KR20090104830A - 중합체 결합 비스포스포네이트 흡입 제제와 이를 사용하는 방법 - Google Patents
중합체 결합 비스포스포네이트 흡입 제제와 이를 사용하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 환자에서 비스포스포네이트 활성제를 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명에는 환자로 폐 경로를 통하여 비스포스포네이트 활성제를 투여하는 것이 포함되며, 비스포스포네이트는 매개 연결기를 통하여 또는 직접적으로 비펩티드 중합체에 결합되는데, 비스포스포네이트 활성제는 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제가다. 또한 본 발명의 실시예에 따른 방법을 실행하는데 이용되는 조성물도 제공한다. 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 골 흡착 질환을 치료하는 것을 포함하나 이에 한정시키지 않은 다양한 여러 용도에 사용됨을 알았다.
비스포스포네이트 활성제, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
35 U.S.C.§ 119(e)에 따라, 이 출원은 2007년 1월 26일에 출원된 미국 가특허출원 제 60/897,553호의 출원일에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가특허출원은 본원에 참고문헌으로 첨부된다.
서론
비스포스포네이트 및 이의 약물학적으로 허용 가능한 염은 다양한 여러 분야들에서 사용된다. 예를 들면, 비스포스포네이트는 골다공증, 파제트 병 및 암 환자들을 치료함에 있어서 골 흡수 저해제로서 사용되어왔다.
과거에 비스포스포네이트는 경구 그리고 정맥내 투여되었다. 그러나, 비스포스포네이트의 경구 및 정맥내 투여와 관련하여 단점들이 존재한다. 예를 들면, 경구 투여 후 비스포스포네이트의 생체이용률은 매우 낮을 수 있다. 또한, 비스포스포네이트는 위장관에 자극을 줄 수 있다. 또한, 통상 경구 투여 후에는 환자들을 눕지 못하게 하기 때문에 환자의 수용상태(patient compliance)가 문제될 수 있다.
비스포스포네이트의 정맥내 투여는 경구 투여의 단점들 중 몇 가지를 해결하 지만, 완전히 만족스럽지는 않다. 예를 들면, 비스포스포네이트를 급속히 정맥내 투여하는 것은 신장의 합병증을 유발할 수 있기 때문에, 비스포스포네이트를 정맥내 투여하는 데에는 일반적으로 오랜 시간이 걸린다. 리히텐베르거 등(Dig. Dis. Sci. 45(9):1792-1801、2000)은 쥐 모델에서 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 또는 리세드로네이트의 투여가 상악동점막 손상을 유발함을 보여주었다.
상기와 같은 경구 및 정맥내 비스포스포네이트 투여에 관련된 단점들로 인하여, 비스포스포네이트의 흡입 투여가 제안되었다. 예컨대, 미국 특허 제 6,743,414호를 참조. 그러나, 비스포스포네이트의 흡입투여는 폐점막 조직에 손상을 줄 수 있다.
본 발명은, 비스포스포네이트 활성제를 필요로 하는 환자(subject)에게 이를 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명의 양상들은 이러한 환자에게 폐 경로를 통해 비스포스포네이트 활성제를 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 비스포스포네이트 활성제는 직접적으로 또는 매개 연결기(intervening linking group)를 통해 비펩티드 중합체에 결합되어 있으므로, 비스포스포네이트 활성제는 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제(polymer-linked-bisphosphonate active agent)이다. 또한 본 발명의 실시예들에 따른 방법들을 실시함에 있어서 사용되는 조성물들도 제공된다. 본 발명의 실시예들에 따른 방법들 및 조성물들은 골 흡착 질환 증상들의 치료를 비롯한 다양한 여러 다른 분야들에서 사용되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1은, 쥐들에게 알렌드로네이트를 폐실질내(intrapulmonary) 투여한 후 혈장과 칼슘-시간 프로파일로부터 유도된 D%의 계산값을 보여준다.
도 2는, 쥐들에게 PEG-알렌드로네이트 (PEG-ALN)를 폐실질내 투여한 후의 혈장 칼슘 농도를 보여준다.
도 3은, 쥐들에게 PEG-알렌드로네이트 (PEG-ALN)를 폐실질내 투여한 후 이것의 약물학적 활성도를 보여준다.
도 4는, 쥐들에게 PEG-알렌드로네이트 (PEG-ALN)를 폐실질내 투여한 후 4시간에서의 기관지 폐포 세척 용액 (BALF) 내 LDH 활성도 및 총 단백질 농도를 보여준다.
도 5는, PEG(500)-알렌드로네이트 [PEG(5OO)-ALN]의 분자량을 TOF-MASS로 측정한 결과를 보여준다.
정의
상기 화합물들, 이러한 화합물들을 함유하는 약학적 조성물, 그리고 이러한 화합물들과 조성물들을 사용하는 방법들을 설명할 때, 다른 언급이 없는 한 다음의 용어들은 다음과 같은 의미들을 가진다. 또한 이하에서 정의된 부분들은 다양한 치환체들로 치환될 수 있으며, 각각의 정의들은 그 범위에 이러한 치환된 부분들을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
"알킬"은 특히 최대 30 개의 탄소 원자들, 또는 최대 10개의 탄소 원자들, 최대 9 개의 탄소 원자들, 최대 8개의 탄소 원자들, 또는 최대 3개의 탄소 원자들 을 가지는 1가의 포화 지방족 하이드로카르빌기를 말한다. 이러한 탄화수소 사슬은 선형 또는 가지형일 수 있다. 이 용어의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-옥틸, tert-옥틸 등과 같은 그룹이 있다. 또한 "알킬"이라는 용어는 본원에서 정의되는 "사이클로알킬"도 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 약 30개의 탄소원자들, 또는 3 내지 약 10개의 탄소원자들을 가지며, 융합되고 브리지결합된 고리 시스템을 비롯한 다중 축합 고리 및 단일 사이클 고리를 가지는 사이클 하이드로카르빌기를 말하는데, 이들 고리는 선택적으로 1 내지 3개의 알킬기로 치환될 수 있다. 이러한 사이클로알킬기들에는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조가 포함된다. 또한 "사이클로알킬"이라는 용어에는 본원에서 정의되는 "헤테로사이클로알킬"도 포함된다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자들을 함유하는 안정한 헤테로사이클 비-방향족 고리 및 융합 고리(fused ring)를 말한다. 융합된 헤테로사이클 고리 시스템에는 탄소환 고리(carbocyclic rings)가 포함될 수 있으며 오직 하나의 헤테로사이클 고리만을 포함할 것을 필요로 한다. 이러한 헤테로사이클 비-방향족 고리의 예에는 아지리디닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 및 피페리디닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 함유하는 안정한 헤테로사이클 방향족 고리 및 융합된 고리를 말한다. 융합된 헤테로사이클 고리 시스템은 탄소환 고리를 포함할 수 있으며 오직 하나의 헤테로사이클 고리를 포함할 것을 필요로 한다. 이러한 헤테로사이클 방향족 고리들의 예에는 피리딘, 피리미딘, 및 피라지닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 모(parent) 방향족 고리 시스템의 탄소 원자 하나로부터 수소 원자 하나를 제거하여 유도되는 1가의 방향족 탄화수소기를 말한다. 전형적인 아릴기에는 벤젠, 에틸벤젠, 메시틸렌, 톨루엔, 크실렌, 아닐린, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등으로부터 유도되는 작용기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 "아릴"이라는 용어에는 본원에서 정의되는 "헤테로아릴"도 포함된다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다. 몇몇 실시예에서, 할로겐은 플루오르 또는 염소이다.
"치환된"은 작용기에서 하나 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환체(들)로 대체되어 있는 것을 말한다. "치환된" 작용기들은 특히 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2로 구성된 그룹에서 선택된, 1 또는 그 이상의 치환체들, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체들, 특히 1 내지 3개의 치환체들을 가지는 작용기를 말한다.
상세한 설명
본 발명은 비스포스포네이트 활성제를 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 방법을 제공한다. 발명의 양상들은 비스포스포네이트 활성제를 폐 경로를 통해 환자에게 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 비스포스포네이트 활성제는 직접 또는 매개 연결기를 통해 비펩티드 중합체에 결합되므로, 비스포스포네이트 활성제는 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제가다. 또한 본 발명의 실시예에 따른 방법들을 실시함에 있어서 사용하기 위한 조성물들도 제공된다. 본 발명의 실시예들에 따른 방법들 및 조성물들은 골 흡착 질환 증상들의 치료를 비롯한 여러 다양한 분야들에서 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 더 상세히 설명하기에 앞서, 본 발명은 이하에서 설명되는 특정 실시예들에 한정되지 않으며, 물론 변화할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 또한 본 명세서에서 사용되는 용어들은 특정 실시예들을 설명하기 위한 것일 뿐이며 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아님을 또한 이해하여야 하는데, 왜냐하면 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구범위에 의하여만 제한될 것이기 때문이다.
