CN114788821A - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸或其在药学上可接受的盐和冰片的组合物,所述组合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中有着广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和冰片的组合物,及其在制备治疗神经病理性疼痛药物中的应用。
背景技术
神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛,分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛,临床上周围神经病理性疼痛较常见。一项来自欧洲的研究资料显示,一般人群的神经病理性疼痛患病率高达8.0%。NP 不是单一疾病,而是由许多不同疾病和损害引起的综合征,表现为一系列症状和体征,涵盖了100 多种临床疾病,严重影响病人生活质量。长期疼痛不但会影响患者的睡眠、工作和生活能力,还会增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率。由于神经病理性疼痛的机制复杂,导致临床上神经病理性疼痛病人的治疗很不充分,甚至出现不恰当的治疗。有研究表明,应用现有疗法仅使四分之一的患者能缓解50%以上的疼痛。
(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林,pregabalin)临床可用于成人周围神经痛治疗,包括糖尿病性外周神经痛、纤维肌痛及带状疱疹后神经痛的治疗,被多个国际指南共同推荐为治疗神经病理性疼痛的一线药物。普瑞巴林的作用机制被认为调节电压门控钙通道α2δ亚基,减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P 物质释放。普瑞巴林会引起头晕和嗜睡等不良反应,其不良反应在一定程度上限制了临床应用。
冰片是常用中药之一, 可分为天然冰片和合成冰片两大类。合成冰片含有异龙脑,对人体有毒副作用。天然冰片为双环单萜类化合物,可由龙脑香料植物龙脑香树脂加工制备。中医认为冰片味辛、苦, 性凉, 归心、脾、肺经, 有开窍醒神、清热止痛、生肌之功。冰片具有“回苏开窍”、“芳香走帘”、“引药上行”之功,常作“引药”,以增加其他药物的治疗效果。《本草衍义》认为冰片“独行则势弱, 佐使则有功”。现代医学研究表明, 天然冰片具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗凝血、抗心肌缺血和止痛的功效。
需要指出的是,即使是具有相同药效的两种不同药物的联合应用的药效也是极其复杂和难以预期的,可能产生药物协同、相加甚至拮抗的现象。因此,对于本领域专业技术人员,除非通过必要的实验数据,否则难以简单的通过天然冰片具有止痛作用而得出冰片能增强普瑞巴林的镇痛疗效的结论。
发明内容
解决的技术问题:本发明提供一种药物组合物,包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和冰片,此药物组合物使用时具有协同作用,能增强抗神经病理性疼痛的治疗效果。
技术方案:一种药物组合物,包括(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐和冰片。
所述的组合物,其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐:冰片,以游离酸或碱形式计的质量比为1:1~90:1。
优选的,所述的组合物,其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐:冰片,以游离酸或碱形式计的质量比为5:1~80:1。
优选的,所述的组合物,其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐:冰片,以游离酸或碱形式计的质量比为15:1~80:1。
优选的,所述的组合物,其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐:冰片,以游离酸或碱形式计的质量比为15:1~60:1。
本发明提供一种上述药物组合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中的应用。
优选的,所述药物组合物在制备治疗周围神经病理性疼痛。
优选的,所述药物组合物在制备治疗带状疱疹后神经痛和糖尿病性周围神经病变中的应用。
有益效果:
