MX2009001271A - Formulaciones inhalantes de bisfosfonato y metodos para el uso de las mismas. - Google Patents
Formulaciones inhalantes de bisfosfonato y metodos para el uso de las mismas.Info
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Abstract
La presente invención provee métodos para la administración por medio de una ruta pulmonar una cantidad efectiva, de un agente activo bisfosfonato a un sujeto; aspectos de la invención incluyen la administración del agente activo al sujeto en conjunción con uno o más agentes de protección de membrana mucosal, donde el agente de protección puede incluir uno o más de una enzima de protección y/o un aminoácido de protección y/o péptido de protección; también se proveen composiciones inhalantes para usarse en la práctica de métodos de acuerdo a las modalidades de la invención; métodos y composiciones de acuerdo a modalidades de la invención encuentran uso en una variedad de diferentes aplicaciones, incluyendo pero sin limitación, el tratamiento de condiciones de enfermedad de adsorción ósea.
Description
FORMULACIONES INHALANTES DE BISFOSFONATO Y METODOS PARA EL USO DE LAS MISMAS
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
De acuerdo con 35 U.S.C. §119 (e), esta solicitud reclama la prioridad a la fecha de presentación de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. de Serie 60/866,787 presentada el 21 de noviembre de 2006; cuya descripción se incorpora aquí para referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Bisfosfonatos y sus sales farmacológicamente aceptables encuentran uso en una variedad de diferentes aplicaciones. Por ejemplo, bisfosfonatos se han empleado como inhibidores de absorción ósea en tratamiento de pacientes que padecen de osteoporosis, enfermedad de Paget y cáncer. En el pasado, los bisfosfonatos se han administrado oralmente e intravenosamente. Sin embargo, existen desventajas asociadas con la administración oral e intravenosa de bisfosfonatos. Por ejemplo, la biodisponibilidad de un bisfosfonato después de la administración oral puede ser muy baja. Además, los bisfosfonatos pueden ser irritantes para el tracto gastrointestinal. Además, la aceptación del paciente puede ser problemática
ya que se previene normalmente que los pacientes se acuesten después de la administración oral. Administración intravenosa de bisfosfonatos, aunque supera algunas de las desventajas de la administración oral, no es completamente satisfactoria. Por ejemplo, ya que la administración intravenosa rápida de bisfosfonatos puede causar complicaciones renales, la administración de bisfosfonato intravenosa generalmente toma un largo periodo de tiempo. Debido a las desventajas anteriores de administración de bisfosfonato oral e intravenosa, se ha propuesto la administración por inhalación de bisfosfonatos. Véase, por ejemplo la Patente de E.U.A. No. 6,743,414. Sin embargo, la administración por inhalación de bisfosfonatos puede ser dañando el tejido mucosal pulmonar.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención provee métodos para la administración por una ruta pulmonar de una cantidad efectiva de un agente activo de bisfosfonato a un sujeto. Aspectos de la invención incluyen la administración del agente activo al sujeto en conjunción con uno o más agentes de protección de membrana mucosal, tal como una enzima de protección y/o un aminoácido de protección y/o un péptido de protección. También se proveen composiciones inhalantes para el uso en métodos de práctica de acuerdo con modalidades de la invención. Métodos y composiciones de acuerdo con
modalidades de la invención encuentran uso en una variedad de diferentes aplicaciones, incluyendo pero sin limitarse, al tratamiento de condiciones de enfermedad de adsorción ósea.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 provee una gráfica del perfil de concentración de plasma observado de alendronato después de su administración a ratas por administración intravenosa o intrapulmonar, como se reporta en la sección experimental, posterior. La figura 2 provee una gráfica del perfil de concentración de plasma observado de pamidronato después de su administración a ratas por administración intravenosa o intrapulmonar, como se reporta en la sección experimental, posterior. La figura 3 provee una gráfica de la actividad LDH observada en fluido de lavado broncoalveolar (BALF) a 4 horas después de la administración intrapulmonar de alendronato con SOD, cisteína, taurina, glutationa en ratas, como se reporta en la sección experimental, posterior. La figura 4 provee una gráfica de la actividad de LDH observada en fluido de lavado broncoalveolar (BALF) en 4 horas después de la administración intrapulmonar de pamidronato con SOD y cisteína en ratas, se reporta en la sección experimental, posterior.
Definiciones Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique de otra manera. También se debe entender que cualquiera de los radicales definidos posteriormente se puede sustituir con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas tienen la intención de incluir dichos radicales sustituidos dentro de su alcance. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes particularmente que tienen hasta 10 átomos de carbono, o hasta 9 átomos de carbono, hasta 8 átomos de carbono, o hasta 3 átomos de carbono. La cadena hidrocarburo puede ser de cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, tere-butilo, n-hexilo, n-octilo, terc-octilo y lo similar. El término "alquilo" también incluye "cicloalquilos" como se define aquí. "Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillos condensados múltiples, incluyendo sistemas de anillo fusionado y con puente, que opcionalmente se puede sustituir con de 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo sencillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y lo similar. "Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático
heterocíclico estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesitan incluir solamente un anillo heterocíclico. Ejemplos de dichos anillos no aromáticos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, piperazinilo, y piperidinilo. "Heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesitan incluir solamente un anillo heterocíclico. Ejemplos de dichos anillos aromáticos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piridina, pirimidina y pirazinilo. "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo aromático de origen. Grupos arilo usuales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de benceno, etilbenceno, mesitileno, tolueno, xileno, anilina, clorobenceno, nitrobenceno, y lo similar. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos arilo, como se definieron anteriormente. "Halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, el halógeno es fluoro o cloro.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con el mismo o díferente(s) sustituyente(s). Grupos "sustituidos" particularmente se refieren a grupos que tienen 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención provee métodos para la administración por una ruta pulmonar de una cantidad efectiva de un agente activo de bisfosfonato a un sujeto. Aspectos de la invención que incluyen la administración del agente activo al sujeto en conjunción con un agente de protección de membrana mucosal, tal como una enzima de protección y/o un aminoácido de protección y/o un péptido de protección. También se proveen composiciones inhalantes para el uso en métodos de práctica de acuerdo con las modalidades de la invención. Métodos y composiciones de acuerdo con las modalidades de la invención encuentran uso en una variedad de diferentes aplicaciones, incluyendo pero sin limitarse, al tratamiento de condiciones de enfermedad de adsorción ósea.
