に高くなることを見出したものである。

【００１１】本発明に用いられる低級アルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−
ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブ
チルアルコール等が挙げられ、特に好ましい低級アルコ
ールは、エチルアルコール、イソプロピルアルコールで
ある。

【００１２】これら低級アルコールの配合割合は、１０
〜６０重量％（以下、本明細書については単に％で表示
する）、好ましくは１５〜５０％、更に好ましくは２０
〜４０％で配合され、またその配合割合において、使用
するアルコールの種類に応じて配合割合を適宜決定して
用いるのが好ましい態様である。

【００１３】低級アルコールの配合量が多いと、経皮吸
収性はあまり変わらないが、フルルビプロフェンのＳ体
の溶解度が高くなり、溶解度以上の濃度の製剤とするた
めには高濃度の薬物が必要となるため、薬物利用率が低
下し、また、製剤設計においても問題となる。更に、低
級アルコールによる皮膚刺激も懸念される。一方、配合
量が少ないと、経皮吸収性は低下する。

【００１４】本発明においては、低級アルコールと水の
混合溶媒系に限らず他の溶媒系、例えば水や、多価アル
コールであるプロピレングリコールと水の混合溶媒系に
ついても、液剤では、フルルビプロフェンのＳ体を製剤
中溶解度以上の濃度で含有することにより、ラセミ体と
比較して高い経皮吸収性が得られることを見出した。本
発明は、さらに、本発明に係る製剤中に陰イオン性高分
子物質を配合した基剤からなるゲル製剤とすることによ
って、Ｓ体の経皮吸収性はラセミ体を用いた場合と比較
し、顕著に高められることを見出したものである。

【００１５】他方、一般に外用剤基剤として広く用いら
れ、他の配合薬物との相互作用が無いか、もしくは、あ
っても小さいといわれている非イオン性の水溶性高分子
物質を基剤としたゲル製剤においては、Ｓ体とラセミ体
とに経皮吸収性の有意な差が見られず、また、フルルビ
プロフェンのＳ体を単独で用いた場合についても経皮吸
収性の改善は認められなかった。

【００１６】本発明に係る外用剤に用いられる上記陰イ
オン性高分子物質としては、例えば、ポリアクリル酸、
ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマ
ー、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸
ナトリウム、ゼラチン、メチルビニールエーテル・無水
マレイン酸共重合体等が挙げられ、特に好ましいものと
して、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポ
リマー、メチルビニールエーテル・無水マレイン酸共重
合体が挙げられる。陰イオン性高分子物質の配合量は、
製剤化する外用剤の剤型に応じて、配合割合を適宜決定
することが好ましい。

【００１７】本発明に係る外用剤は、一般に外用製剤と
して公知の貼付剤、パッチ剤、テープ剤、軟膏、ゲル、
クリーム剤、ローション、液剤等のいずれにも適用し得
るものである。本発明に係る外用剤に配合される他の添
加剤としては、特に限定されず、各種の剤型において通
常使用されている経皮吸収促進剤、水溶性高分子物質、
界面活性剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を配合することは
任意である。

【００１８】上記経皮吸収促進剤としては、通常、経皮
吸収型製剤に使用されるものであればよく、特に限定さ
れないが、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸、高級
脂肪酸エステル類、尿素類、ピロリドン誘導体、有機
酸、有機酸エステル類、テルペン類、精油、炭化水素、
ベンジルアルコール、エイゾン（化学名：１−ドデシル
アザシクロヘプタン−２−オン）、シクロデキストリ
ン、チオグリコール酸カルシウム等が挙げられるが、こ
れらの成分は単独あるいは二種以上を同時に用いること
ができる。

【００１９】高級アルコール類としては、たとえばヘプ
チルアルコール、オクチルアルコール、カプリルアルコ
ール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシ
ルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコ
ール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコー
ル、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプ
タデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイル
アルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコ
ール、セリルアルコール、メリシルアルコール、セトス
テアリルアルコール、ステアリルアルコール、等があげ
られる。これらの内、特にオクチルアルコール、ノニル
アルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール
等が好ましい。