本专利所述的一种包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和冰片的药物组合物,此药物组合物使用时能发挥协同作用,增强抗周围神经病理性疼痛的治疗效果。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例中所述普瑞巴林为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。所述冰片为天然冰片。实施例中所述组合物(10:1)表示组合物组(普瑞巴林10mg/kg+冰片1mg/kg),组合物(15:1)表示组合物组(普瑞巴林15mg/kg+冰片1mg/kg),组合物(25:1)表示组合物组(普瑞巴林25mg/kg+冰片1mg/kg),组合物(40:1)表示组合物组(普瑞巴林20mg/kg+冰片0.5mg/kg),组合物(60:1)表示组合物组(普瑞巴林30mg/kg+冰片0.5mg/kg),组合物(75:1)表示组合物组(普瑞巴林15mg/kg+冰片0.2mg/kg)。
实施例1 普瑞巴林、冰片对神经病理性疼痛的药效作用研究
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,体重:150-200g ,SPF级
1.2 实验方法
1.2.1 神经病理性疼痛动物模型的制作方法
试验采用1992年Kim和Chung报道的单独结扎L5脊神经(SNL)诱导神经病理性疼痛模型。使用7%水合氯醛(剂量为420 mg/kg,腹腔注射)将动物麻醉,俯卧固定大鼠四肢,放置于解剖显微镜下,去除背毛,酒精擦拭消毒。在背部脊椎右侧切约2-3厘米长切口,暴露L4、L5两根脊神经,用6-0号编织线轻轻结扎L5脊神经,并避免损伤相邻的脊神经。双层缝合实验动物背部切口,碘伏消毒,轻轻放入饲养笼中,自由活动饮食饮水。
1.2.2 机械性痛觉阈值的测定方法:
所有实验动物均采用机械性自动刺痛针测定实验动物的机械性撤足反射阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)。将实验动物置于底为铁丝网的透明有机玻璃箱中,使其适应 30 min后,用刺痛针以匀速速度施力刺激实验动物后肢足底,记录大鼠出现迅速缩足或甩足反应时的反射阈值(MWT),即为动物的机械性痛阈值。
1.2.3 动物基础痛阈值的测量与计算:
每只实验动物于造模后测量2天基础机械性痛阈值,实验动物的基础机械性痛阈值为两次的平均值。
1.3 动物分组与实验过程:
实验模型动物随机分为7组,即模型对照组、普瑞巴林组(3 mg/kg)、普瑞巴林组(10 mg/kg)、普瑞巴林组(30 mg/kg)、冰片组(0.3 mg/kg)、冰片组(1 mg/kg)、冰片组(3mg/kg),腹腔注射给药,每组8只,模型对照组给予相应的空白溶媒。
选择合适体重的SD大鼠制备L5-SNL模型,于造模至少7天后开始测量术后机械性痛阈值。选择术后右后肢痛阈值与对侧后肢痛阈值相比明显降低的动物进行后续所有药效试验。实验模型动物腹腔给予相应的药物或溶媒,于给药后1h测量动物机械性痛阈值。
2 结果
与模型组比较,普瑞巴林10、30 mg/kg剂量在给药后1h可显著提高动物的机械性痛阈值,冰片1、3 mg/kg剂量在给药后1h可显著提高动物的机械性痛阈值。结果见表1。
表1 各组动物机械性痛阈值(单位:g)
组别 | 基础值 | 模型值 | 给药1h后痛阈值 |
模型对照组 | 29.20±1.49 | 14.59±1.45 | 14.25±0.76 |
普瑞巴林组(3 mg/kg) | 26.40±0.47 | 14.75±0.74 | 16.85±1.13 |
普瑞巴林组(10 mg/kg) | 27.50±0.59 | 16.79±0.94 | 21.59±1.11**** |
普瑞巴林组(30 mg/kg) | 26.18±0.83 | 14.08±0.54 | 23.74±0.59**** |
冰片组(0.3 mg/kg) | 25.93±1.39 | 14.80±0.71 | 14.34±1.04 |
冰片组(1 mg/kg) | 27.13±1.44 | 13.68±0.71 | 16.99±1.08* |
冰片组(3 mg/kg) | 26.85±1.01 | 14.60±0.70 | 17.95±0.72** |
*P<0.05、**P<0.01、****P<0.0001 与模型对照组比较。
实施例2 普瑞巴林和冰片组合物对神经病理性疼痛的药效作用研究
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,体重:150-200g ,SPF级
1.2 实验方法
1.2.1 神经病理性疼痛动物模型的制作方法