Antes de que se describa con mayor detalle la presente invención, se debe entender que esta invención no se limita a modalidades particulares descritas, y como tal pueden, seguramente, variar. También se debe entender que la terminología usada aquí es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no tiene la intención de estar limitada, ya que el alcance de la presente invención será limitada solamente por las reivindicaciones anexadas. Cuando un intervalo de valores se provee, es entendido que cada valor que interviene, a la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente de otra manera, entre el límite superior e inferior de este intervalo y cualquier otro valor establecido o que interviene en este intervalo establecido, se incluyen dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden independientemente ser incluidos en los intervalos más pequeños y también son incluidos dentro de la invención, sujetos a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo establecido. Cuando el intervalo establecido incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyen uno o ambos de aquellos límites incluidos también se incluyen en la invención. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado como comúnmente se entiende por una persona con experiencia en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos aquí también se pueden usar en
la práctica o ensayo de la presente invención, se describen métodos y materiales ilustrativos representativos. Se hace notar que, como se usa aquí y en las reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente de otra manera. Además se nota que las reivindicaciones pueden ser bosquejadas para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, este establecimiento esta destinado a servir como bases antecedentes para el uso de dicha terminología exclusiva como "solamente", "solo" y lo similar en conexión con la descripción de elementos reclamados, o uso de una limitación "negativa". Como será aparente para aquellos de experiencia en la técnica durante la lectura de esta descripción, cada una de las modalidades individuales descritas e ilustradas aquí tienen componentes discretos y aspectos los cuales se pueden separar fácilmente o combinar con los aspectos de cualquiera de otras varias modalidades sin desviarse del alcance o esencia de la presente invención. Cualquier método descrito se puede llevar a cabo en el orden de eventos descritos o en cualquier otro orden el cual es lógicamente posible. Todas las publicaciones y patentes citadas en esta especificación son aquí incorporadas para referencia como si cada publicación o patente individual son específicamente o individualmente indicadas para ser incorporadas para referencia y son incorporadas aquí por referencia para describir y describen los métodos y/o materiales con respecto a los cuales las
publicaciones son citadas. La mención de cualquier publicación es para su descripción previa a la fecha de presentación no se puede construir como una admisión que la presente invención no tiene el derecho para adelantar dicha publicación por virtud de la invención previa. Además, los datos de publicación provistos pueden ser diferentes de las fechas de publicación presentes las cuales necesitan ser confirmadas independientemente. En la descripción adicional de la invención en cuestión, los métodos en cuestión se describen primero con más detalle, después por una revisión de varias composiciones, por ejemplo, formulaciones y equipos, que pueden encontrar uso en los métodos en cuestión, así como una discusión de varias aplicaciones representativas en las cuales los métodos y composiciones en cuestión encuentran uso.
Métodos Aspectos de la invención incluyen métodos de administración de un agente activo de bisfosfonato a un sujeto. El sujeto puede estar en necesidad del mismo, por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad o condición tratable por un agente activo de bisfosfonato (como se describe con más detalle posteriormente). Aspectos de los métodos en cuestión incluyen la administración de un agente activo de bisfosfonato a un sujeto en combinación con un agente de protección de membrana mucosal. En algunas modalidades, el agente de protección de membrana mucosal es una enzima de protección. En algunas modalidades, el agente de protección de membrana
mucosal es un aminoácido de protección. En algunas modalidades, el agente de protección de membrana mucosal es un péptido de protección. En algunas
modalidades, el agente activo se administra en combinación con dos o tres de
una enzima de protección, un aminoácido de protección y un péptido de
5 protección.
Por "en combinación con" se refiere que una cantidad de
agente(s) de protección de membrana mucosal se administra en cualquiera de
simultáneamente a hasta 5 horas o más, por ejemplo, 10 horas, 15 horas, 20
horas o más, antes o después del agente activo de bisfosfonato. En ciertas
10 modalidades, el agente activo de bisfosfonato y agente o agentes de protección de membrana mucosal se administran de manera consecutiva, por
ejemplo, cuando el agente activo de bisfosfonato se administra antes o después del agente o agentes de protección de membrana mucosal. En aún otras modalidades, el agente activo de bisfosfonato y el agente o agentes de 5 protección de membrana mucosal son administrados de manera simultánea al i ! sujeto, por ejemplo, cuando el agente activo de bisfosfonato y agente o
agentes de protección de membrana mucosal se administran al sujeto al
mismo tiempo que dos formulaciones separadas, u opcionalmente que tres
formulaciones separadas, o son combinadas en una formulación sencilla que
20 es administrada al sujeto. Sin considerar si el agente activo de bisfosfonato y
t agente o agentes de protección de membrana mucosal se administran de
! manera consecutiva o simultánea, como se ilustra anteriormente, los agentes
se consideran para ser administrados juntos o en combinación (es decir, en
conjunción) para propósitos de la presente invención. Las rutas de administración de los dos, u opcionalmente tres, agentes pueden variar, cuando las rutas de administración de interés incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas con más detalle posteriormente.
Agente activo de bisfosfonato En los métodos en cuestión, un agente activo de bisfosfonato se administra al sujeto en combinación con un agente o agentes de protección de membrana mucosal. Los agentes activos de bisfosfonato de interés incluyen compuestos de bisfosfonato que son capaces de inhibir la resorción de huesos. Compuestos de bisfosfonato también son conocidos como difosfonatos o ácido bisfosfonico. El agente activo de bisfosfonato puede tener una alta afinidad a tejido óseo. En algunas modalidades, el agente activo de bisfosfonato metaboliza en una célula en compuestos que compiten con trifosfato de adenosina (ATP) en el metabolismo de energía celular. En algunas modalidades, el agente activo de bisfosfonato une la enzima de farinesil disfosfato sintasa (FPPS) e inhibe la actividad enzimática de FPPS. FPPS es una enzima involucrada en la trayectoria de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa (o trayectoria de mevalonato). Agentes activos de bisfosfonato útiles en las composiciones en cuestión incluyen, pero no se limitan a aquellos compuestos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,621 ,077; 5,183,815; 5,358,941 ; 5,462,932; 5,661 ,174; 5,681 ,590; 5,994,329; 6,015,801 ; 6,090,410; 6,225,294; 6,414,006; 6,482,411 ; y 6,743,414; cuyas
descripciones se incorporan aquí para referencia. En todo caso un agente activo de bisfosfonato dado es adecuado para el uso de acuerdo con la presente invención se puede determinar fácilmente usando ensayos empleados en la sección experimental, posterior.
5 En ciertas modalidades, un agente activo de bisfosfonato es adecuado para el | uso en los métodos en cuestión si este exhibe la actividad deseada como se
¡ determina usando la prueba de absorción trans-pulmonar in situ descrita en la sección experimental, posterior. ciertas modalidades, el agente activo de bisfosfonato de interés es un compuesto de fórmula (I):
0 R1 O II I II
HO — P — C — P - OH 1 l I OH R2 OH
15 o las sales, solvatos, hidratos y formas de profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, y sus estereoisómeros; en donde: i R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, y i halógeno; y R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, un alquilo sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un cicloalquilo de d- C-io sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un arilo de C Cio sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un aralquilo de C-i-C-io sustituido o no
! sustituido lineal o ramificado, un heterocicloalquilo de Ci-C10 sustituido o no
¡ sustituido, o un heteroarilo de C1-C-10 sustituido o no sustituido, en donde cada
\ átomo de carbono de R2 puede ser opcionalmente remplazado con un átomo
i de nitrógeno o azufre y R2 no tiene más de 3 átomos de nitrógeno o azufre en
; 5 total.
