CN114762689A - 一种包含川芎嗪的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸或其在药学上可接受的盐和川芎嗪或其在药学上可接受的盐的组合物，所述组合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中有着广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和川芎嗪或其在药学上可接受的盐的组合物，及其在制备治疗神经病理性疼痛药物中的应用。
背景技术
慢性疼痛是指持续时间超过正常恢复时间的疼痛，它失去了一般生理伤害性感受的警示作用。通常将持续或复发的时间超过3到6个月的疼痛定义为慢性疼痛。国际疼痛研究学会（IASP）认为慢性疼痛本身即是一种疾病，其在病因学、病理解剖学、病理生理学、症状学、心理学等方面与急性疼痛之间有着显著的差异。慢性疼痛非常常见，影响着世界范围内约20%的人群，且15%~20%的门诊病人患有慢性疼痛。
神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛，临床上周围神经病理性疼痛较常见。一项来自欧洲的研究资料显示，一般人群的神经病理性疼痛患病率高达8.0%。NP 不是单一疾病，而是由许多不同疾病和损害引起的综合征，表现为一系列症状和体征，涵盖了100 多种临床疾病，严重影响病人生活质量。长期疼痛不但会影响患者的睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率。由于神经病理性疼痛的机制复杂，导致临床上神经病理性疼痛病人的治疗很不充分，甚至出现不恰当的治疗。有研究表明，应用现有疗法仅使四分之一的患者能缓解50%以上的疼痛。
(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸（普瑞巴林，pregabalin）临床可用于成人周围神经痛治疗，包括糖尿病性外周神经痛、纤维肌痛及带状疱疹后神经痛的治疗，被多个国际指南共同推荐为治疗神经病理性疼痛的一线药物。普瑞巴林的作用机制被认为调节电压门控钙通道α2δ亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P 物质释放。除可能减轻疼痛外也可改善患者睡眠和情绪。普瑞巴林最常见的不良反应为头晕（4%）和嗜睡（3%），其他常见不良反应包括共济失调、意识模糊、乏力、思维异常、视物模糊、运动失调及外周水肿（各1%）。其不良反应在一定程度上限制了临床应用。普瑞巴林的结构式如下：
2,3,5,6-四甲基吡嗪（川芎嗪），属于生物碱类，从伞形科植物川芎的根茎中提取出来的中药单体，目前已可人工合成。:川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用, 临床上主要用于缺血性脑血管病的治疗。研究表明，川芎嗪可以通过多种机制减轻神经病理性疼痛。川芎嗪的结构式如下：
需要指出的是，即使是具有相同药效的两种不同药物的联合应用的药效也是极其复杂和难以预期的，可能产生药物协同、相加甚至拮抗的现象。因此，对于本领域专业技术人员，除非通过必要的实验数据，否则难以简单的通过川芎嗪具有缓解神经痛作用而得出川芎嗪能增强普瑞巴林的镇痛疗效的结论。虽然已有一篇文献指出（临床神经病学杂志，2016，29，198-202），川芎嗪和普瑞巴林联合具有协同作用，但是需要注意的是，其仅报道了在紫杉醇诱导的化疗痛模型上的药效。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一种药物组合物，包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和川芎嗪，此药物组合物使用时能增强抗神经病理性疼痛的治疗效果。
技术方案：一种药物组合物，包括(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐和川芎嗪或其在药学上可接受的盐。
所述的药物组合物，其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐：川芎嗪或其在药学上可接受的盐，以游离酸或碱形式计的质量比为1:1~1:64。
优选的，所述的组合物，其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐：川芎嗪或其在药学上可接受的盐，以游离酸或碱形式计的质量比为1:1~1:32。
优选的，所述的组合物，其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐：川芎嗪或其在药学上可接受的盐，以游离酸或碱形式计的质量比为1:4~1:32。
优选的，所述的组合物，其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐：川芎嗪或其在药学上可接受的盐，以游离酸或碱形式计的质量比为1:4~1:16。
本发明提供一种上述药物组合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中的应用。
优选的，所述药物组合物在制备治疗周围神经病理性疼痛，且不包括化疗后神经痛中的应用。
优选的，所述药物组合物在制备治疗带状疱疹后神经痛和糖尿病性周围神经病变中的应用。
有益效果：