수치 범위가 주어지는 경우, 달리 명확히 언급되지 않는 한, 특정 범위의 상한 및 하한값과 언급된 수치 범위에 속하는 다른 언급된 값 또는 사이값들 간에 속하는, 각각의 사이값은 하한값 단위의 1/10의 값까지 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 언급된 범위에서 언급된 한계값을 구체적으로 제외하는 경우, 이러한 더 좁은 범위의 상한 및 하한값들은 독립적으로 더 좁은 범위들에 포함될 수도 있으며 이 또한 본 발명에 포함된다. 전술한 범위가 한계값 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함되는 한계값 중 어느 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본 발명을 실시 또는 실험함에 있어서 본 명세서에 기재된 방법들 및 재료들과 유사하거나 균등한 물질들이 사용될 수 있으나, 본 명세서에서는 대표적인 예시 방법들 및 재료들이 설명된다.
상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형 ‘하나’ 및 ‘그것’은 내용에서 명확히 다른 언급이 없는 한 복수형을 포함한다. 또한 청구범위들은 선택적 구성요소들을 배제하도록 작성될 수도 있음을 유의해야 한다. 이는 청구범위의 구성요소들을 상술하면서 "단독으로," "오직" 등과 같은 한정적인 용어들을 사용하는 것 또는 “부정적인” 제한을 사용하는 것에 대한 기초적인 전제의 역할을 하도록 하기 위하여 언급되는 것이다.
본 명세서에 설명되고 기재된 개개의 실시예들 각각은 개별적인 구성성분들 및 특징들을 가지며 이들 성분들 및 특징들은 본 발명의 범위 또는 사상에서 벗어나지 않고 다른 여러 가지 실시예들의 특징들로부터 용이하게 분리될 수 있거나 이러한 특징들과 용이하게 조합될 수 있음은 본 명세서를 읽는 당업자들에게 자명할 것이다. 설명되는 방법은 설명되는 실시 순서로 또는 논리적으로 가능한 어떠한 다른 순서로도 실시될 수 있다.
본 명세서에서 인용되는 모든 간행물 및 특허들은, 마치 각 개개의 간행물 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참고문헌으로 첨부되는 것으로 언급된 것처럼 본 출원에 참고문헌으로 첨부되며, 인용되는 간행물들과 관련된 방법들 및/또는 재료들을 개시하고 설명하기 위해 본 명세서에 참고문헌으로 첨부된다. 간행물을 인용하는 것은 본 발명의 출원일 이전에 이 간행물이 개시되었음을 언급하기 위한 것이며, 간행물에 대해 본 발명이 선행 발명의 지위를 가질 수 있음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공되는 간행일은 실제 간행일과 상이할 수 있으며 실제 간행일은 개별적으로 확인할 필요가 있다.
본 발명을 상세히 설명함에 있어서, 먼저 본 발명의 방법들을 자세히 설명한 후, 본 발명의 방법들에서 사용될 수 있는 다양한 조성물들, 예컨대, 제제 및 키트들을 개관하고, 또한 본 발명의 방법들 및 조성물들이 사용되는 다양한 대표적인 응용분야를 논의하기로 한다.
방법
본 발명의 양상들에는 비스포스포네이트 활성제를 환자에게 투여하는 방법들이 포함된다. 본 발명의 실시예들은 직접 또는 연결기를 통해 자극 감소 중합체에 결합되어 있는 형태의 비스포스포네이트 활성제를 투여하는 것을 포함하므로, 여기서 활성제는 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제로 볼 수 있다. 환자는 이러한 활성제를 필요로 하는 환자, 예컨대, 비스포스포네이트 활성제로 치료가능한 질환 또는 증상 (이하에서 더 자세히 설명됨)의 치료를 요하는 환자가 될 수 있다. 본 발명의 방법들의 양상들은 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제를 환자에게, 예컨대, 폐 경로를 통해 투여하는 것을 포함한다.
중합체 결합
비스포스포네이트
활성제
본 발명의 양상들은 비스포스포네이트 활성제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 활성제는 전술한 바와 같이 중합체-연결된 비스포스포네이트 활성제가다.
중요한 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 중합체 개질된 비스포스포네이트 화합물들인데, 여기서 비스포스포네이트 화합물들은 골의 재흡수를 저해할 수 있다. 또한 비스포스포네이트 화합물들은 다이포스포네이트(diphosphonates) 또는 비스포스폰산으로도 공지되어 있다.
본 발명의 방법들의 실시예에서 사용되는 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제들은 골 조직에 대해 높은 친화도를 가질 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 세포 내에서 물질 대사하여 세포 수준의 에너지 대사에서 아데노신 트리포스페이트 (ATP)와 경쟁하는 화합물들로 변형된다. 몇몇 실시예들에서, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 파르네실 디스포스페이트 합성효소(farynesyl disphosphate synthase, FPPS)를 결합시키고 FPPS의 효소 활성을 저해한다. FPPS는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA (HMG-CoA) 환원효소 경로 (또는 메발로네이트 경로)에 관여하는 효소이다.
주어진 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제가 본 발명에 따라 사용하기에 적합한지 여부는 이하의 실험 부분에서 사용되는 분석법을 사용하여 용이하게 결정할 수 있다. 특정 실시예에서, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 이하의 실험 부분에서 설명되는 in situ 경폐 흡수 실험(trans-pulmonary absorption test)에 의해 결정되는 활성이 원하는 활성을 나타내는 경우 본 발명의 방법에서 사용하 기에 적합하다.
본 발명의 실시예들에서 사용되는 중합체-연결된 비스포스포네이트 화합물들은 직접 또는 연결기를 통해 비스포스포네이트 활성제에 결합되는 자극 감소 중합체(irritation reducing polymer)를 포함할 수도 있다. 자극 감소 중합체는 이하 실험 부분에서 설명되는 분석법에 의해 결정시 대조군에 비하여 자극을 약 5% 이상, 가령, 약 10% 이상, 약 25% 이상의 감소시키는 중합체이다. 특정 실시예들에서, 공액된 비스포스포네이트 활성제의 중합체 성분에 의해 감소되는 자극의 양은 약 50% 이상, 가령, 약 75% 이상, 약 90% 이상이다.
중요한 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제들은 다음 구조의 화합물들을 포함한다:
PM - L - BP;
여기서:
PM은 적어도 하나의 말단을 가지는 수용성의 선형 또는 가지형 비펩티드 중합체이고, 여기서 말단은 L에 공유결합되고 ;
L은 결합기 또는 연결기이고;
BP는 비스포스포네이트 그룹이다.
상기 수용성의 선형 또는 가지형 비펩티드 중합체, 가령, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과 같은 폴리(알킬렌 글리콜)은 실질적으로 비-면역성 중합체이다. 다른 관련 중합체들도 본 발명의 실시에 사용하기에 적합하며 이러한 점에서 PEG 또는 폴리(에틸렌 글리콜)이라는 용어를 사용하더라도 다른 관련 중합체 또한 본 발명의 중합체에 포함되는 것으로 간주하며, 배제되는 것이 아니다. 몇몇 실시예들에서, 중합체는 2 내지 약 300개의 말단을 가진다.
몇몇 실시예들에서, 상기 중합체는 투명하고 무색 무향이며 수용성이고 열에 안정하며 많은 화학제제들에 대해 비활성이며, 가수분해 되거나 품질이 저하되지 않고 비독성이다. 몇몇 실시예들에서, 중합체는 생체적합성인데, 이는 말하자면 중합체가 해를 유발하지 않고 살아있는 조직 또는 유기체들과 공존할 수 있다는 것이다. 몇몇 실시예들에서, 이러한 중합체는 비-면역성인데, 이는 말하자면 중합체가 신체내에서 면역 반응을 생성하지 않는다는 것이다. 몇몇 실시예들에서, 이러한 중합체는 일반식 Ra-(CH2CH2O)m-를 포함하는 PEG이며, 여기서 m은 약 3 내지 약 4000, 또는 약 3 내지 약 2000이고, Ra는 수소, -OH, CH3-O-, CH2CH2-O-, CH3CH2CH2-O- 또는 CH3-이다.