¡ En ciertas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste i de halógeno, un alquilo de C-pCg sustituido o no sustituido lineal o ramificado,
\ un cicloalquilo de C-pCg sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un arilo
! de C1-C9 sustituido o no sustituido lineal o ramificado, o un aralquilo de C Cg
10 sustituido o no sustituido lineal o ramificado, en donde cada átomo de carbono
i de R2 puede ser opcionalmente remplazado con un átomo de nitrógeno o
¡ azufre y R2 no tiene más de 2 átomos de nitrógeno o azufre en total, en donde
i R2 no tiene más de 8 átomos de carbono. i En ciertas modalidades, R ? es un alquilo de C-i-C8 lineal o i j 15 ramificado, en donde cada átomo de carbono de R2 se puede reemplazar
opcionalmente con un átomo de nitrógeno y el número total de nitrógeno es R2
no es más de 1 , en donde el alquilo de C C8 puede ser sustituido
; opcionalmente con un grupo amino. i ! En algunas modalidades, R1 es hidroxi o flúor y R2 es flúor o
I i 20 alquilo de C1-C5 lineal o ramificado, que puede ser opcionalmente sustituido
I por un sustituyente tal como grupos amino y/o átomos de flúor, y sus sales con metales alcalinos, bases orgánicas y aminoácidos básicos. i En algunas modalidades, R2 es: i
en donde X es un halógeno En algunas modalidades, R
en donde X es un halógeno; y R1 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es -CH3, -CH2-CH2-NH2, -(CH2)5-NH2, -(CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)3-NH2,
Agentes activos de bisfosfonato específicos de interés muestran en el cuadro 1 (en donde el compuesto es de fórmula (I)):
CUADRO 1
Bisfosfonatos específicos de interés incluyen, pero no se limitan a: (4-amino-1-hidroxibutilideno)-bis-fosfonato o ácido 4-amino-1-hidroxibutano-1 ,1-bifosfónico (alendronato); (diclorometileno)-bis-fosfonato (clodronato); (1-hidroxietilideno)-bis-fosfonato (etidronato); [1-hidroxi-3- (metilpentilamino)propilideno] bis-fosfonato (ibandronato); [(cicloheptilamino)-metilideno] bis-fosfonato (incadronato); [1-hidroxi-2-imidazo-(1 ,2-a)piridina-3-iletilideno] bis-fosfonato (minodronato); (6-amino-1-hidroxihexilideno) bis-
fosfonato (neridronato); [3-(dimetilamino)-hidroxi-propilideno] bis-fosfonato (olpadronato); (3-am¡no-1-h¡drox¡prop¡l¡deno) bis-fosfonato (pamidronato); [1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilideno] bis-fosfonato (risedronato); [[4-clorofenil]tio]-metilideno] bis-fosfonato (tiludronato); [1-hidroxi-2-(1 H-imidazol-1-il)etilideno] bis-fosfonato (zoledronato); [[cicloheptilamino]-metileno] bis-fosfonato (incadronato); [1-hidroxi-2-imidazo-(1 ,2-a)piridina-3-iletilideno] bis-fosfonato (minodronato); ácido 5-amino-1-hidroxipenta-1 ,1-bifosfónico; ácido 4-amino-1-hidroxibutan-1 ,1-bifosfónico; ácido difluoro-metanbifosfónico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacológicamente aceptables incluyen, no se limitan a, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio), sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, HCI), y sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, ácidos cítricos y aminoácidos, tal como lisina). En una modalidad, el agente activo de bisfosfonato es una sal de sodio. Cuando el agente activo de bisfosfonato es alendronato, la forma trihidrato de sal monosódica de alendronato se emplea en ciertas modalidades. En ciertas modalidades, el agente activo de bisfosfonato está en su forma anhidra.
Agente de protección de membrana mucosal Por "agente de protección de membrana mucosal" se refiere a un agente que reduce irradiación no deseada causada por el agente activo de bisfosfonato cuando el agente activo de bisfosfonato se administra al sujeto
por una ruta pulmonar. Tal como, un agente de protección de membrana mucosal es uno que reduce la irradiación pulmonar inducida por bisfosfonato. Agentes de protección de membrana mucosal de interés son aquellos agentes que reducen irradiación pulmonar inducida por bisfosfonato por aproximadamente 2 a 10 veces o más, tal como por aproximadamente 50 veces o más, e incluyendo por aproximadamente 100 veces o más, como se determina usando la prueba de absorción trans-pulmonar in situ y la prueba de inflamación pulmonar descrita en la sección experimental, posterior. Agentes de protección de membrana mucosal de interés incluyen, pero no se limitan a: enzimas de protección, aminoácidos de protección y péptidos de protección. En ciertas modalidades, se emplea un agente de protección de membrana mucosal sencillo. En aún otras modalidades, se emplean dos o más agentes de protección de membrana mucosal diferentes, por ejemplo, una enzima de protección y un aminoácido de protección; una enzima de protección y un péptido de protección; un aminoácido de protección y un péptido de protección; dos diferentes enzimas de protección; dos diferentes aminoácidos de protección; dos o más diferentes péptidos de protección; una enzima de protección, aminoácido de protección y un péptido de protección; etc. Enzimas de protección de interés incluyen enzimas capaces de catalizar la dismutación de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno, por ejemplo como se determina usando el ensayo descrito en: Peskin et al., Clínica Chimica Acta 293:157-166, 2000.