【００２０】高級脂肪酸としては、例えば炭素数６〜３
２の飽和または不飽和脂肪酸があげられ、具体的には例
えばカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリル酸、トリデシ
ル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、
ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカ
ン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン
酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘブタコサン酸、モ
ンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブ
ラシジン酸等があげられる。これらの内、ミリスチン
酸、オレイン酸、リノール酸等が好ましい。

【００２１】高級脂肪酸エステルとしては、例えば
（Ａ）炭素数１０〜３２の脂肪酸エステルと炭素数１４
〜３２の脂肪族一価アルコールとのエステル、（Ｂ）炭
素数１０〜２２の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリン
とのエステルまたはそれらの水素添加物があげられ、具
体的には例えば（Ａ）としては、パルミチン酸ミリスチ
ル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチ
ル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラ
クセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル、ラノリン、蜜
蝋、鯨蝋、セラミック蝋等の動物由来の天然蝋、カルナ
ウバ蝋、カンデリラ蝋の如き植物油来の天然蝋があげら
れる。

【００２２】また（Ｂ）としては、グリセリルモノラウ
レート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモ
ノステアレート、グリセリルモノオレート、グリセリル
ジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリ
ルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセ
リルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレート
等があげられる。これらの内、グリセリルモノラウレー
ト、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオ
レート、が好ましい。

【００２３】尿素類としては、例えば尿素、チオ尿素等
があげられ、更にピロリドン誘導体としては、例えば２
−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチ
ル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドン、１
−エチルピロリドン等があげられる。この内、尿素、１
−メチル−２−ピロリドン等が好ましい。

【００２４】有機酸としては、乳酸、プロピオン酸、ケ
イ皮酸、ニコチン酸、フタル酸、シュウ酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられ
る。有機酸エステル類としては、乳酸エステル類等が挙
げられる。この内、特に乳酸、乳酸ミリスチル、乳酸セ
チル、乳酸ラウリル等が好ましい。

【００２５】テルペン類としては、テルピネオール、シ
ネオール、メントール、イソメントール、メントン、ピ
ペリトン、プレゴン、イオノン、カルボン、リモネン、
カンフル、ボルネオール等が挙げられる。精油として
は、これらのテルペン類を主成分とするハッカ油、テレ
ビン油、ユーカリ油、オレンジ油等が挙げられる。この
内、メントール、リモネン、ハッカ油、ユーカリ油等が
好ましい。

【００２６】炭化水素としては、例えば炭素数１２〜３
２の炭化水素があげられ、具体的には種々の炭化水素の
混合物である流動パラフィン、分枝状パラフィン、固形
パラフィン、白色ワセリン、スクワラン、スクワレン等
が挙げられるが、この内、流動パラフィン、スクワラ
ン、スクワレン等が好ましい。

【００２７】水溶性高分子物質としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、
ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマ
−、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸
ナトリウム、ゼラチン、メチルビニールエーテル・無水
マレイン酸共重合体等が挙げられる。

【００２８】界面活性剤としては、例えば、グリセリン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコー
ル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキ
シエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチ
レングリコールエーテル等が挙げられる。

【００２９】安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナ
トリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリ
ウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシ
トルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄ
ｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。

【００３０】ｐＨ調整剤としては、例えば、ジイソプロ
パノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、乳酸、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。本発
明の外用剤には、その他必要に応じて、増粘剤、粘着付
与剤、架橋剤、充填剤、防腐剤、着香剤、着色剤等を適
宜配合することができる。以下に実施例により本発明を
具体的に説明するが、本発明は、その主旨を変えない限
り、以下の実施例に限定されるものではない。

【００３１】試験例１ 下記表１に示した液剤を調製し、その皮膚透過性の比較
試験を行った。 皮膚透過性試験： １）使用動物 雌性ヘアレスラット７週齢 ２）使用セル ２−チャンバー拡散セル（有効拡散面積
０．９５ｃｍ²） ３）実験方法