이들 중합체는 선형 또는 가지형일 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 가지형 중합체는 중심가지의 코어 부분 그리고 이러한 중심가지의 코어에 결합된 복수의 선형 중합체 사슬을 가진다. PEG는 글리세롤, 펜타에리쓰리톨 및 소르비톨과 같은 다양한 폴리올에 에틸렌 옥사이드를 첨가하여 제조될 수 있는 가지형 형태들을 포함한다. 이러한 가지형 PEG들은 Rb(-PEG-OH)n 의 일반형으로 표현될 수 있는데, 여기서 Rb는 글리세롤 또는 펜타에리쓰리톨과 같은 코어부분을 나타내고, n은 가지의 수 를 나타내며 2 내지 300이다. 몇몇 실시예들에서, PM은 선형 또는 가지형 PEG이다.
본 발명에 적합한 중합체들에는 폴리(알킬렌 글리콜), 가령, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 및 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴리(올레핀 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록시프로필메트아크릴아미드), 폴리(α-하이드록시 액시드), 폴리(비닐 알콜), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 및 이들의 공중합체, 삼량체, 유도체 및 이들의 혼합물들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 중합체의 각 사슬의 분자량은 약 100 Da 내지 약 100,000 Da, 또는 약 6,000 Da 내지 약 80,000 Da 범위에서 변화할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 중합체는 "비스포스포네이트 그룹"에 결합되는 말단을 제외한 모든 말단들이 부착되는 Ra (상기 정의된 바와 같음)를 추가로 포함한다.
적합한 PEG들에는 PEG(100), PEG(200), PEG(300), PEG(400), PEG(500), PEG(600), PEG(1000), PEG(1500), PEG(2000), PEG(3000), PEG(3350), PEG(4000), PEG(5000), PEG(6000), PEG(8000), 및 PEG(10000), 및 이들의 메톡시 및 에톡시 유도체들, 그리고, 상기 언급된 분자량에 속하고 이러한 분자량을 포함하는 분자 크기를 가진 어떠한 PEG라도 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시예들에서, 상기 중합체는 일반식 Rc-(CH2CH2O)p-를 포함하는 PEG인데, 여기서 p는 약 3 내지 약 4000, 또는 약 3 내지 약 2000이며, Rc는 수소, CH3- O-, CH2CH2-O-, CH3CH2 CH2-O- 또는 CH3-이다.
상기 중합체 성분은 원하는 바에 따라 편리한 프로토콜을 사용하여 합성되거나 상업적 공급자들로부터 구입될 수도 있다. 적합한 PEG들은 Sigma-Aldrich Corp. (세인트 루이스, MO)과 같은 많은 공급자들로부터 상업적으로 구입가능하다.
당업자들은 실질적으로 수용성인 비-면역성 중합체에 관한 전술한 리스트들은 결코 배타적인 것이 아니며 단순히 설명을 위한 것임을, 그리고 상기 설명한 품질을 갖는 모든 중합체 재료들이 고려됨을 이해할 것이다.
"연결기(linker)"는 중합체에 비스포스포네이트 그룹을 부착시키기 위해 사용되는 결합, 즉, 작용기의 잔기이며, 케톤 결합 (예컨대, 디케톤 결합), 에스테르 결합, 에테르 결합, 티오-에테르 결합, 아미드 결합, 아민 결합, 요소 결합, 또는 카바메이트 결합으로 구성된 그룹에서 선택된다. 몇몇 실시예에서, 연결기는 케톤 결합, 예컨대, 디케톤 결합을 포함한다. 몇몇 실시예들에서, 연결기는 다음과 같다:
또는
또는
또는
또는
여기서, 결합 A는 PM에 부착되고 결합 B는 BP에 부착된다. 연결기가 중합체에 비스포스포네이트 그룹을 부착시키기 위하여 사용되는 작용기인 경우, 연결기는 에테르 결합, 티오-에테르 결합, 아미드 결합, 아민 결합, 요소 결합, 및 카바메이트 결합으로 구성되는 그룹에서 선택된, 가수분해적으로 안정한 결합일 수 있다.
"비스포스포네이트 그룹"은 두 개의 탄소-인(carbon-phosphorous) 결합, 즉, P-C-P들로 특징되는 화합물이다. 적합한 비스포스포네이트 그룹에는 다음 일반식 (I)의 화합물들이 포함된다:
여기서 R1과 R2는 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 피리 딜, 퓨라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐, C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, NH2, NHR3, NR3 2, SH, 및 SR3로 구성된 그룹에서 선택되며, R3은 C1-C30 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴이며, R2의 탄소 원자 각각은 선택적으로 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있고 R2는 총 3개 이하의 질소 또는 황 원자를 가지며; W는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Na+ 및 K+로 구성된 그룹에서 선택되지만; 이 때 R2는 수소, -OH, 할로겐, NH2, 또는 SH가 아님을 조건으로 한다.
몇몇 실시예들에서, 비스포스포네이트 그룹은 다음 일반식 (II)의 화합물이다:
여기서, R1과 R2는 상기 설명한 바와 같다.
특정 실시예들에서, R2는 치환된 C1-C9 알킬, 비치환된 C1-C9 알킬, 치환된 C1-C9 사이클로알킬, 비치환된 C1-C9 사이클로알킬, 치환된 C1-C9 아릴, 또는 비치환된 C1-C9 아릴로 구성된 그룹에서 선택되며, R2의 탄소 원자 각각은 선택적으로 질 소 또는 황 원자로 대체될 수 있으며, R2 는 총 2개 이하의 질소 또는 황 원자들을 가지며, R2는 8개 이하의 탄소원자들을 가진다.
특정 실시예들에서, R2는 C1-C8 알킬이며, R2 의 탄소 원자 각각은 선택적으로 질소 원자로 대체될 수 있고 R2 의 총 질소수는 1보다 크지 않으며, C1-C8 알킬은 선택적으로 아미노기로 치환될 수 있다.
몇몇 실시예들에서, R1은 -OH 또는 플루오르이고 R2는 C1-C5 알킬인데, C1-C5 알킬은 아미노기 및/또는 플루오르 원자들과 같은 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
몇몇 실시예들에서, R1은 -OH이고, R2는 -NH(CH2)q-이며, 여기서 q는 약 2 내지 약 6이고, 각각의 W는 수소이다.
몇몇 실시예들에서, R2는, -CH2-, -CH2-CH2-NH-, -(CH2)5-NH-, -(CH2)2-N(CH3)-, -(CH2)3-NH-, 
,
이다.
구체적인 중요한 "비스포스포네이트 그룹들"에는 다음이 포함되나, 이에 제 한되는 것은 아니다: (4-아미노-1-하이드록시부틸리덴)-비스-포스포네이트 또는 4-아미노-1-하이드록시부탄-1,1-바이포스포닉 액시드 (알렌드로네이트); (디클로로메틸렌)-비스-포스포네이트 (클로드로네이트); (1-하이드록시에틸리덴)-비스-포스포네이트 (에티드로네이트); [1-하이드록시-3-(메틸펜틸아미노)프로필리덴]비스-포스포네이트 (이반드로네이트); [(사이클로헵틸아미노)-메틸렌]비스-포스포네이트 (인카드로네이트); [1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-일에틸리덴] 비스-포스포네이트 (미노드로네이트); (6-아미노-1-하이드록시헥실리덴) 비스-포스포네이트 (네리드로네이트); [3-(디메틸아미노)-하이드록시-프로필리덴] 비스-포스포네이트 (올파드로네이트); (3-아미노-1-하이드록시프로필리덴) 비스-포스포네이트 (파미드로네이트); [1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴] 비스-포스포네이트 (리세드로네이트); [[4-클로로페닐)티오]-메틸렌]비스-포스포네이트 (틸루드로네이트); [1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴] 비스-포스포네이트 (졸레드로네이트); [(사이클로헵틸아미노)-메틸렌] 비스-포스포네이트 (인카드로네이트); [1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-일에틸리덴] 비스-포스포네이트 (미노드로네이트);5-아미노-1-하이드록시펜탄-1,1-바이포스포닉 액시드; 4-아미노-1-하이드록시부탄-1,1-바이포스포닉 액시드; 디플루오로-메탄바이포스포닉 액시드; 및 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염들.
약리학적으로 허용 가능한 염들에는 알칼리 금속(예컨대, 나트륨 및 칼륨)의 염, 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘)의 염, 무기산 (예컨대, HCl)의 염, 및 유기산 (예컨대, 시트르산 및 아미노산, 가령, 리신)의 염들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시예에서, 비스포스포네이트 활성제는 나트륨 염이다.
본 발명의 몇몇 실시예들에서, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 페길화(PEGylated) 비스포스포네이트이다.