Enzimas ejemplares de interés incluyen, pero no se limitan a: dismutasa de superóxido (SOD), glutationa-S-transferasa, glutationa reductasa, catalasa, porciones activas enzimáticamente o sus variantes. Dichas enzimas se describen en Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2006/0165672. SOD adecuadas incluyen SOD humana y SOD bovina. En algunas modalidades, la enzima es una enzima recombinante. Porciones activas de la enzima son polipéptidos que carecen de la secuencia de aminoácido de longitud completa de una enzima y retiene al menos una parte sustancial de la actividad enzimática de la enzima. Variantes activas de la enzima son polipéptidos que contienen inserción, supresión o mutaciones de sustitución de la secuencia de aminoácido de una enzima y retienen al menos una parte sustancial de la actividad enzimática de la enzima. Una "parte sustancial de una actividad enzimática" es al menos 50%, al menos 70%, al menos 80%, o al menos 90% de la actividad enzimática de la enzima de longitud completa. "Recombinante" tiene el significado usual en la técnica, y se refiere a una enzima sintetizada, expresada, o de otra manera manipulada in vitro, métodos de usar polinucleótidos o vectores recombinantes (o un polinucleótido o vector de origen no natural) que codifican una enzima para producir la enzima en células u otros sistemas biológicos (o un sistema de origen no natural), o una enzima producida por dicho método. "Variante" se refiere a una enzima que tiene una secuencia de aminoácido de una enzima de origen natural en donde la secuencia de
aminoácido de la enzima variante se modifica. Dichas enzimas variantes necesariamente tienen menos de 100% de identidad o similitud de secuencia con la secuencia de aminoácido de una enzima de origen natural, y que tiene al menos 75% de identidad o similitud de secuencia de aminoácido, o al menos 80% o al menos 85%, o al menos 90%, o al menos 95% de identidad o similitud de secuencia con la secuencia de aminoácido de una enzima de origen natural. Dichas secuencias de aminoácido modificadas comprenden la inserción, supresión y/o sustitución de uno o más aminoácidos de la secuencia de aminoácido original de la enzima de origen natural. Aminoácidos de protección de interés incluyen, pero no se limitan a: taurina o cisteína, así como sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables. Péptidos de protección de interés incluyen, pero no se limitan a: glutationa, así como sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables. Como se indica anteriormente, una cantidad efectiva de agente o agentes de protección de membrana mucosal se emplea en los métodos en cuestión. En ciertas modalidades, la cantidad de agente de protección de membrana mucosal empleada no es más de aproximadamente la cantidad del agente activo de bisfosfonato empleada. En otras modalidades, la cantidad efectiva es la misma que la cantidad de agente activo, y en ciertas modalidades, la cantidad efectiva es una cantidad que es más que la cantidad de agente activo de bisfosfonato. Cantidades efectivas se pueden determinar
fácilmente de manera empírica usando los datos proporcionados en la sección experimental, posterior. En algunas modalidades de la invención, el agente activo de bisfosfonato es alendronato, y el agente de protección de membrana mucosal induce dismutasa de superóxido, taurina, cisteína y glutationa. En algunas modalidades de la invención, el agente activo de bisfosfonato es pamidronato, y el agente de protección de membrana mucosal incluye dismutasa de superóxido, taurina, cisteína y glutationa.
Formulaciones y administración También se proveen composiciones farmacéuticas que contienen el agente activo de bisfosfonato y/o agente o agentes de protección de membrana mucosal empleadas en los métodos en cuestión. En ciertas modalidades, el agente activo de bisfosfonato y/o agente o agentes de protección de membrana mucosal, por ejemplo, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, se formulan para administración pulmonar a un sujeto. En ciertas modalidades, por ejemplo, cuando los compuestos se administran como formulaciones separadas (tal como en aquellas modalidades donde se administran de manera consecutiva), se proveen composiciones farmacéuticas separadas o distintas - cada una conteniendo un agente activo diferente. En algunas modalidades, se provee una formulación sencilla que incluye el agente activo de bisfosfonato y agente o agentes de protección de membrana mucosal (es decir, una composición que
incluye ambos agentes activos). A manera de ilustración, el agente activo de bisfosfonato y/o agente o agentes de protección de membrana mucosal se pueden mezclar con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales (es decir, vehículos) y se usan en formas adecuadas para administración pulmonar. Dichas formas adecuadas incluyen soluciones acuosas, suspensiones, y lo similar. Dichas composiciones farmacéuticas contienen, en ciertas modalidades, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 90% en peso del compuesto activo, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% en peso del compuesto activo. Una composición líquida puede estar presente como una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador o portadores líquidos adecuados, por ejemplo, glicerina, sorbitol, solvente no acuoso tales como polietilen glicol, aceites o agua, con un agente de suspensión, conservador, agente tensioactivo, agente humectante, agente saborizante o de color. Alternativamente, una formulación líquida se puede preparar a partir de un polvo que se puede reconstituir. En ciertas modalidades de interés, el agente activo bisfosfonato y el o los agentes de protección de membrana de la mucosa se administran como una formulación farmacéutica sencilla, que, además de incluir una cantidad efectiva de cada uno de los agentes, incluye otros compuestos y portadores adecuados, y también se pueden usar en combinación con otros agentes activos. La presente invención, por lo tanto, también incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cualquiera de los vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, y están disponibles fácilmente para el público. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener además agentes activos como es bien conocido en la técnica. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que una variedad de métodos adecuados de administración de una formulación de la presente invención a un sujeto, están disponibles, y, aunque más de una ruta se puede usar para administrar una formulación particular, una ruta particular puede proveer una reacción más inmediata y más efectiva que otra ruta. Excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden emplear como se desee. La elección del excipiente se determinará en parte por el compuesto particular, así como por el método particular usado para administrar la composición. En consecuencia, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplares y no son de ninguna manera limitantes. Las formulaciones en cuestión de la presente invención se pueden elaborar en formulaciones en aerosol a ser administradas vía inhalación. Estas formulaciones en aerosol (es decir, formulaciones inhalante) se pueden colocar en propelentes aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y lo similar. También se pueden
formular como farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, tales como para el uso en un nebulizador o un atomizador. El término "forma de dosificación unitaria" como se usa aquí, se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de compuestos de la presente invención calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para las formas de dosificación unitaria novedosas de la presente invención dependen del compuesto particular empleado y el efecto a ser logrado, y los parámetros farmacodinámicos asociados con cada compuesto en el hospedero. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán fácilmente que niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto específico, la naturaleza del vehículo de suministro, y lo similar. Dosificaciones adecuadas para un compuesto dado son determinables fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica mediante una variedad de medios. La dosis administrada a un animal, particularmente un humano, en el contexto de la presente invención puede ser suficiente para efectuar una respuesta profiláctica o terapéutica en el animal sobre un cuadro de tiempo razonable. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la dosificación dependerá de una variedad de factores incluyendo la concentración del compuesto particular empleado, la condición del animal, y el