试验采用1992年Kim和Chung报道的单独结扎L5脊神经(SNL)诱导神经病理性疼痛模型。使用 7%水合氯醛(剂量为420 mg/kg,腹腔注射)将动物麻醉,俯卧固定大鼠四肢,放置于解剖显微镜下,去除背毛,酒精擦拭消毒。在背部脊椎右侧切约2-3厘米长切口,暴露L4、L5两根脊神经,用6-0号编织线轻轻结扎L5脊神经,并避免损伤相邻的脊神经。双层缝合实验动物背部切口,碘伏消毒,轻轻放入饲养笼中,自由活动饮食饮水。
1.2.2 机械性痛觉阈值的测定方法:
所有实验动物均采用机械性自动刺痛针测定实验动物的机械性撤足反射阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)。将实验动物置于底为铁丝网的透明有机玻璃箱中,使其适应 30 min后,用刺痛针以匀速速度施力刺激实验动物后肢足底,记录大鼠出现迅速缩足或甩足反应时的反射阈值(MWT),即为动物的机械性痛阈值。
1.2.3 动物基础痛阈值的测量与计算:
每只实验动物于造模后测量2天基础机械性痛阈值,实验动物的基础机械性痛阈值为两次的平均值。
1.3 动物分组与实验过程:
实验动物随机分为7组,即模型对照组、组合物组(普瑞巴林10mg/kg+冰片1mg/kg)、组合物组(普瑞巴林15mg/kg+冰片1mg/kg)、组合物组(普瑞巴林25mg/kg+冰片1mg/kg)、组合物组(普瑞巴林20mg/kg+冰片0.5mg/kg)、组合物组(普瑞巴林30mg/kg+冰片0.5mg/kg),组合物组(普瑞巴林15mg/kg+冰片0.2 mg/kg),腹腔注射给药,每组8只,模型组给予相应的空白溶媒。
选择合适体重的SD大鼠制备L5-SNL模型,于造模至少7天后开始测量术后机械性痛阈值。选择术后右后肢痛阈值与对侧后肢痛阈值相比明显降低的动物进行后续所有药效试验。实验动物于给药前测量右后肢机械性痛阈值作为模型值,而后腹腔给予相应的药物或溶媒,于给药后1h的时间点测量动物机械性痛阈值。
2 结果
与模型组比较,所有组合物组在给药后1h均可显著提高动物的机械性痛阈值。通过Compusyn软件进行协同性分析,组合物(15:1)、组合物(25:1)、组合物(40:1)、组合物(60:1)在给药后具有协同作用,CI值分别为:0.739、0.634、0.537和0.642;其余各组未表现出协同作用。结果见表2。
表2 各组动物机械性痛阈值(单位:g)
组别 | 基础值 | 模型值 | 给药1h后痛阈值 |
模型对照组 | 26.30±1.26 | 13.46±0.91 | 14.49±0.78 |
组合物(10:1) | 27.74±0.90 | 14.70±0.92 | 21.66±0.94**** |
组合物(15:1) | 25.15±1.42 | 14.70±0.59 | 23.03±1.65**** |
组合物(25:1) | 26.50±0.72 | 14.06±1.50 | 25.21±1.00**** |
组合物(40:1) | 27.30±1.13 | 14.38±0.94 | 25.30±1.42**** |
组合物(60:1) | 27.79±1.37 | 14.95±1.46 | 26.03±1.17**** |
组合物(75:1) | 27.10±1.61 | 12.85±1.06 | 21.90±1.05**** |
****P<0.0001 与模型对照组比较。
Claims (9)
1.一种药物组合物,包括(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐和冰片。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐:冰片,以游离酸或碱形式计的质量比为1:1~90:1。
3.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐:冰片,以游离酸或碱形式计的质量比为5:1~80:1。
4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐:冰片,以游离酸或碱形式计的质量比为15:1~80:1。
5.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或其在药学上可接受的盐:冰片,以游离酸或碱形式计的质量比为15:1~60:1。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物在制备治疗神经病理性疼痛药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用,其中所述神经病理性疼痛为周围神经病理性疼痛。
8.根据权利要求7所述的应用,其中所述周围神经病理性疼痛为带状疱疹后神经痛。
9.根据权利要求7所述的应用,其中所述周围神经病理性疼痛为糖尿病性周围神经病变。
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