본 발명의 몇몇 실시예들에서, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 다음 구조식 (III)의 활성제이다:
("PEG-알렌드로네이트")
본 발명의 특정 실시예들에서, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 다음 구조식(IV)의 활성제인데, 여기서 PEG와 연결기는 각각 PEG(2000), -COCH2CH2CO- 이다 ("PEG(2000)- 알렌드로네이트").
본 발명의 특정 실시예들에서, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 다음 구조식 (V)의 활성제인데, 여기서 PEG와 연결기는 각각 PEG(500)와 -CH2CH2CO- 이다 ("PEG(500)-알렌드로네이트")
중합체 결합 비스포스포네이트 활성제에는 또한 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 및 이들의 프로드러그 형태, 그리고 이들의 입체이성질체들도 포함된다.
본 발명의 범위에는 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제의 프로드러그가 포함된다. 이러한 프로드러그들은 일반적으로 in vivo에서 필요한 화합물들로 용이하게 전환가능한 화합물들의 기능적 유도체들이다. 그러므로, 본 발명의 방법들에서, "투여하는 것"이라는 용어에는 구체적으로 개시된 화합물을 투여하는 것, 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만 화합물의 투여가 필요한 환자에게 투여 후 생체내에서 구체적인 화합물로 전환하는 화합물을 투여하는 것이 포함된다. 적합한 프로드러그 유도체를 선택 및 제조하는 통상의 절차는, 예컨대, Wermuth, "Designing Prodrugs and Bioprecursors" The Practice of Medicinal Chemistry, 2d Ed., pp. 561-586 (Academic Press 2003)에 설명되어 있다. 프로드러그에는 에스테르가 포함되는데, 에스테르는 in vivo (예컨대, 사람의 신체내)에서 가수분해하여, 본 발명에 적합한 것으로 본 명세서에 기재된 화합물들을 생성한다. 적합한 에스테르 그룹에는 약학적으로 허용 가능한, 지방족 카르복시산, 특히 알카노익, 알케노익, 사이클로알카노익 그리고 알칸디오익 액시드로부터 유도된 에스테르 그룹들이 포함되 나, 이에 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예들에서, 알킬 또는 알케닐 부분 각각은 6개 이하의 탄소원자들을 가진다. 실례가 되는 에스테르에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부틸산, 아크릴산, 시트르산, 숙신산, 및 에틸숙신산이 포함된다.
본 발명의 조성물에 유용한 비스포스포네이트 그룹에는 미국 특허 제 4,621,077; 5,183,815; 5,358,941 ; 5,462,932; 5,661,174; 5,681,590; 5,994,329; 6,015,801; 6,090,410; 6,225,294; 6,414,006; 6,482,411; 및 6,743,414호에 기재된 화합물들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니며; 이들 특허 문헌들은 본 출원에 참고문헌으로 첨부되어 있다. 이러한 비스포스포네이트 화합물들의 합성법들은 상기 참고문헌들에 제공되어 있다.
비스포스포네이트 성분에 중합체 성분을 결합시키는 어떠한 편리한 방법이라도 사용될 수 있다. 비스포스포네이트 그룹에 중합체를 결합시키는 방법에는 미국 특허 제 6,436,386호에 기재된 방법들이 포함되며, 이 특허 문헌은 본 출원에 참고문헌으로 첨부되어 있다.
제제 및 투여
본 발명의 방법들에서 사용되는 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제를 함유하는 약학 조성물도 또한 제공된다. 특정 실시예들에서, 환자에게 폐 투여하기 위한 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제, 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 활성제가 제조된다.
한 예를 설명하면, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 통상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제 (즉, 매질)와 혼합되고 폐 투여에 적합한 형태로 사용될 수 있다. 이러한 적합한 형태에는 수용액, 현탁액 등이 포함된다. 특정 실시예들에서, 이러한 약학적 조성물은 약 0.1 내지 약 90 중량%의 활성 화합물, 가령 약 1 내지 약 30 중량%의 활성 화합물을 함유한다. 약학적 조성물들은 통상의 담체 및 부형제, 가령, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 락토오스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 염화 나트륨 및 알긴산을 함유할 수도 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제에는 예를 들면, 적합한 매질, 보조제, 담체 또는 희석제가 포함되며, 이들은 대중이 용이하게 이용가능하다. 본 발명의 약학적 조성물들은 해당 업계에 공지된 다른 활성제들을 추가 함유할 수도 있다.
액상 조성물은 적절한 액상 담체(들), 예를 들면, 에탄올, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비-수성 용매, 오일 또는 물에 현탁화제, 방부제, 계면활성제, 습윤제, 착향 또는 착색제와 함께 상기 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 녹인 현탁액 또는 용액으로서 제공될 수도 있다. 다른 방법으로, 복원 가능한 분말로부터 액상 제제(liquid formulation)가 제조될 수 있다.
당업자는 본 발명의 제제를 환자에 투여하는 다양한 적합한 방법들을 사용할 수 있으며, 특정 제제를 투여하기 위해 하나 이상의 경로가 사용될 수 있다 하더라도, 하나의 특정한 경로가 또다른 경로보다 더욱 즉각적이고 더욱 효과적인 반응을 제공할 수 있음을 이해할 것이다. 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 부형제가 사용될 수도 있다. 부형제의 선택은 부분적으로는 특정 화합물에 의해, 그리고 조성물을 투여하기 위하여 사용되는 특수한 방법에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물의 제제에 적합한 광범위하고 다양한 방법들이 존재한다. 이 하에서 설명되는 방법들 및 부형제들은 단지 대표적인 것일 뿐이며 결코 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제제들은 흡입을 통해 투여되도록 에어로졸 제제로 제조될 수 있다. 이들 에어로졸 제제 (즉, 흡입제 제제)를 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 압력 수용가능한 추진제(pressurized acceptable propellants) 내에 넣을 수 있다. 또한 본 발명의 제제들은 가압되지 않는 제형을 위한 약제들, 가령, 네뷸라이저 또는 분무기(atomizer)에서 사용하기 위한 약제들로서 제조될 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 "단위 투여형(unit dosage form)"이라는 용어는 사람과 동물 환자들을 위한 1회 투여량으로 적합한, 물리적 개별 단위들을 말하는데, 각 단위는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 매질과 관련하여 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된 예정량의 본 발명 화합물을 함유한다. 본 발명의 새로운 단위 투여형에 관한 세부사항들은 사용되는 특정 화합물과 구현하고자 하는 효과, 그리고 숙주에서 각 화합물과 관련된 약력학(pharmacodynamics)에 따라 달라진다.
당업자들은 1회 분량(dose) 수준이 특정 화합물, 전달 매질의 성질 등의 함수로서 변화할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 당업자들은 주어진 화합물에 적합한 투여량(dosage)을 다양한 수단에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 내용에서 동물, 특히 사람에게 투여되는 1회 분량은 합리적인 시한 경과후 동물에서 예방 또는 치료 반응을 일으키기에 충분하여야 한다. 당업자는 투여량이 질병의 심각도와 질환의 단계(stage) 뿐만 아니라, 사용되는 특정 화합물의 강도, 동물의 건강상태, 및 동물의 체중을 비롯한 다양한 요인들에 따라 달라질 것임을 알고 있을 것이다. 또한 1회 분량의 크기는 특정 화합물의 투여를 수반할 수도 있는 바람직하지 않은 부작용의 존재여부, 성질 및 정도에 의해서도 결정될 것이다. 적합한 1회 분량 및 투여량의 처방은 골 흡착으로 인한 골 결손을 감소시키는 것으로 알려져있는 골 흡착 저해제와 비교하여 결정될 수 있다.
선택적으로, 약학적 조성물은 다른 약학적으로 허용 가능한 성분들, 가령, 완충용액, 계면활성제, 점도 개질제, 방부제 등을 함유할 수도 있다. 이들 성분들 각각은 업계에 공지되어 있다. 예컨대, 본 출원에 참고문헌으로 첨부되어 있는 미국 특허 제 5,985,310호를 참조. 본 발명의 제제들에 사용하기에 적합한 다른 성분들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)에서 찾을 수 있다.