peso corporal del animal, así como la severidad del mal y la etapa de la enfermedad. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza, y grado de cualquier efecto secundario adverso que puede acompañar la administración de un compuesto particular. Dosis adecuadas y regímenes de dosificación se pueden determinar por comparaciones con agentes de inhibición de adsorción ósea que se conocen porque reducen la pérdida ósea debido a adsorción ósea. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede contener otros componentes farmacéuticamente aceptables, tales como reguladores de pH, agentes tensioactivos, agentes de modificación de viscosidad, conservadores y lo similar. Cada uno de estos componentes se conoce bien en la técnica. Ver, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,985,310, cuya descripción se incorpora aquí para referencia. Otros componentes adecuados para usarse en las formulaciones de la presente invención se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia, Pa., 17a ed. (1985). En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención se administran al hospedero por medio de una ruta pulmonar. En algunas modalidades, la ruta pulmonar de administración se encuentra en una forma de dosificación de inhalación directamente en el tracto respiratorio, o directamente a las vías respiratorias, traquea, bronquios, bronquiolos, pulmones, conductos alveolares, sacos alveolares, y/o alvéolos. Las formulaciones se pueden administrar por cualquier método conveniente, tal
como pero sin limitarse a: dosis dosificada, nebulizadores, atomizadores, activado por respiración o polvo. Los métodos de la presente invención también incluyen la administración de las formulaciones directamente en la cavidad nasal o cavidad oral del hospedero con un gotero, pipeta o cánula. En ciertas modalidades, la formulación se encuentra en una forma en polvo. Los agentes se pueden usar como un polvo con un tamaño de partícula que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 µ??, tal como desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 µ??. Para propósitos farmacéuticos el tamaño de partícula del polvo puede no ser mayor de aproximadamente 100 µ?t? de diámetro. En ciertas modalidades, el tamaño de partícula del polvo sólido dividido finamente es aproximadamente 25 µ?t? o menos, tal como aproximadamente 10 µ?t? o menos de diámetro. El tamaño de partícula del polvo para la terapia de inhalación puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 µ??. La concentración del medicamento depende de la dosificación deseada. La cantidad de dosificación terapéutica precisa dependerá de la edad, tamaño, sexo y condición del sujeto, la naturaleza y severidad del trastorno, y otros factores. Un médico o clínico con experiencia ordinaria en la técnica fácilmente puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para un paciente particular. En algunas modalidades, las formulaciones son formulaciones en aerosol en polvo que incluyen los agentes activos suspendidos o dispersados en un propelente o un propelente y solvente. El propelente
generalmente comprende una mezcla de clorofluorocarbonos licuados (CFS) que se seleccionan para proveer la presión de vapor deseada y estabilidad de la formulación. Los propelentes 11 , 12 y 114 son los propelentes más ampliamente usados en formulaciones en aerosol para administración por inhalación. Otros propelentes comúnmente usados incluyen propelentes 113, 142b, 152a, 124, y dimetil éter, que son disponibles comercialmente de DuPont FluroChemicals (Wilmington, DE). El compuesto 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano también es un propelente usado comúnmente para formulaciones en aerosol medicinales. El propelente comprende 40 a 90% en peso de la composición de inhalación total. La composición de inhalación también puede comprender agentes de dispersión y solventes, tales como solución amortiguadora de fosfato (PBS). Agentes tensioactivos también se han usado como agentes de dispersión. Los agentes activos superficiales generalmente están presentes en cantidades que no exceden el 5% en peso de la formulación total. Pueden estar presentes en la relación en peso 1 :100 a 10:1 de agente activo superficial a agente activo bisfosfonato, pero el agente activo superficial puede exceder esta relación en peso en casos donde la concentración farmacológica en la formulación es muy baja. La formulación para inhalación de la presente invención se puede suministrar en cualquier dispositivo de inhalación conveniente, donde el dispositivo puede incluir un nebulizador o un atomizador. En los métodos y composiciones de la presente invención, la
composición farmacéutica se puede administrar en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados. Además, cuando se desee o sea necesario, excipientes adecuados, lubricantes, agentes de desintegración y agentes de coloración también se pueden incorporar en la mezcla del o los ingredientes activos y materiales portadores inertes. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una formulación en polvo que comprende un agente activo bisfosfonato, o su sal farmacológicamente aceptable, y uno o más agentes de protección de membrana mucosal, por ejemplo, SOD, taurina, cisteína y glutationa. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes, tales como un plastificante, lubricante, aglutinante, desintegrador, estabilizador, o agente de enmascaramiento. En ciertas modalidades, la superficie de las partículas de la formulación en polvo se recubre con un agente de recubrimiento adecuado. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un lubricante, tal como miristato de isopropilo, aceite mineral ligero u otras sustancias que proveen deslizamiento entre las partículas del compuesto así como lubricación para las partes del componente de la válvula del dispositivo de inhalación. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una formulación de solución o suspensión que comprende un agente activo bisfosfonato, o su sal farmacológicamente aceptable, y uno o más agentes de protección de membrana mucosal, por ejemplo, SOD, taurina, cisteína y glutationa. En ciertas modalidades, la formulación de solución o suspensión
comprende los agentes disueltos o suspendidos en agua. En ciertas modalidades, la formulación de solución o suspensión comprende además uno o más co-solventes, tales como, etanol, propilen glicol, o polietilen glicol. En ciertas modalidades, la formulación de solución o suspensión comprende adicionalmente uno o más conservadores, solubilizantes, agentes de amortiguamiento, isotonizadores, agentes tensioactivos, intensificadores de absorción, o intensificadores de viscosidad. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es una formulación de suspensión y comprende adicionalmente un agente de suspensión.
Utilidad Los métodos en cuestión encuentran uso en una variedad de aplicaciones, donde en ciertas aplicaciones los métodos son métodos de modulación de al menos una función celular, tal como la inhibición de la re-absorción ósea. Los métodos en cuestión encuentran uso en el tratamiento, reducción de la probabilidad, o prevención de adsorción ósea, pérdida de masa ósea, osteoporosis, osteopenia, urolitiasis, hipercalcemia, enfermedad de Paget (u osteítis deformante), metástasis ósea, mieloma múltiple, lesiones óseas neoplásicas, y otras condiciones que causan o incrementan el riesgo de fragilidad ósea. En algunas modalidades de la invención, los métodos en cuestión también son útiles para la reducción de la probabilidad o riesgo de fracturas no vertebrales. En ciertas modalidades, el sujeto en necesidad del agente activo bisfosfonato es osteoroporótico o post-menopáusico, o ambos.