此专利所述的一种包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和川芎嗪的药物组合物，此药物组合物使用时能发挥协同作用，增强抗周围神经病理性疼痛的治疗效果。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例中所述普瑞巴林为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。所述组合物（1:2）表示组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪20mg/kg），组合物（1:4）表示组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪40mg/kg），组合物（1:8）表示组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪80mg/kg），组合物（1:16）表示组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪160mg/kg），组合物（1:32）表示组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪320mg/kg）。
实施例 1 普瑞巴林、川芎嗪对神经病理性疼痛的药效作用研究
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，体重：150-200g ，SPF级
1.2 实验方法
1.2.1 神经病理性疼痛动物模型的制作方法
试验采用1992年Kim和Chung报道的单独结扎L5脊神经（SNL）诱导神经病理性疼痛模型。使用 7%水合氯醛（剂量为420 mg/kg，腹腔注射）将动物麻醉，俯卧固定大鼠四肢，放置于解剖显微镜下，去除背毛，酒精擦拭消毒。在背部脊椎右侧切约2-3厘米长切口，暴露L4、L5两根脊神经，用6-0号编织线轻轻结扎L5脊神经，并避免损伤相邻的脊神经。双层缝合实验动物背部切口，碘伏消毒，轻轻放入饲养笼中，自由活动饮食饮水。
1.2.2 机械性痛觉阈值的测定方法：
所有实验动物均采用机械性自动刺痛针测定实验动物的机械性撤足反射阈值（mechanical withdrawal threshold，MWT）。将实验动物置于底为铁丝网的透明有机玻璃箱中，使其适应 30 min后，用刺痛针以匀速速度施力刺激实验动物后肢足底，记录大鼠出现迅速缩足或甩足反应时的反射阈值（MWT），即为动物的机械性痛阈值。
1.2.3 动物基础痛阈值的测量与计算：
每只实验动物于造模后测量2天基础机械性痛阈值，实验动物的基础机械性痛阈值为两次的平均值。
1.3 动物分组与实验过程：
实验模型动物随机分为7组，即模型对照组、普瑞巴林组(3 mg/kg)、普瑞巴林组(10 mg/kg)、普瑞巴林组(30 mg/kg)、川芎嗪组（20 mg/kg）、川芎嗪组（40 mg/kg）、川芎嗪组（80 mg/kg），经口灌胃给药，每组8只，模型对照组给予相应的空白溶媒。
选择合适体重的SD大鼠制备L5-SNL模型，于造模至少7天后开始测量术后机械性痛阈值。选择术后右后肢痛阈值与对侧后肢痛阈值相比明显降低的动物进行后续所有药效试验。实验模型动物灌胃给予相应的药物或溶媒，于给药后0.5h、2h的时间点测量动物机械性痛阈值。
2 结果
与模型组比较，普瑞巴林10、30 mg/kg剂量在给药后2h可显著提高动物的机械性痛阈值，川芎嗪40、80 mg/kg剂量在给药后0.5h可显著提高动物的机械性痛阈值。结果见表1。
表1 各组动物机械性痛阈值（单位：g）
| 组别 | 基础值 | 模型值 | 给药0.5h后痛阈值 | 给药2h后痛阈值 |
| 模型对照组 | 27.69±1.18 | 15.04±0.96 | 14.04±0.54 | 13.94±1.29 |
| 普瑞巴林组(3 mg/kg) | 26.79±1.25 | 15.79±0.57 | 15.68±1.16 | 17.05±1.18 |
| 普瑞巴林组(10 mg/kg) | 27.44±0.62 | 13.75±0.89 | 13.44±0.62 | 20.84±1.31**** |
| 普瑞巴林组(30 mg/kg) | 29.05±1.48 | 13.89±0.70 | 16.03±1.10 | 25.48±0.69**** |
| 川芎嗪组(20 mg/kg) | 27.03±1.75 | 16.04±0.55 | 16.85±0.88 | 15.53±1.11 |
| 川芎嗪组(40 mg/kg) | 28.70±1.41 | 15.58±1.37 | 17.41±1.41* | 15.99±1.37 |
| 川芎嗪组(80 mg/kg) | 27.58±0.67 | 14.30±0.95 | 18.34±1.53** | 15.46±0.47 |
*P<0.05、**P<0.01、****P<0.0001 与模型对照组比较。
实施例 2 普瑞巴林和川芎嗪药物组合物对神经病理性疼痛的药效作用研究
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，体重：150-200g ，SPF级
1.2 实验方法
1.2.1 神经病理性疼痛动物模型的制作方法
试验采用1992年Kim和Chung报道的单独结扎L5脊神经（SNL）诱导神经病理性疼痛模型。使用 7%水合氯醛（剂量为420 mg/kg，腹腔注射）将动物麻醉，俯卧固定大鼠四肢，放置于解剖显微镜下，去除背毛，酒精擦拭消毒。在背部脊椎右侧切约2-3厘米长切口，暴露L4、L5两根脊神经，用6-0号编织线轻轻结扎L5脊神经，并避免损伤相邻的脊神经。双层缝合实验动物背部切口，碘伏消毒，轻轻放入饲养笼中，自由活动饮食饮水。
1.2.2 机械性痛觉阈值的测定方法：
所有实验动物均采用机械性自动刺痛针测定实验动物的机械性撤足反射阈值（mechanical withdrawal threshold，MWT）。将实验动物置于底为铁丝网的透明有机玻璃箱中，使其适应 30 min后，用刺痛针以匀速速度施力刺激实验动物后肢足底，记录大鼠出现迅速缩足或甩足反应时的反射阈值（MWT），即为动物的机械性痛阈值。
1.2.3 动物基础痛阈值的测量与计算：
每只实验动物于造模后测量2天基础机械性痛阈值，实验动物的基础机械性痛阈值为两次的平均值。
1.3 动物分组与实验过程：