특정 실시예들에서, 본 발명의 제제들은 폐 경로에 의해 숙주에게 투여된다. 몇몇 실시예들에서, 폐 경로의 투여는 직접적으로 기도(respiratory tract) 내부로, 또는 직접적으로 호흡 기도(respiratory airway), 기관, 기관지, 세기관지, 폐, 폐포관, 폐포낭, 및/또는 폐포로 흡입 투여하는 형태이다. 제제들은 다음과 같은 어떠한 편리한 방법에 의하여도 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다 : 흡입기, 정량식 투여, 네뷸라이저, 분무기(atomizers), 호흡 활성화방식 또는 분말. 본 발명의 방법들은 또한 점적기, 피펫 또는 카뉠레를 사용하여 숙주의 비강 또는 구강내로 직접 제제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시예들에서, 제제는 분말 형태이다. 제제들은 약 1 내지 약 10㎛, 가령 약 2 내지 약 8㎛의 입자 크기를 가지는 분말로서 사용될 수 있다. 약학적 사용을 위해, 분말의 입자 크기는 직경이 약 100㎛ 이하일 수도 있다. 특정 실시예들에서, 미세하게 분쇄된 고체 분말의 입자 크기는 직경이 약 25㎛ 이하, 가령 약 10㎛ 이하이다. 흡입 치료용 분말의 입자 크기는 약 2 내지 약 10㎛ 일 수 있다.
약제의 농도는 필요한 투여량에 따라 달라지는데, 특정 실시예들에서 약 0.01 내지 5 중량%이다. 흡입 형태의 투여량은 1일 50-100 마이크로그램을 포함할 수 있으며 흡입 조성물은 1일 1회 또는 1주 1회로 투여될 수 있다. 그러나, 정확한 치료 투여량은 환자의 연령, 크기, 성별 및 건강상태, 이상증상의 성질 및 심각도, 그리고 그 외 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 통상의 의사 또는 임상의는 특정 환자에게 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
몇몇 실시예들에서, 제제들은 분말형 에어로졸 제제들인데, 이 제제들은 추진제에 또는 추진제와 용매에 현탁되거나 분산되어 있는 활성제들을 포함한다. 추진제는 일반적으로 제제에 필요한 증기압 및 안정성을 제공하기 위하여 선택되는 액화된 염화불화탄소 (CFCs)의 혼합물을 포함한다. Propellant 11 , 12 및 114는 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제들에서 가장 널리 사용되는 추진제이다. 통상 사용되는 그 외 다른 추진제들에는 Propellants 113, 142b, 152a, 124, 및 디메틸 에테르가 포함되며, 이들은 DuPont FluroChemicals사 (윌밍톤, DE)로부터 상업적으로 구입가능하다. 또한 1, 1, 1, 2-테트라플루오로에탄 화합물도 에어로졸 약제에 통상 사용되는 추진제이다. 이러한 추진제는 전체 흡입 조성물의 40 내지 90 중량%를 구성한다.
또한 흡입 조성물은 분산제 및 용매들, 가령, 메틸렌 클로라이드, 에탄올 또는 인산염 완충 용액 (PBS)을 함유할 수도 있다. 또한 계면활성제도 분산제로서 사용되어왔다. 이러한 분산제들에는 천연원료, 가령, 옥수수유, 올리브유, 면실유 및 해바라기씨유에서 얻은 오일, 소르비탄 트리올레이트, 올레일 알콜, 올레산 또는 레시틴이 포함되는데, 이들은 현탁된 입자들이 응집하는 것을 억제하는데 유용하다. 계면 활성제는 일반적으로 전체 제제의 5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 이들은 계면 활성제 대 비스포스포네이트 활성제의 중량비가 1:100 내지 10:1이 되도록 존재할 수도 있으나, 제제에서의 약물 농도가 매우 낮은 경우 계면 활성제는 이러한 중량비를 초과할 수 있다.
본 발명의 흡입 제제는 임의의 편리한 흡입 장치를 사용하여 전달될 수 있는데, 이러한 흡입 장치에는 네뷸라이저 또는 분무기가 포함될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에서, 약학적 조성물은 적합한 약학적 희석제, 부형제 또는 담체들과의 혼합물로 투여될 수 있다. 더욱이, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 부형제, 윤활제, 분해제(disintegrating agents) 및 착색제들도 활성 성분(들) 및 비활성 담체 재료의 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 부형제에는 전분, 젤라틴, 천연당, 가령, 글루코오스, 무수 락토오스, 자유-유동성(free-flow) 락토오스, 베타-락토오스, 및 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 가령, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 크로스카르복시메틸셀룰로오스 소듐염 (cross carmallose sodium) 등이 포함될 수 있다. 이러한 투여형에서 사용되는 윤활제들에는 올레인산 나트륨, 스테아린산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨 등이 포함된다.
몇몇 실시예들에서, 약학적 조성물은 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제, 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 분말 제제이다. 특정 실시예들에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 부형제, 가령, 가소화제, 윤활제, 결합제(binder), 분해제, 안정화제 또는 마스킹제(masking agent)를 추가로 포함한다. 특정 실시예들에서, 이러한 분말 제제의 입자들 표면은 적절한 코팅제로 코팅된다. 적합한 코팅제에는 장용성 중합체(enteric polymers), 가령, 슈어테릭(sureteric) 중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메트아크릴릭 액시드 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 아쿠아코트(aquacoat) ECD 30, 쉘락(shellac) 및 제인(zein)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시예들에서, 약학적 조성물은 윤활제, 가령, 이소프로필 미리스테이트, 경질 광유 또는 화합물의 입자들 간에 미끄러짐을 제공할 뿐만 아니라 흡입 장치의 밸브 구성부들에 대한 윤활성을 제공하는 그 외 다른 물질들을 추가로 포함한다.
몇몇 실시예들에서, 약학적 조성물은 비스포스포네이트 활성제, 또는 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 용액 또는 현탁액 제제이다. 특정 실시예들에서, 용액 또는 현탁액 제제는 물에 용해되거나 현탁된 비스포스포네이트 활성제들을 포함한다. 특정 실시예들에서, 용액 또는 현탁액 제제는 하나 이상의 보조 용매, 가령, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함한 다. 특정 실시예들에서, 용액 또는 현탁액 제제는 방부제, 용해화제(solubilizers), 완충제, 등장화제(isotonizers), 계면활성제, 흡수 강화제, 또는 점도 강화제 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 특정 실시예들에서, 약학적 조성물이 현탁액 제제인 경우, 현탁화제를 추가로 포함한다.
용도
본 발명의 방법들은 다양한 응용분야에서 사용되는데, 특정 분야에서 본 발명의 방법들은 적어도 하나의 세포 기능을 조절하는 방법, 가령, 골 재흡수를 저해하는 방법이다. 본 발명의 방법들은, 골 흡착, 골 질량 결손, 골다공증, 골감소증, 뇨결석증, 고칼슘혈증, 파제트병 (또는 변형성 골염), 골 전이, 다발성 골수종, 종양성 골 병변, 및 골 파손의 위험을 유발 또는 증가시키는 그 외 다른 증상들을, 치료하거나 이러한 증상들의 가능성을 감소시키거나 증상들을 저해시키는데 사용된다. 본 발명의 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 방법들은 또한 비척추 골절의 가능성 또는 위험을 감소시키는데 유용하다. 특정 실시예들에서, 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제를 필요로하는 환자는 골다공증 환자 또는 폐경기후 환자 또는 이들 두가지 모두에 해당하는 환자이다. 특정 실시예들에서, 환자는 골다공증 여성 또는 폐경기후 여성 또는 이들 모두에 해당하는 여성이다. 특정 실시예들에서, 환자는 골형성 부전증을 앓는 청소년(human juvenile)이다.
이 점에 있어서, 본 발명의 방법들 및 조성물은 공지된 비스포스포네이트 응용분야, 가령, 비스포스포네이트를 사용하여 치료가능한 질환 또는 이상증상을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 조성물은 특히, 예를 들면, 골다공증, 골감소증, 뇨 결석증, 고칼슘혈증, 파제트병 (또는 변형성 골염), 골 전이, 다발성 골수종, 종양성 골 병변, 그리고, 골 파손 위험을 유발 또는 증가시키는 그 외 다른 증상들을 비롯한 질환 또는 이상 증상의 치료에 특히 사용되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 효능에 있어서, 본 발명의 조성물을 사용하면 불필요한 독성을 감소시킴과 동시에, 필요한 비스포스포네이트 활성을 유지시키는 결과를 가져올 것이다.
이와 같이, 본 발명의 방법들 및 조성물들은 비스포스포네이트 투여가 지시되는 치료 분야에서 사용된다. 대표적인 치료 분야는 골 질환 증상들, 예컨대, 골다공증의 치료, 그리고 골 질량 결손 및 골 흡착으로 특징지어지는 관련 증상들의 치료분야이다.