En ciertas modalidades, el sujeto es una mujer que es osteoroporótica o post-menopáusica, o ambas. En ciertas modalidades, el sujeto es un humano joven con osteogénesis imperfecta. En este respecto, los métodos y composición en cuestión encuentran uso en aplicaciones conocidas de bisfosfonato, tal como en el tratamiento de enfermedades o trastornos que son capaces de ser tratados usando bisfosfonato. El uso de las composiciones en cuestión de la presente invención es de utilidad particular en, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y trastornos incluyen, pero sin limitación, osteoporosis, osteopenia, urolitiasis, hipercalcemia, enfermedad de Paget (u osteítis deformante), metástasis ósea, mieloma múltiple, lesiones óseas neoplásicas, y otras condiciones que causan o incrementan el riesgo de fragilidad ósea. En estas capacidades, el uso de las composiciones inventivas presentes resultará en una toxicidad indeseada reducida mientras se retiene la actividad de bisfosfonato deseada. Como tal, los métodos y composiciones en cuestión encuentran uso en aplicaciones terapéuticas en donde la administración de bisfosfonato se indica. Una aplicación terapéutica representativa es el tratamiento de condiciones de enfermedad ósea, por ejemplo, osteoporosis y condiciones relacionadas caracterizadas por adsorción ósea y pérdida de masa ósea. Por tratamiento se refiere a que al menos una mejora de los síntomas asociados con la condición que aflige al hospedero se logra, donde la mejora se usa en un amplio sentido para referirse a por lo menos una
reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, síntoma, asociado con la condición a ser tratada. Como tal, el tratamiento también incluye situaciones donde la condición patológica, o al menos síntomas asociados con esta, se inhiben completamente, por ejemplo, prevenir que suceda, o la interrupción, por ejemplo, terminación, tal como, por ejemplo, cuando el hospedero no sufra más de la condición, o al menos los síntomas que caracterizan la condición. Una variedad de hospederos son tratables de acuerdo a los métodos objeto. Generalmente tales hospederos son "mamíferos" o "mamífero", donde estos términos se usan ampliamente para describir organismos que se encuentran dentro de la clase mamífero, incluyendo los ordenes carnívora (por ejemplo, perros y gatos), rodentia (por ejemplo, ratones, conejillos de Indias, y ratas), y primates (por ejemplo, humanos, chimpancés, y monos). En muchas modalidades, los hospederos serán humanos. En algunas modalidades, los hospederos son mujeres. Los métodos en cuestión encuentran uso, entre otras aplicaciones, en el tratamiento de condiciones de enfermedad ósea, incluyendo condiciones de osteoporosis. En dichas aplicaciones, una cantidad efectiva del agente activo bisfosfonato y agente o agentes de protección de membrana mucosal se administran al sujeto en necesidad de los mismos. El tratamiento se usa ampliamente como se definió anteriormente, por ejemplo, para incluir al menos una mejora en uno o más de los síntomas de la enfermedad, así como un cese completo de la misma, así como una remoción
inversa y/o completa de la condición de enfermedad, por ejemplo, cura. La dosis administrada a un animal, particularmente un humano, en el contexto de la presente invención puede ser suficiente para efectuar una respuesta profiláctica o terapéutica en el animal sobre un cuadro de tiempo razonable. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la dosificación dependerá de una variedad de factores incluyendo la concentración del compuesto particular empleado, la condición del animal, y el peso corporal del animal, así como la severidad del mal y la etapa de la enfermedad. El tamaño de la dosis también se determinara por medio de la existencia, naturaleza, y el grado de cualquiera de los efectos secundarios adversos que pueden acompañar la administración de un compuesto particular. Dosis adecuadas y regímenes de dosificación se pueden determinar por medio de comparaciones con agentes que se conoce que inhiben la adsorción ósea, particularmente bisfosfonato no modificado. Una dosificación adecuada es una cantidad que resulta en la inhibición de la adsorción ósea, sin efectos secundarios significativos. En dosis apropiadas y con administración adecuada de ciertos compuestos, la presente invención provee un amplio intervalo de efectos intracelulares, por ejemplo, de la inhibición parcial a inhibición completa esencialmente de adsorción ósea. Individuos se pueden diagnosticar como en necesidad de los métodos en cuestión usando cualquier protocolo conveniente, y se conocen generalmente por necesitar los métodos en cuestión, por ejemplo, estos padecen de una condición de enfermedad objetivo o se han determinado por
estar en riesgo de padecer de una condición de enfermedad objetivo, antes de la practica de los métodos en cuestión. Aplicaciones particulares en donde los métodos en cuestión y composiciones encuentran uso incluyen aquellas descritas en la Patente de E.U.A. Nos. 4,621 ,077; 5,183,815; 5,358,941 ; 5,462,932; 5,661 ,174; 5,681 ,590; 5,994,329; 6,015,801 ; 6,090,410; 6,225,294; 6,414,006; 6,482,411 ; y 6,743,414; cuyas descripciones se incorporan aquí para referencia.
Equipos y sistemas También se proveen equipos que encuentran uso en la práctica de los métodos en cuestión, como se describió anteriormente. Por ejemplo, equipos y sistemas para la práctica de los métodos en cuestión pueden incluir una o más formulaciones farmacéuticas, que incluyen uno o ambos del agente activo bisfosfonato y agente o agentes de protección de membrana mucosal. Como tal, en ciertas modalidades los equipos pueden incluir una composición farmacéutica sencilla, presente como una o más dosificaciones unitarias, donde la composición incluye ambos el agente activo bisfosfonato y agente o agentes de protección de membrana mucosal. Todavía en otras modalidades, los equipos pueden incluir dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cada una conteniendo un agente activo bisfosfonato o un agente de protección de membrana mucosal. Además de los componentes anteriores, los equipos en cuestión pueden incluir adicionalmente instrucciones para la práctica de los métodos en
cuestión. Estas instrucciones pueden estar presentes en los equipos en cuestión en una variedad de formas, una o más de las cuales puede estar presente en el equipo. Una forma en donde estas instrucciones pueden estar presentes es como información impresa en un medio o sustrato adecuado, por ejemplo, una pieza o piezas de papel en donde se imprime la información, en el envasado del equipo, en una etiqueta de aviso del envase, etc. Aún otros medios pueden ser un medio legible en computadora, por ejemplo, disco flexible, CD, etc., en donde la información se ha registrado. Otro medio todavía que puede estar presente es una dirección de sitio web que se puede usar vía la Internet para ingresar la información en un sitio removido. Cualquier medio conveniente puede estar presente en los equipos. El término "sistema" como se emplea aquí se refiere a una colección de agente o agentes activos bisfosfonato y agente o agentes de protección de membrana mucosal presentes en una composición sencilla o diferente, que se juntan con el propósito de practicar de los métodos en cuestión. Por ejemplo, formas de dosificación de agente o agentes activos bisfosfonato obtenidos separadamente y agente o agentes de protección de membrana mucosal se juntan y se co-administran a un sujeto, de acuerdo a la presente invención, son un sistema de acuerdo a la presente invención. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención y no se deben construir como limitantes de cualquier manera de su alcance.
Experimental Los siguientes ejemplos se exponen para proveer a aquellos con experiencia en la técnica con una descripción completa y descripción de cómo hacer y usar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance del que los inventores consideran como su invención ni pretenden representar que los experimentos posteriores son todos o solo los experimentos realizados. Se han realizado esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero algunos errores y desviaciones experimentales se deben explicar. A menos que se indique lo contrario, partes son partes en peso, peso molecular es peso molecular promedio en peso, temperatura se encuentra en grado centígrados, y la presión es atmosférica o casi atmosférica.
I. Análisis de la ruta de administración
A. Solución de dosificación 2.5 mg/ml de Alendronato (por Toronto Research Chemicals Inc.) para administración venosa y 12.5 mg/ml de Alendronato (por Toronto Research Chemicals Inc.) para la administración transpulmonar se preparan al usar la solución amortiguadora de fosfato isotónica (PBS) con el pH de 7.4. 12.5 mg/ml de Pamidronato (por Toronto Research Chemicals Inc.) para administración venosa y 12.5 mg/ml de Pamidronato (por Toronto Research Chemicals Inc.) para la administración transpulmonar se preparan al
usar la solución amortiguadora de fosfato isotónica (PBS) con el pH de 7.4.
B. Solución de dosificación añadida con agente protector de la mucosa 12.5 mg/ml de Alendronato y Pamidronato, 16.7 mg/ml (50000
U/ml) de SOD, 50 mg/ml de cisteína, 125 mg/ml de taurina, 50 mg/ml de glutationa para administración transpulmonar se preparan al usar la solución amortiguadora de fosfato isotónica (PBS) con el pH de 7.4.