实验动物随机分为6组，即模型对照组、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪20mg/kg）、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪40mg/kg）、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪80mg/kg）、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪160mg/kg）、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪320mg/kg），经口灌胃给药，每组8只，模型组给予相应的空白溶媒。
选择合适体重的SD大鼠制备L5-SNL模型，于造模至少7天后开始测量术后机械性痛阈值。选择术后右后肢痛阈值与对侧后肢痛阈值相比明显降低的动物进行后续所有药效试验。实验动物于给药前测量右后肢机械性痛阈值作为模型值，而后灌胃给予相应的药物或溶媒，于给药后0.5h、2h的时间点测量动物机械性痛阈值。
2 结果
与模型组比较，组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪40mg/kg）、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪80mg/kg）、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪160mg/kg）和组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪320mg/kg）在给药后0.5h可显著提高动物的机械性痛阈值，所有组合物组在给药后2h均可显著提高动物的机械性痛阈值。通过Compusyn软件进行协同性分析，组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪40mg/kg）、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪80mg/kg）和组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪160mg/kg）在给药后0.5h具有协同作用，CI值分别为：0.697、0.457和0.759；组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪40mg/kg）、组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪80mg/kg）和组合物组（普瑞巴林10mg/kg+川芎嗪160mg/kg）在给药后2h也具有协同作用，CI值分别为：0.795、0.671和0.854。其余各组未表现出协同作用。结果见表2。
表2 各组动物机械性痛阈值（单位：g）
| 组别 | 基础值 | 模型值 | 给药0.5h后痛阈值 | 给药2h后痛阈值 |
| 模型对照组 | 30.68±0.95 | 15.18±0.77 | 15.79±0.86 | 16.18±0.87 |
| 组合物（1:2） | 29.08±1.28 | 15.73±0.52 | 15.96±0.64 | 22.61±1.13*** |
| 组合物（1:4） | 26.23±0.82 | 15.68±0.64 | 19.39±0.79** | 22.43±1.04*** |
| 组合物（1:8） | 28.86±1.20 | 15.13±0.53 | 26.96±0.60**** | 25.45±1.51**** |
| 组合物（1:16） | 29.48±1.45 | 15.58±0.70 | 27.59±1.14**** | 25.89±1.17**** |
| 组合物（1:32） | 30.26±1.40 | 15.30±0.44 | 28.88±1.19**** | 28.10±0.92**** |
**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001 与模型对照组比较。
Claims (9)
1.一种药物组合物，包括(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐和川芎嗪或其在药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐：川芎嗪或其在药学上可接受的盐，以游离酸或碱形式计的质量比为1:1~1:64。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐：川芎嗪或其在药学上可接受的盐，以游离酸或碱形式计的质量比为1:1~1:32。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐：川芎嗪或其在药学上可接受的盐，以游离酸或碱形式计的质量比为1:4~1:32。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐：川芎嗪或其在药学上可接受的盐，以游离酸或碱形式计的质量比为1:4~1:16。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述神经病理性疼痛为周围神经病理性疼痛，且不包括化疗后神经痛。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述周围神经病理性疼痛为带状疱疹后神经痛。
9.根据权利要求7所述的应用，其中所述周围神经病理性疼痛为糖尿病性周围神经病变。
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| CN202110046505.1A CN114762689A (zh) | 2021-01-14 | 2021-01-14 | 一种包含川芎嗪的药物组合物及其用途 |
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