치료란, 숙주를 앓게하는 증상과 관련된 증후들을 적어도 완화시키는 것을 의미하는데, 여기서 완화란 치료될 증상과 관련된 요인들, 예컨대, 증후의 크기를 적어도 감소시키는 것을 의미하기 위해 넓은 의미로 사용된다. 그러므로, 치료에는 병리학적 증상 또는 적어도 이러한 병리학적 증상과 관련된 증후들이 완전히 저해, 예컨대, 증후들이 일어나는 것이 예방되거나, 증후들이 중단, 예컨대, 종결되어, 숙주가 더 이상 그 증상을 앓지 않거나 적어도 그 증상을 특징짓는 증후들을 보이지 않는 경우들이 포함된다.
본 발명의 방법들에 따라 다양한 숙주들을 치료할 수 있다. 일반적으로 이러한 숙주들은 “포유동물” 또는 “포유강(mammalia)”인데, 이 때 포유동물 또는 포유강이라는 용어는 육식동물 (예컨대, 개와 고양이), 쥐목 (예컨대, 생쥐, 기니피그, 및 쥐), 그리고 영장류 (예컨대, 사람, 침팬지, 및 원숭이) 종을 비롯하여, 포유강에 속하는 유기체를 설명하기 위해 광범위하게 사용된다. 많은 실시예들에서, 숙주들은 사람이 될 것이다. 몇몇 실시예들에서, 숙주들은 여성이다.
다른 응용분야들 중에서도, 본 발명의 방법들은 골다공증 증상들을 비롯한 골 질환 증상들의 치료에 사용된다. 이러한 분야에서, 유효량의 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제가 이를 필요로하는 환자에 투여된다. 치료라는 용어는, 상기 정의된 바와 같이 광범위하게, 예컨대, 질환의 증후들 중 하나 이상을 적어도 감소시키는 것 뿐만 아니라 이러한 증후들을 완전히 중단 시키는 것, 그리고 질환 증상을 역으로 및/또는 완전히 제거하는 것, 예컨대, 치유시키는 것을 포함하기 위하여 사용된다.
본 발명의 내용에서, 동물, 특히 사람에게 투여되는 1회 분량은 합리적인 시한이 경과한 후 동물에서 예방 또는 치료 반응을 일으키기에 충분하여야 한다. 당업자는 투여량이, 사용되는 특정 화합물의 강도, 동물의 건강상태, 및 동물의 체중 뿐만 아니라 병의 심각도와 질환의 시기를 비롯한 다양한 요인들에 의해 달라질 것임을 알고 있을 것이다. 또한 1회 분량의 크기는 특정 화합물의 투여를 수반할 수도 있는 바람직하지 않은 부작용들의 존재여부, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 적합한 1회 분량 및 투여량의 처방은 골 흡착을 저해하는 것으로 공지되어 있는 제제, 특히 개질되지 않은 비스포스포네이트와 비교하여 결정될 수 있다. 적합한 투여량은 상당한 부작용없이 골 흡착을 저해하는 양이다. 특정 화합물들을 적합한 투여방식으로 그리고 적절한 1회 분량으로 투여하면, 본 발명은 광범위한 세포내 효과, 예컨대, 골 흡착을 부분적으로 저해하는 것에서부터 본질적으로 완전히 저해하는 것에 이르기까지의 효과를 제공한다.
환자들은 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 본 발명의 방법들을 실시할 필요가 있는 것으로 진단받을 수 있으며, 일반적으로 본 발명의 방법들을 실시하기에 앞서, 예컨대, 해당 질환의 증상을 앓고 있거나 해당 질환의 증상을 앓을 위험성이 있는 것으로 판명된 환자들의 경우에 본 발명의 방법들을 실시할 필요가 있는 것으로 본다.
본 발명의 방법들 및 조성물들이 사용되는 특정 응용분야에는 미국 특허 제 4,621,077; 5,183,815; 5,358,941 ; 5,462,932; 5,661,174; 5,681,590; 5,994,329; 6,015,801 ; 6,090,410; 6,225,294; 6,414,006; 6,482,411; 및 6,743,414호에 기재되어 있는 분야들이 포함되며; 이들 특허 문헌들은 본 출원에 참고문헌으로 첨부된다.
키트와
시스템
상기 설명된 본 발명의 방법들을 실시하는데 사용되는 키트도 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 방법들을 실시하기 위한 키트 및 시스템은 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제를 포함하는 약학 제제를 포함한다. 그러므로, 특정 실시예들에서 이러한 키트들은 하나 이상의 단위 투여량으로 제공되는 약학적 조성물을 포함할 수 있으며, 이 때 약학적 조성물은 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제를 포함한다.
상기 성분들 이외에도, 본 발명의 키트는 본 발명의 방법들을 실시하는 것에 관한 지시사항들을 추가로 포함할 수 있다. 이들 지시사항들은 다양한 형태로 본 발명의 키트에 제공될 수 있는데, 다양한 형태들 중 하나 이상이 키트에 제공될 수 있다. 이러한 지시사항들이 제공될 수 있는 하나의 형태는 키트의 포장, 포장 삽입물 등에 있는 적절한 매체 또는 기재(substrate) 위에 인쇄된 정보의 형태인데, 예컨대, 정보가 인쇄되어 있는 한 장 또는 여러 장의 종이이다. 또한 또다른 수단들은 정보가 이미 기록되어 있는 컴퓨터 판독 가능한 매체, 예컨대, 디스켓, CD 등이 될 것이다. 또한 제공될 수 있는 또다른 수단들은 원거리의 지역에서 상기 정보에 접근하기 위해 인터넷을 통해 사용될 수 있는 웹사이트 주소이다. 어떠한 편리한 수단들이라도 키트에 제공될 수 있다.
본 출원에서 사용되는 “시스템”이라는 용어는 본 발명의 방법들을 실시하기 위하여 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제를 포함하는 조성물을 비롯한 재료의 집합물(collection)을 말한다.
다음의 예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실험
실험 재료
시약
알렌드로네이트 (Toronto Research Chemicals Inc.사)는 Teikoku Pharma USA, Inc사가 제공하였다. 메톡시폴리에틸렌 글리콜릴 N-숙신이미딜 숙시네이트 (SUNBRIGHT ME-020CS, 아미노기 반응성 활성화 PEG (2000))는 NOF CORPORATION사로부터 구입하였다. 메톡시폴리에틸렌 글리콜릴 N-숙신이미딜 숙시네이트 (메틸- PEO8-NHS Ester, 아미노기 반응성 활성화 PEG (500))는 PIERCE사로부터 구입하였다.
동물
실험용 동물을 취급하는 Shizuoka현의 농업협동조합으로부터 한 마리의 Wistar 수컷 쥐를 구입하였다. 모든 동물 실험들은 교토 약학 대학의 동물 윤리 위원회가 정한 가이드라인에 따라 수행되었다.
실험 방법
투여액
pH 7.4의 등장성 인산염 완충 용액 (PBS)을 사용하여 경폐 투여(transpulmonary administration)를 위한 38.5㎛ol/ml (12.5 mg/ml)의 알렌드로네이트를 제조하였다. pH 7.4의 등장성 인산염 완충 용액 (PBS)을 사용하여 경폐 투여를 위한 38.5㎛ol/ml (12.5 mg 알렌드로네이트/ml)의 PEG (2000)-알렌드로네이트 및 38.5㎛ol/ml (12.5 mg 알렌드로네이트/ml)의 PEG(500)-알렌드로네이트를 제조하였다.
경폐
투여(
transpulmonary
administration
)
경폐 흡수 실험은 Enna & Schanker (Am . J. Physiol . 222(2):409-414, 1972; Am . J. Physiol. 223(5):1227-1231 , 1972)에 의해 제시된 방법에 기초하여 다음의 방법으로 수행되었다. 250 내지 300 g 중량의 한 마리의 Wister 수컷 쥐가 이 실험에 사용되었다. 펜토바르비탈 마취하에, 기관지 기도를 노출시키기 위해 쥐의 목 중앙을 절개하여 개방시켰다. 2.5 cm 길이의 폴리에틸렌 튜브 (ID 1.5 mm, OD 2.3cm)를 4번째와 5번째의 기관지 연골 고리들 사이의 갑상 연골로부터 0.6 cm 깊이까지 삽입한 후, 열려있는 피부를 봉합하였다. 100㎕의 미량주사기 (Microliter, no.710, Hamilton Co사)를 100㎕의 투여 용액으로 채웠다. 쥐를 80°로 놓았다. 상기 폴리에틸렌 튜브를 통해 미량주사기의 바늘끝을 기관지 기도 내부로 1 내지 2mm까지 삽입하고, 쥐의 호흡에 맞추어 투여 용액을 1 내지 2초 동안 투여하였다. 15.4㎛ol/kg (5mg 알렌드로네이트/kg)의 알렌드로네이트, PEG (2000)-알렌드로네이트, 및 PEG (500)-알렌드로네이트 각각을 쥐에게 폐 경로를 통해 투여하였다. 투여하고 45초 후, 쥐를 10°로 놓고 목정맥으로부터 시간 의존 방식으로 250㎕의 혈액을 채취하였다. 혈액 시료를 원심분리하여 (13000rpm, 10분) 혈장 분획물을 얻었으며, 이것을 분석 직전까지 -30℃에서 보관하였다.