C. Administración transpulmonar Una prueba de absorción transpulmonar se conduce como se informa posteriormente (el siguiente método se basa en el método descrito por Enna SJ, Schanker LS.: Absorption of saccharides and urea from the rat lung. Am. J. Physiol, 222, 409-414 (1972)). Una rata macho Wistar que pesa 250 a 300 g se usa en la prueba. Bajo anestesia pentobarbital, el centro del cuello de la rata se corta para exponer el tracto bronquial. Un tubo de polietileno de 2.5 cm de largo (ID 1.5 mm, OD 2.3 cm) se inserta del cartílago de tiroides entre el 4o y 5o anillos de cartílago bronquial a una profundidad de 0.6 cm, y la piel abierta entonces se sutura. Una microjeringa de 100 µ? (Microliter, No. 710, Hamilton Co) se llena con 100 µ? de la solución de dosificación. La rata se coloca a 80°. La punta de la microjeringa se inserta a 1 a 2 mm hasta el tracto bronquial a través del tubo de polietileno superior y la solución se administra en
sincronización con la respiración de la rata en 1 a 2 segundos. 5 mg/kg de Alendronato y 5 mg/kg de Pamidronato se administran a la rata por medio de una ruta pulmonar. 45 segundos después de la administración, la rata se coloca a 10° y 250 µ? de sangre se muestrea de la vena yugular de una manera dependiente del tiempo. La muestra de sangre se centrifuga (13000 rpm, 10 min) para obtener la fracción de plasma y se almacena a -30° justo antes del análisis.
D. Administración venosa Una rata macho Wistar que pesa 250 a 300 g se usa en la prueba. 1 mg/kg de Alendronato y 5 mg/kg de Pamidronato se administran a la rata a través de la vena del fémur. La muestra de sangre se centrifuga (13000 rpm, 10 min) para obtener la fracción de plasma y se almacena a -30° justo antes del análisis.
E. Condiciones de análisis El ensayo para Alendronato y Pamidronato se conduce en el siguiente método en referencia con el reporte por Wong et al., "Determination of Pamidonate in human whole and urine by reversed-phase HPLC with fluorescence detection", Biomed, Chromatogy. (2004) 18: 98-101. 120 µ? de la fracción de plasma obtenida de la rata se diluye con 500 µ? de agua ultrapura. 75 µ? de ácido tricloroacético (TCA) se añaden para remover proteína y la mezcla se centrifuga (13000 rpm, 5 min). El sobrenadante se filtra con un filtro
(0.45 µG?). Se añaden cloruro de calcio y fosfato sódico monobásico a 600 µ? del sobrenadante filtrado. Se añade hidróxido de sodio para ajustar el pH a 12 para sedimentar. La mezcla se centrifuga y el sedimento se lava con 500 µ? de agua ultrapura. Se añade ácido clorhídrico al sedimento para disolver y se añade hidróxido de sodio para obtener el precipitado. Después de centrifugar, se lava con 500 µ? de agua ultrapura y el sedimento se disuelve en 100 µ? de Na2EDTA 500 mM (pH 10). Después de agregar 30 µ? de una solución de fluorescamina/acetonitrilo (3 mg de fluorescamina/ml de acetonitrilo), 100 µ? de diclorometano se añaden para agitar vigorosamente y centrifugar (13000 rpm, 5 minutos). El sobrenadante obtenido se colecta y 10 µ? de este, como un volumen de inyección, se mide con la HPLC de fase inversa fluorescente bajo las siguientes condiciones. Equipo usado: Shimadzu LC - 10A system Columna: COSMOSIL C18 (4.6 x 150 mm) Fase móvil: Na2EDTA 1 mM 95% - metanol ((97:3) pH 6.5 por medio de NaOH N), metanol 5% Velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto Detector: Detector de fluorescencia (Ex: 395 nm, Em: 480 nm) Temperatura de la columna: 40°
F. Resultados Los resultados del análisis anterior se muestran en las figuras 1 y
II. Prueba de inflamación pulmonar Esta prueba es para medir el grado de irritación causada por un fármaco a un tracto pulmonar del sujeto después de la administración del fármaco por medio de la ruta pulmonar. Después de la administración de formulación líquida, se remueve la sangre de la aorta de la rata, y solución salina se inyecta de la arteria pulmonar para lavar el pulmón de la rata con perfusión. El centro del cuello se corta para exponer el tracto bronquial, y un tubo de polietileno se inserta al tracto bronquial para lavar el tracto bronquial con 16 mi de solución salina amortiguada de fosfato (PBS) (4 lavadas de 4 mi cada una) (lavado bronquialveolar (BAL)). El fluido BAL derivado (BALF) se centrifuga a 4°C, 200 x g durante 7 minutos, y el sobrenadante se muestrea para medir la actividad de lactato deshidrogenasa (LDH). La actividad de LDH se analiza usando la Prueba LDH-Citotóxica
(Wako Puré Chemical Industries, Ltd., Osaka Japón). LDH es una enzima estable que está presente en todos los tipos celulares. Cuando la membrana de plasma de una célula se daña, LDH se libera rápidamente de la célula. La medición del nivel de actividad de LDH en el suero es el marcador más ampliamente usado en estudios de citotoxicidad. Un alto nivel de actividad de LDH detectada indica un alto grado de irritación, mientras un nivel bajo de actividad de LDH detectada indica un grado bajo de irritación. Los resultados de este ensayo se proveen en las figuras 3 y 4.
Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, es aparente fácilmente para aquellos con experiencia en la técnica en vista de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones se pueden hacer a esta sin desviarse de la esencia o alcance de las reivindicaciones anexas. En consecuencia, lo anterior ilustra solamente los principios de la invención. Se apreciará que aquellos con experiencia en la técnica tendrán la capacidad de contemplar varias disposiciones que, aunque no descritas explícitamente o mostradas aquí, incorporan los principios de la invención y se incluyen dentro de la esencia y alcance. Además, todos los ejemplos y lenguaje condicional citado aquí pretenden principalmente ayudar al lector en el entendimiento de los principios de la invención y los conceptos contribuidos por los inventores para fomentar la técnica, y se construyen sin limitación a dichos ejemplos y condiciones citados específicamente. Además, todas las manifestaciones aquí que citan principios, aspectos, y modalidades de la invención así como ejemplos específicos de la misma, pretenden incluir los equivalentes estructurales y funcionales de las mismas. Además, se tiene la intención de que dichos equivalente incluyan actualmente equivalentes conocidos y equivalentes desarrollados en el futuro, es decir, cualquier elemento desarrollado que realice la misma función, sin considerar la estructura. El alcance de la presente invención, por lo tanto, no tiene la intención de limitarse a las modalidades ejemplares mostradas y descritas
aquí. Más bien, el alcance y esencia de la presente invención se incorpora por las reivindicaciones anexas.
