CN104086763A

CN104086763A - 用作表面活性剂的含氨基双膦酸盐修饰Brij化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104086763A
Application number: CN201410134153.5A
Authority: CN
Inventors: 晏为力; 张家彬; 刘新荣
Original assignee: Southwest Jiaotong University
Current assignee: Southwest Jiaotong University
Priority date: 2014-04-03
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2014-10-08

Abstract

本发明公开了一种用作表面活性剂的含氨基双膦酸盐修饰Brij化合物及其制备方法，所述化合物是一种具有钙亲和作用的表面活性剂,它们由Brij系列化合物与对甲基苯磺酰氯反应制得中间体,再由该中间体与二膦酸盐反应制备得到。本发明保留了Brij系列化合物的良好表面活性,同时增加了其对钙的亲和能力。其制备方法原理可靠,步骤简单,易于操作,所用反应物和溶剂安全性高,对环境污染小。它的高温稳定性和化学稳定性好,由其制备的多种载药纳米粒具有钙亲和性和骨靶向型,可用于医药技术领域。

Description

用作表面活性剂的含氨基双膦酸盐修饰Brij化合物及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及载药生物修复材料，尤其是以含氨基的双膦酸盐修饰的Brij系列表面活性剂及其制备方法。

背景技术

含氨基的双膦酸盐(如帕米膦酸二钠)具有以下结构式:

R₁为-CH₃或-OH；R为氢，一价金属盐或含有1-4个碳的烷基；n为0-10。

本发明利用的双膦酸盐是用于强化骨骼的一类药物。骨处于骨再塑的恒定状态中，其中新骨由称为成骨细胞的细胞生成，而旧骨被称为破骨细胞的细胞除去。双膦酸盐抑制破骨细胞的骨去除(再吸收)。双膦酸盐用于治疗骨质疏松和诸如转移性乳腺癌，多发性骨髓瘤和佩吉特氏病等疾病导致的骨痛。含氨基的双膦酸盐包括阿仑膦酸钠，帕米膦酸钠，唑来膦酸等。双膦酸盐由于其结构特点，对骨有很强的特异性结合能力，主要是该类化合物对骨中的无机成分，含钙的羟基磷灰石有很强的结合能力。

据文献报告,在美国每年诊断新的癌症患者超过百万,其中约50％的患者最终发生骨转移,发生于骨转移的部位以中轴骨及下肢为多,尤其髋关节区域,原发癌易发生骨转移的肿瘤依次为乳癌(73.1％)、肺癌(32.5％)、肾癌(24％)、直肠癌(13％)、胰腺癌(13％)、胃癌(10.9％)、结肠癌(9.3％),卵巢癌(9％),其他常见的骨转移原发癌还有前列腺癌。发生于脊柱的骨转移癌最多, 其次为骨盆和下肢长骨,膝、肘关节以远较少见。

骨转移病灶的形成是原发癌经血行转移,肿瘤细胞与宿主相互作用的结果,较公认的转移方式为:①原发肿瘤细胞浸润周围组织进入脉管系统(血液和淋巴)；②肿瘤细胞脱落释放于血循环内；③肿瘤细胞在骨髓内的血管壁停留；④肿瘤细胞再透过内皮细胞逸出血管,继而增殖于血管外；⑤转移癌病灶内血运建立,形成骨转移病灶。多数恶性肿瘤直接或间接造成溶骨性病变，导致病人出现顽固性疼痛，需依赖哌替啶类止痛药，同时还会发生病理性骨折、脊髓压迫、高血钙症等，令患者生活质量急剧恶化。因此,研究开发具有良好骨靶向性的表面活性剂用于新型的纳米载药乳剂对于肿瘤治疗而言无疑是十分重要的。

多篇专利和文献报道了双膦酸盐用于骨靶向纳米粒的构建,如专利<一种骨靶向载体和药物>中就是利用双膦酸盐对钙的亲和来对骨靶向的,文献<alendronate coated poly-lactic-co-glycolic acid(PLGA)nanoparticles for active targeting of metastatic breast cancer>中双膦酸盐用于了纳米粒子，但是这些体系是先合成制备纳米粒，再通过化学修饰在纳米粒表面接入双膦酸。这些修饰方法对纳米粒种类及其表面特性有一定的专一性，不具有普遍性。同时，纳米粒的修饰通常是在装载活性药物以后，修饰的化学反应容易使药物活性降低或丧失。

发明内容

鉴于现有技术的以上不足，本发明的目的是获得一种用作表面活性剂的含氨基双膦酸盐修饰Brij化合物。使之解决现有技术的以上不足。

本发明产物用作表面活性剂的含氨基双膦酸盐修饰Brij化合物,具有如下的结构:

其中R₁为-CH₃或-OH；R为氢，一价金属盐或含有1-4个碳的烷基；n为0-10；m为20-100；f为12-20。

本发明的目的还在于提供上述发明产物的制备方法。

此目的是通过以下的手段实现的：

用作表面活性剂的含氨基的双膦酸盐修饰的Brij化合物的制备方法，其制备包含如下步骤:

A.制备中间体对甲基苯磺酰氯修饰的Brij系列化合物:

称取Brij溶于氯甲烷中,加入三乙胺,在冰浴下边搅拌一边分批加入对甲基苯磺酰氯,继续搅拌过夜使反应充分,减压蒸馏除去有机溶剂,固体再溶于有机溶剂乙醇中,加入浓盐酸,溶液放置于-20℃冰箱中,静制过夜,在-10℃,5000g下离心5min,得中间体；

B.制备目标化合物:取步骤A所得的中间体溶于蒸馏水中,加入碳酸氢钠和帕米膦酸二钠,溶液回流过夜使反应充分,减压蒸馏除去溶剂,固体再溶于有机溶剂乙醇中,过滤,滤液蒸干,固体再溶于有机溶剂石油醚中,过滤,固体用滤液洗涤,再用有机溶剂石油醚洗涤三次,得目标产物所述的帕米膦酸二钠修饰的Brij系列化合物。

本发明所得含氨基双膦酸盐修饰Brij化合物是一种具有钙亲和作用的表面活性剂,它们由Brij系列化合物与对甲基苯磺酰氯反应制得中间体,再由该中间体与二膦酸盐反应制备得到。本发明保留了Brij系列化合物的良好表面活性,同时增加了其对钙的亲和能力。其制备方法原理可靠,步骤简单,易于操作,所用反应物和溶剂安全性高,对环境污染小。它的高温稳定性和化学稳定性好,由其制备的多种载药纳米粒具有钙亲和性和骨靶向型,可用于医药技术领域。

附图说明：

图1是本发明实施例提供的帕米膦酸二钠修饰的Brij78的氢核磁共振谱图。

图2为本发明产物结构式图。

具体实施方式

下面结合附图和实例对本发明做进一步的说明：

实施例1:对甲基苯磺酰氯修饰的Brij78的制备

称取Brij78(11.5g,10mmol)溶于二氯甲烷中,加入三乙胺(3.03g,30mmol),在冰浴下边搅拌一边分批加入对甲基苯磺酰氯(3.8g,20mmol),继续搅拌过夜使反应充分,减压蒸馏除去二氯甲烷,固体再溶于乙醇中,加入浓盐酸,溶液放置于-20℃冰箱中,静制过夜,在-10℃,5000g下离心5min,得对甲基苯磺酰氯修饰的Brij78粗品(13.22g).

实施例2:本发明所述的帕米膦酸二钠修饰的Brij78

取实施例1所得的对甲基苯磺酰氯修饰的Brij78(13.22g,10mmol)溶于蒸馏水中,加入碳酸氢钠(4.2g,50mmol)和帕米膦酸二钠(3.7g,10mmol),溶液回流过夜使反应充分,减压蒸馏除去溶剂,固体再溶于乙醇中,过滤,滤液蒸干,固体再溶于石油醚中,过滤,固体用滤液洗涤,再用石油醚洗涤三次,得本发明所述的帕米膦酸二钠修饰的Brij78(9.3g)。

参见图1,它是本实施例提供的帕米膦酸二钠修饰的Brij78的氢核磁共振谱图。

结合核磁共振图并对照图2的结构式，可以看出:2.43处为亚甲基A上氢的信号,1.43处为亚甲基B上的信号,7.51-7.75处为仲氨基的信号。

Claims

1.一种用作表面活性剂的含氨基双膦酸盐修饰Brij系列化合物,其特征在于，具有如下的结构:

2.用作表面活性剂的含氨基的双膦酸盐修饰的Brij系列化合物的制备方法，其特征在于，其制备包含如下步骤:

A.制备中间体对甲基苯磺酰氯修饰的Brij系列化合物:

称取一种Brij化合物溶于氯甲烷中,加入三乙胺,在冰浴下边搅拌一边分批加入对甲基苯磺酰氯,继续搅拌过夜使反应充分,减压蒸馏除去有机溶剂,固体再溶于有机溶剂乙醇中,加入浓盐酸,溶液放置于-20℃冰箱中,静制过夜,在-10℃,5000g下离心5min,得中间体;

B.制备目标化合物:

取步骤A所得的中间体溶于蒸馏水中,加入碳酸氢钠和帕米膦酸二钠,溶液回流过夜使反应充分,减压蒸馏除去溶剂,固体再溶于有机溶剂乙醇中,过滤,滤液蒸干,固体再溶于有机溶剂石油醚中,过滤,固体用滤液洗涤,再用有机溶剂石油醚洗涤三次,得目标产物帕米膦酸二钠修饰的Brij系列化合物。