혈장
Ca
2
+
농도의 측정
수득된 혈장 중의 Ca2 + 농도를 오르토크레졸프탈레인 컴플렉손 (OCPC)법에 기초하여 Calcium E-Test Wako (Wako Pure Chemicals사)를 사용하여 측정하였다. 또한 투여 후 혈장 내 Ca2+ 농도와 시간 곡선으로부터 약리학적 효과의 지표로서 D% (저칼슘혈증 효과 (%) - 시간 곡선 위의 영역) (도 1 참조)를 계산하였다. 결과는 도 2 및 도 3에 나타나있다.
폐실질내
염증의 평가
경폐 흡수 실험법에 따라 투여 용액을 폐 경로를 통해 쥐에게 투여하였다. 투여하고 4시간 후, 펜토바르비탈 마취하에, 대동맥을 통해 쥐의 혈액을 채취하고 폐를 헹구어내기 위해 폐에 표준 식염수를 부었다. 기관지 기도를 노출시키기 위하여 쥐의 목 중앙을 절개하여 개방시켰다. 폴리에틸렌 튜브를 기관지 기도 내부로 삽입하였으며 PBS 16㎖ (4㎖×4번)를 사용하여 기관지폐포 세척액 (BALF)을 수집하였다. 수집된 기관지폐포 세척액 (BALF)을 4℃, 200×g에서, 및 7분 동안 원심분리하였다. 상청액을 사용하여 LDH 활성도 및 전체 단백질 농도를 측정하였다.
LDH
활성화도의
측정
LDH 활성화도는 LDH-세포독성 실험 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan)을 사용하여 분석한다. LDH는 모든 유형의 세포에 존재하는 안정한 효소이다. 세포의 혈장 세포막이 손상을 입을 때, 세포로부터 LDH가 급속하게 방출된다. 혈청 내 LDH 활성화도 수준을 측정하는 것은 세포독성 연구에서 가장 널리 사용되는 표지(marker)이다. 높은 수준의 LDH 활성화가 검출되면 이는 높은 정도의 자극을 나타내며, 낮은 수준의 LDH 활성화도가 검출되면 이는 낮은 정도의 자극을 나타낸다. 결과들은 도 4에 나타나있다.
전체 단백질 농도의 측정
Bradford법으로 전체 단백질 농도를 측정하였다. 다시 말하면, 쿠마씨(Coomassie Brilliant Blue)를 이용한 색 반응이 사용되었으며, 기준 물질로 소 혈청 알부민 (BSA)이 사용되었다. 결과는 도 4에 나타나있다.
PEG
(2000)-
알렌드로네이트의
합성법
500 mg의 알렌드로네이트를 30㎖의 초순수(ultrapure water)에 용해시키고, 0.2 N NaOH를 사용하여 pH를 7.0이 되도록 조절하였다. 180 mg의 아미노기 반응성 활성화 PEG (2000)를 첨가하고, 0.2 N NaOH를 사용하여 pH를 9.0이 되도록 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 알렌드로네이트와 아미노기 반응성 활성화 PEG (2000)가 반응한 후, 24시간 동안 투석을 수행하였고, 반응하지 않은 알렌드로네이트를 제거하였다. PEG (2000)-알렌드로네이트 용액을 동결건조시켜, 분말형 PEG (2000)-알렌드로네이트를 수득하였다. 분말형 PEG (2000)-알렌드로네이트의 일부를 초순수에 용해시켰다. 알렌드로네이트로부터 유도된 아미노기와 인산을 분석함으로써, PEG (2000)가 아미노기와 조합되어 있음이 확인되었다.
PEG
(500)-
알렌드로네이트의
합성법
500 mg의 알렌드로네이트를 30㎖의 초순수에 용해시키고, 0.2 N NaOH를 사용하여 pH를 7.0이 되도록 조절하였다. 50 mg의 아미노기 반응성 활성화 PEG (500)를 첨가하고, 0.2 N NaOH를 사용하여 pH를 9.0이 되도록 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 알렌드로네이트와 아미노기 반응성 활성화 PEG (500)이 반응한 후, 이것을 동결건조하여 거친 분말(rough powder)을 얻었다. 이러한 거친 분말에 에탄올을 첨가하고, 반응하지 않은 알렌드로네이트를 추출하였다. 이것을 1500×g에서 20분 동안 원심분리한 후, 상청액을 수집하였다. 상청액을 증발기로 응축시킨 후, 초순수를 첨가하여 이를 동결건조 시켰으며, 분말형 PEG (500)-알렌드로네이트를 수득하였다. 분말형 PEG (500)-알렌드로네이트의 일부를 초순수에 용해시켰다. 알렌드로네이트로부터 얻은 아미노기와 인산을 분석함으로써 PEG (500)가 알렌드로네이트에서 아미노기와 조합되어 있음이 확인되었다. TOF-MASS에 의해 PEG (500)-알렌드로네이트의 분자량을 측정하였다. 도 5를 참조.
인산의 분석
P. S. Chen, Jr., T. Y. Tohbara, and H. Warner. Anal. Chem., 28, 1756 (1956)에 기재된 방법으로 몰리브덴산 암모늄을 사용하여 색 반응을 관찰하였으며, 기준 물질로서 알렌드로네이트를 사용하였다.
아미노기의 분석
A.F. Habeeb. Anal. Biochem., 14, 328-36 (1966)에 기재된 방법으로 트리니트로벤젠술폰산 (TNBS)을 사용하여 색 반응을 관찰하였으며, 기준 물질로서 알렌드로네이트를 사용하였다.
전술한 본 발명은 명확한 이해를 돕기 위한 설명 및 예를 사용하여 어느 정도 상세히 설명되었으나, 해당 분야 종사자들은 본 발명에 개시된 내용에 비추어 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않고 일정한 변화 및 수정이 이루어질 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
따라서, 전술한 내용들은 단순히 본 발명의 원리를 설명하기 위한 것에 불과하다. 비록 본 명세서에 명확히 설명되거나 기재되지 않았다 하더라도, 당업자들은 본 발명의 원리들을 구체화하고 본 발명의 사상과 범위 내에 포함되는 다양한 구성의 배열들을 발명할 수 있음을 이해해야 할 것이다. 게다가, 본 명세서에서 언급된 모든 예들과 조건적인 문구들은 기본적으로 독자들로 하여금 종래 기술을 진척시키기 위해 본 발명의 발명자가 개발한 발명의 원리들 및 사상들을 이해하게 하는데 도움을 주기 위함이며 상기 구체적으로 인용된 예들과 조건들에 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 명세서에서 본 발명의 원리, 양상, 그리고 실시 예들을 언급하는 모든 설명들 그리고 이들의 구체적인 예들에는 이들의 구조적 및 기능적 균등 구성들을 모두 포함하는 것으로 본다. 또한, 이러한 균등 구성들은 현재 공지되어 있는 균등 구성들 그리고 장차 개발될 균등 구성들, 즉, 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하도록 개발되는 요소들 모두를 포함하는 것으로 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 본 명세서에 설명되고 기재된 대표적인 실시예들에 제한되는 것으로 간주되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위와 사상은 첨부된 청구범위에 의해 구체화된다.
상술한 바와 같이, 본 발명은, 비스포스포네이트 활성제를 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 방법을 제공하는데 사용된다.