Claims (17)
1.- El uso de un agente activo de bisfosfonato y un agente de protección de membrana mucosal, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad de adsorción ósea en un sujeto, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable por una ruta pulmonar a dicho sujeto.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente activo de bisfosfonato es un compuesto de fórmula (I): 0 R1 O !i I II HO — P — C — P — OH 1 I I OH R2 OH ( , o las sales, solvatos, hidratos y formas de profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, y sus estereoisómeros; en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -OH, y halógeno; y R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, un alquilo de C-i-C-?? sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un cicloalquilo de C C10 sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un arilo de CrC 0 sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un aralquilo de C Ci0 sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un heterocicloalquilo de Ci-C 0 sustituido o no sustituido, o un heteroarilo de C
Ci0 sustituido o no sustituido, en donde cada átomo de carbono de R2 puede remplazarse opcionalmente con un átomo de nitrógeno o azufre y R2 no tiene más de 3 átomos de nitrógeno o azufre en total. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es un compuesto seleccionado de Etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato y zoledronato.
4. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho compuesto es alendronato.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es una sal sódica de alendronato.
6. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho compuesto es pamidronato.
7. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es una sal sódica de pamidronato.
8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente activo de bisfosfonato y dicho agente de protección de membrana mucosal son adaptados para ser administrables de manera simultánea a dicho sujeto.
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde dicho agente activo de bisfosfonato y dicho agente de protección de membrana mucosal son adaptados para ser administrables a dicho sujeto como formulaciones separadas.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde dicho agente activo de bisfosfonato y dicho agente de protección de membrana mucosal son adaptados para ser administrables a dicho sujeto en una formulación sencilla.
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente activo de bisfosfonato y dicho agente de protección de membrana mucosal son adaptados para ser administrables a dicho sujeto de manera consecutiva.
12. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho agente activo de bisfosfonato es adaptado para ser administrable a dicho sujeto antes de dicho agente de protección de membrana mucosal.
13. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho agente activo de bisfosfonato es adaptado para ser administrable a dicho sujeto después de dicho agente de protección de membrana mucosal.
14.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente de protección de membrana mucosal es una enzima de protección.
15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha enzima de protección se selecciona del grupo que consiste de: dismutasa de superóxido (SOD), glutationa-S-transferasa, glutationa reductasa, catalasa, y porciones activas enzimáticamente y sus variantes, y sales, solvatos, hidratos y formas de profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sus estereoisómeros.
16. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicha enzima de protección es SOD.
17. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente de protección de membrana mucosal es un aminoácido de protección. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho aminoácido de protección se selecciona del grupo que consiste de taurina y cisteína, y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho aminoácido de protección es taurina. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho aminoácido de protección es cisteína. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho agente de protección de membrana mucosal es un péptido de protección. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho péptido de protección es glutationa. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación , en donde el medicamento es adaptado para ser administrable con al menos dos de una enzima de protección, un aminoácido de protección y un péptido de protección. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento as adaptado para ser administrable con una enzima de protección, un aminoácido de protección y un péptido de protección. 25.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha ruta pulmonar comprende inhalación. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho sujeto se ha diagnosticado como que padece dicha enfermedad de adsorción ósea. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho sujeto se ha diagnosticado como que está en riesgo de padecer de dicha enfermedad de adsorción ósea. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad de adsorción ósea es osteoporosis, osteopenia, urolitiasis, hipercalcemia, enfermedad de Paget, metástasis ósea, mieloma múltiple, o lesión ósea neoplásica. 29.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente activo de bisfosfonato y un agente de protección de membrana mucosal en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 30.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicho agente activo de bisfosfonato es un compuesto de fórmula (I): O R1 O II ! II HO — P — C — P — OH ! I I OH R2 OH ( . o las sales, solvatos, hidratos y formas de profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, y sus estereoisómeros; en donde: R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -OH, y halógeno; y R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, un alquilo de CrC10 sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un cicloalquilo de C-i-C-m sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un arilo de C Ci0 sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un aralquilo de C1-C10 sustituido o no sustituido lineal o ramificado, un heterocicloalquilo de C1-C-10 sustituido o no sustituido, o un heteroarilo de d-C10 sustituido o no sustituido, en donde cada átomo de carbono de R2 puede ser opcionalmente remplazado con un átomo de nitrógeno o azufre y R2 no tiene más de 3 átomos de nitrógeno o azufre en total. 31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicho compuesto es un compuesto seleccionado de Etidronato, clodronato, tiludronato, pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato y zoledronato. 32.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque dicho compuesto es alendronato. 33.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicho compuesto es una sal sódica de alendronato. 34. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque dicho compuesto es pamidronato. 35. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque dicho compuesto es una sal sódica de pamidronato. 36. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicho agente de protección de membrana mucosal es una enzima de protección. 37. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque dicha enzima de protección se selecciona del grupo que consiste de: dismutasa de superóxido (SOD), glutationa-S-transferasa, glutationa reductasa, catalasa, y porciones activas enzimáticamente y sus variantes, y sales, solvatos, hidratos y formas de profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sus estereoisómeros. 38. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada además porque la enzima de protección es SOD. 39. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicho agente de protección de membrana mucosal es un aminoácido de protección. 40. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque dicho aminoácido de protección es uno seleccionado del grupo que consiste de taurina y cisteína, y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables. 41. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque dicho aminoácido de protección es taurina. 42. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque dicho aminoácido de protección es cisteína. 43. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicho agente de protección de membrana mucosal es un péptido de protección. 44.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque dicho péptido de protección es glutationa. 45. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicha composición comprende dos o más de una enzima de protección, un aminoácido de protección y un péptido de protección. 46. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque dicha enzima de protección es SOD, dicho aminoácido de protección es taurina o cisteína y dicho péptido de protección es glutationa. 47. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicha composición comprende una enzima de protección, un aminoácido de protección y un péptido de protección. 48. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicha composición farmacéutica es un aerosol. 49. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque dicho aerosol es un aerosol líquido. 50. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque dicho aerosol es un aerosol sólido. 51. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque dicho aerosol sólido comprende un polvo seco. 52. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque dicho polvo comprende partículas que varían en tamaño de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 µ??. 53. - Un equipo útil en el tratamiento de un sujeto que padece de una condición de enfermedad de adsorción ósea, dicho equipo comprende: (a) un agente activo de bisfosfonato; y (b) un agente de protección de membrana mucosal. 54. - El equipo de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque dicho agente de protección de membrana mucosal es una enzima de protección. 55. - El equipo de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque dicho agente de protección de membrana mucosal es un aminoácido de protección. 56.- El equipo de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque dicho agente de protección de membrana mucosal es un péptido de protección. 57. - El equipo de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque dicho equipo comprende al menos dos de una enzima de protección, un aminoácido de protección y un péptido de protección. 58. - El equipo de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque dicha enzima de protección es SOD, dicho aminoácido de protección es taurina o cisteína, y dicho péptido de protección es glutationa.
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