【００３２】実験前日に背部被毛を電気バリカンで除毛
したヘアレスラットを頚椎脱臼した後、背部皮膚を摘出
した。摘出皮膚をセルに固定し、ドナー側に表１に示し
た液剤（２．８ｍｌ）を適用し、レセプター側にｐＨ
７．４のリン酸等張緩衝液（２．８ｍｌ）を適用した。
実験中セルを３７℃に保ち、両セルをマグネチックスタ
ーラーで撹拌した。所定時間ごとにレセプター側から一
定量を採取し、高速液体クロマトグラフィーにより、フ
ルルビプロフェン透過量を測定した。その結果を図１に
示す。 ４）結果 図１から明らかなとおり、本発明の液剤中にフルルビプ
ロフェンのＳ体を溶解度以上の濃度で含有したもの（実
施例１〜３）は、液剤中にフルルビプロフェンのラセミ
体を溶解度以上の濃度で含有したもの（比較例１〜３）
とそれぞれ比較して、有意に高い経皮吸収性を示した。
また、低級アルコールであるエチルアルコールを配合す
ることにより（実施例２）、経皮吸収性は顕著に高くな
ることが認められた。

【００３３】

【表１】 表１ フルルビプロフェン配合液剤組成 （注）実施例１〜３、比較例１〜３：薬物を溶解度以上
の濃度で含有している。

【００３４】試験例２ 下記表２に示したゲル製剤を調製し、その皮膚透過性の
比較試験を行った。 皮膚透過性試験： １）使用動物 雌性ヘアレスラット７週齢 ２）使用セル フランツ型拡散セル（有効拡散面積３．
１４ｃｍ²） ３）実験方法 実験前日に背部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレス
ラットを頚椎脱臼した後、背部皮膚を摘出した。摘出皮
膚をセルに固定し、ドナー側に表２に示したゲル製剤
（約１．０ｇ）を適用し、レセプター側にｐＨ７．４の
リン酸等張緩衝液（８．７ｍｌ）を適用した。実験中セ
ルを３７℃に保ち、レセプター側をマグネチックスター
ラーで撹拌した。所定時間ごとにレセプター側から一定
量を採取し、高速液体クロマトグラフィーにより、フル
ルビプロフェン透過量を測定した。その結果を図２に示
す。

【００３５】４）結果 図２から明らかなように、比較例６では、フルルビプロ
フェンのＳ体はゲル製剤中に完全に溶解しているため、
比較例７のラセミ体を用いたものと比較して、有意な経
皮吸収性は得られないが、ゲル製剤中にフルルビプロフ
ェンのＳ体をゲル製剤中溶解度以上の濃度（実施例４）
で含有することにより、フルルビプロフェンのラセミ体
をゲル製剤中溶解度以上の濃度で含有するもの（比較例
４）より、有意に高い経皮吸収性が認められた。また、
低級アルコールであるイソプロピルアルコールを配合し
た場合（実施例５）についても、ラセミ体（比較例５）
と比較して、有意に高い経皮吸収性が得られた。

【００３６】

【表２】 表２ フルルビプロフェン配合ゲル製剤組成 （注）実施例４，５、比較例４，５： 薬物を溶解度以
上の濃度で含有している。 比較例６，７： 薬物を完全に溶解する濃度で含有して
いる。

【００３７】試験例３ 下記表３に示したゲル製剤を調製し、試験例２に記載の
方法により、皮膚透過性の比較試験を行った。その結果
を図３に示す。 １）結果 図３より、非イオン性高分子を基剤としたゲル製剤で
は、フルルビプロフェンのＳ体（比較例１０）とラセミ
体（比較例１１）との経皮吸収性に有意な差は見られな
いが、本発明の、陰イオン性高分子を基剤して配合した
ゲル製剤（実施例６、７）では、ラセミ体を用いたもの
（比較例８、９）と比較して有意に高い経皮吸収性が認
められた。