Claims (47)
- 비스포스포네이트 활성제(bisphosphonate active agent)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법으로서,환자의 폐 경로를 통하여 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 다음 구조의 화합물들을 포함하고,PM - L - BP;여기서,PM은 적어도 하나의 말단을 갖는 수용성의 선형 또는 가지형의 비펩티드 중합체이고, 여기서 말단은 L에 공유결합되어 있고;L은 결합기이고;BP는 비스포스포네이트 그룹인, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 비스포스포네이트 그룹은 다음 일반식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 및 이들의 프로드러그 형태, 그리고 이들의 입체이성질체이고,(I)
여기서, R1과 R2는 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 피리딜, 퓨라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐, C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, NH2, NHR3, NR3 2, SH, 및 SR3로 구성된 그룹에서 선택되며, R3은 C1-C30 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴이며, W는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Na+ 및 K+로 구성된 그룹에서 선택되지만; 이 때 R2는 수소, -OH, 할로겐, NH2, 또는 SH가 아님을 조건으로 하는, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법. - 제 1항에 있어서, 상기 중합체 결합 비스포스포네이트는 중합체 결합 알렌드로네이트 활성제인, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 중합체 결합 비스포스포네이트는 중합체 결합 파미드론네이트 활성제인, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 2항에 있어서, PM은, 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴 리(올레핀 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록시프로필메트아크릴아미드), 폴리(α-하이드록시 액시드), 폴리(비닐 알콜), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 및 이들의 공중합체, 삼량체, 유도체 및 이들의 혼합물들에서 선택되는, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 6항에 있어서, PM은 폴리(알킬렌 글리콜)인, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 6항에 있어서, PM은 폴리(에틸렌 글리콜)인, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 8항에 있어서, PM은 PEG(2000)인, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 8항에 있어서, PM은 PEG(500)인, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 2항에 있어서, L은, 결합, 중합체에 비스포스포네이트 그룹을 부착시키는데 이용되는 작용기의 잔기 또는 에스테르 결합, 에테르 결합, 티오-에테르 결합, 아미드 결합, 아민 결합, 요소 결합, 또는 카바메이트 결합으로 구성된 그룹에서 선택되는 가수분해적으로 안정한 하나 이상의 결합을 포함하는 C1-C4 알킬인, 비스 포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 11항에 있어서, L은이고,
여기서, 결합 A는 PM에 부착되며, 결합 B는 BP에 부착되는, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법. - 제 11항에 있어서, L은이고,
여기서, 결합 A는 PM에 부착되며, 결합 B는 BP에 부착되는, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법. - 제 1항에 있어서, 폐 경로는 흡입을 포함하는, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 방법은 골 흡착 질환에 대해 환자를 치료하는, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 15항에 있어서, 상기 환자는 골 흡착 질환을 앓는 것으로 진단받은, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 15항에 있어서, 상기 환자는 골 흡착 질환을 앓을 위험이 있는 것으로 진단받은, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 골 흡착 질환은, 골다공증, 골감소증, 뇨결석증, 고칼슘혈증, 파제트병, 골 전이, 다발성 골수종, 또는 종양성 골 병변인, 비스포스포네이트 활성제 투여 방법.
- 약학적으로 허용 가능한 담체 내에 중합체 결합 활성제를 포함하는 약학 조성물로서,상기 약학 조성물은 에어로졸인, 약학 조성물.
- 제 19항에 있어서, 상기 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 다음 구조의 화합물을 포함하고,PM - L - BP;여기서:PM은 적어도 하나의 말단을 갖는 수용성의 선형 또는 가지형의 비펩티드 중합체이고, 여기서 말단은 L에 공유결합되어 있고;L은 결합기이고;BP는 비스포스포네이트 그룹인, 약학 조성물.
- 제 20항에 있어서, 상기 비스포스포네이트 그룹은 다음 일반식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 및 이들의 프로드러그 형태, 그리고 이들의 입체이성질체이고,(I)
여기서, R1과 R2는 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 피리딜, 퓨라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐, C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, NH2, NHR3, NR3 2, SH, 및 SR3로 구성된 그룹에서 선택되며, R3은 C1-C30 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴이며; W는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Na+ 및 K+로 구성된 그룹에서 선택되지만; 이 때 R2는 수소, -OH, 할로겐, NH2, 또는 SH가 아님을 조건으로 하는, 약학 조성물. - 제 19항에 있어서, 상기 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 중합체 결 합 알렌드로네이트 활성제인, 약학 조성물.
- 제 19항에 있어서, 상기 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제는 중합체 결합 파미드론네이트 활성제인, 약학 조성물.
- 제 19항에 있어서, PM은, 폴리(알킬렌 글리콜), 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴리(올레핀 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(하이드록시프로필메트아크릴아미드), 폴리(α-하이드록시 액시드), 폴리(비닐 알콜), 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 및 이들의 공중합체, 삼량체, 유도체 및 이들의 혼합물들에서 선택되는, 약학 조성물.
- 제 24항에 있어서, PM은 폴리(알킬렌 글리콜)인, 약학 조성물.
- 제 25항에 있어서, PM은 폴리(에틸렌 글리콜)인, 약학 조성물.
- 제 26항에 있어서, PM은 PEG(2000)인, 약학 조성물.
- 제 26항에 있어서, PM은 PEG(500)인, 약학 조성물.
- 제 19항에 있어서, L은 결합, 중합체에 비스포스포네이트 그룹을 부착시키는 데 이용되는 작용기의 잔기 또는 에스테르 결합, 에테르 결합, 티오-에테르 결합, 아미드 결합, 아민 결합, 요소 결합, 또는 카바메이트 결합으로 구성된 그룹에서 선택되는 가수분해적으로 안정한 하나 이상의 결합을 포함하는 C1-C4 알킬인, 약학 조성물.
- 제 29항에 있어서, L은이고,
여기서, 결합 A는 PM에 부착되며, 결합 B는 BP에 부착되는, 약학 조성물. - 제 29항에 있어서, L은이고,
여기서, 결합 A는 PM에 부착되며, 결합 B는 BP에 부착되는, 약학 조성물. - 제 19항에 있어서, 상기 에어로졸은 액상 에어로졸인, 약학 조성물.
- 제 19항에 있어서, 상기 에어로졸은 고체상 에어로졸인, 약학 조성물.
- 제 33항에 있어서, 상기 고체상 에어로졸은 건조 분말을 포함하는, 약학 조 성물.
- 제 34항에 있어서, 상기 분말은 약 1 내지 약 100㎛ 범위의 크기를 갖는 입자를 포함하는, 약학 조성물.
- 약학적으로 허용 가능한 담체에 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제를 포함하는 약학 조성물로서,상기 중합체 결합된 비스포스포네이트는 다음 구조의 화합물들을 포함하고:PM - L - BP;여기서:PM은 Rc-(CH2CH2O)p-를 포함하는 PEG이며, 여기서 p은 약 3 내지 약 4000이며, Rc는 수소, CH3-O-, CH2CH2-O-, CH3CH2CH2-O- 또는 CH3-이며;L은 연결기이고;BP는 비스포스포네이트 그룹인, 약학 조성물.
- 제 36항에 있어서, 상기 비스포스포네이트 그룹은 다음 일반식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 및 이들의 프로드러그 형태, 및 이들의 입체이성질체이고,(I)
여기서, R1과 R2는 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 피리딜, 퓨라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐, C1-C30 알킬, C1-C30 치환된 알킬, NH2, NHR3, NR3 2, SH, 및 SR3로 구성된 그룹에서 선택되며, R3은 C1-C30 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 또는 치환된 아릴이며; W는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, Na+ 및 K+로 구성된 그룹에서 선택되지만; 이 때 R2는 수소, -OH, 할로겐, NH2, 또는 SH가 아님을 조건으로 하는, 약학 조성물. - 제 37항에 있어서, L은, 결합, 중합체에 비스포스포네이트 그룹을 부착시키는데 이용되는 작용기의 잔기 또는 에스테르 결합, 에테르 결합, 티오-에테르 결합, 아미드 결합, 아민 결합, 요소 결합, 또는 카바메이트 결합으로 구성된 그룹에서 선택되는 가수분해적으로 안정한 하나 이상의 결합을 포함하는 C1-C4 알킬인, 약학 조성물.
- 제 38항에 있어서, L은이고,
여기서, 결합 A는 P에 부착되며, 결합 B는 BP에 부착되는, 약학 조성물. - 제 38항에 있어서, L은이고,
여기서, 결합 A는 P에 부착되며, 결합 B는 BP에 부착되는, 약학 조성물. - 제 36항에 있어서, 상기 약학 조성물은 에어로졸인, 약학 조성물.
- 제 41항에 있어서, 상기 에어로졸은 액상 에어로졸인, 약학 조성물.
- 제 41항에 있어서, 상기 에어로졸은 고체상 에어로졸인, 약학 조성물.
- 제 43항에 있어서, 상기 고체상 에어로졸은 건조 분말을 포함하는, 약학 조성물.
- 제 44항에 있어서, 상기 분말은 약 1 내지 약 100㎛ 범위의 크기를 갖는 입자를 포함하는, 약학 조성물.
- 골 흡착 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용되는 키트로서,상기 키트는, 흡입 가능한 형태의 중합체 결합 비스포스포네이트 활성제를 포함하는, 키트.
- 제 46항에 있어서, 상기 키트는, 네불라이즈(nebulizer), 분무기(atomizer), 흡입기(inhaler)를 더 포함하는, 키트.
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