【００３８】

【表３】 表３ フルルビプロフェン配合ゲル製剤組成 （注） 実施例６，７、比較例８〜１１： 薬物を溶解
度以上の濃度で含有している。

【００３９】試験例４ 下記表４に示したゲル製剤を調製し、下記実験方法によ
り、吸収動態を比較した。 １）実験方法 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１６０〜１８０ｇ）に
ウレタン麻酔を施し、背位固定後腹部を除毛した。除毛
部位に内径１．６ｃｍの円筒形ガラスセルを接着剤で固
定し、表４に示したゲル製剤（約１．０ｇ）を適用後、
セルの上部をパラフィルムで密封した。所定時間ごとに
頚静脈から採血を行い、高速液体クロマトグラフィーを
用いて、血中のフルルビプロフェン濃度を測定した。そ
の結果を図４に示す。なお、比較例１２については、ラ
セミ体中のＳ体及びＲ体量の内訳を図示した。 ２）結果 図４から明らかなように本発明（実施例８）は、比較例
１２のものと比較して有意に高い血中濃度を示した。

【００４０】

【表４】 表４ フルルビプロフェン配合ゲル製剤組成 （注） 実施例８、比較例１２： 薬物を溶解度以上の
濃度で含有している。

【００４１】試験例５ 本発明の実施例４、実施例５及び比較例４、比較例５の
各ゲル製剤につき、吸収動態を比較した。 １）実験方法 ７週齢の雌性ヘアレスラット（体重１２０〜１４０ｇ）
の背部被毛を除毛した。その除毛部位に内径１．５ｃｍ
の円筒形シリコンセルを接着剤で固定し、前記表２に示
した各ゲル製剤（約０．３ｇ）を適用後、セルをシリコ
ーンシートで密封し、その上からサージカルテープで固
定し、さらに体幹部を固定した。所定時間ごとに頚静脈
から採血を行い、高速液体クロマトグラフィーを用い
て、血中のフルルビプロフェン濃度を測定した。その結
果を図５及び図６に示す。なお、各比較例については、
ラセミ体中のＳ体及びＲ体量の内訳を図示した。 ２）結果 図５及び図６から明らかなように、本発明の製剤は、比
較例のものと比較し２て有意に高い血中濃度を示した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の実施例１〜３と、比較例１〜３の８
時間後の累積透過量の平均値と＋Ｓ．Ｄ．を示すグラフ
である。

【図２】 本発明の実施例４、５及び比較例４、５、
６、７の１０時間後の累積透過量の平均値と＋Ｓ．Ｄ．
を示すグラフである。

【図３】 本発明の実施例６、７及び比較例８、９、１
０、１１の１０時間後の累積透過量の平均値と＋Ｓ．
Ｄ．を示すグラフである。

【図４】 本発明の実施例８と、比較例１２（ラセミ
体、Ｓ体及びＲ体）の１２時間後までの血中濃度を示す
グラフである。

【図５】 本発明の実施例４と、比較例４（ラセミ体、
Ｓ体及びＲ体）の１６時間後までの血中濃度を示すグラ
フである。

【図６】 本発明の実施例５と、比較例５（ラセミ体、
Ｓ体及びＲ体）の１６時間後までの血中濃度を示すグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｅ ＡＤＡ ＡＤＡＧ 47/32 47/32 Ｆ // Ｃ０７Ｃ 57/58 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 57/58 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 大村 久子 千葉県市川市高谷２丁目10番地５号 404 号室 (72)発明者 副田 行夫 東京都足立区千住仲町40号２番地 シティ クレドール304号室 (72)発明者 小林 信子 東京都杉並区荻窪４丁目23番地10号 (72)発明者 山田 喜春 東京都練馬区東大泉４丁目25番地33号 ベ ルフォール302号室 (72)発明者 和田 好夫 埼玉県川越市霞ケ関東５丁目14番地15号 霞コート101号室 (72)発明者 水野 敬三 埼玉県所沢市上新井880番地１号 ＡＸＩ Ｓ小手指101号室

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 製剤中に、２−（２−フルオロ−４−ビ
   フェニル）プロピオン酸のＳ体を、溶解度以上の濃度で
   含有することを特徴とする外用剤。
2. 【請求項２】 上記外用剤が低級アルコールを含有する
   ものである請求項１記載の外用剤。
3. 【請求項３】 上記外用剤が陰イオン性高分子物質を含
   有するものである請求項１または請求項２記載の外用
   剤。