CN104491924A - 可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，以酸性固化液与β-磷酸三钙、磷酸二氢钙混合同时加入盐酸万古霉素、妥布霉素等水溶性药物的载药透钙磷石骨水泥的制备方法。其特征在于：磷酸化壳聚糖等液相添加剂、SiO2为固相添加剂，使传统的以柠檬酸溶液为固化液的透钙磷石骨水泥的固化时间延长至6-20min，并增加了调和浆的流动性，同时，由于磷酸化壳聚糖的络合作用，调和浆在一定压力下不发生固液分离；由于调和浆已预先混合均匀，药物的加入对固化性能影响不大，水溶性药物在调和浆中易分散，通过扩散作用进行释放，其体外释放实验表明载药骨水泥体系具有一定缓释能力。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种可注射性的骨水泥配方，以酸性固化液与β-磷酸三钙、磷酸二氢钙混合同时加入盐酸万古霉素、妥布霉素等水溶性药物的载药透钙磷石骨水泥的制备方法。
背景技术
透钙磷石骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力[Apelt D, Biomaterials, 2004]，但由于固化时间太短（通常为1min以内）、可注射性较差等原因，限制了其在临床上的应用[Barralet J E, Biomaterials, 2004]。透钙磷石骨水泥的主要成分是二水合磷酸氢钙（DCPD），是通过两种或两种以上磷酸钙盐在酸性环境中发生酸碱中和反应形成，是一个反应物水解后再成核的过程。柠檬酸溶液是常见的酸性固化液，单一的柠檬酸溶液无法满足骨水泥的综合性能，通常需要向其中加入一种或多种添加剂。
在磷酸钙类骨水泥中负载药物，是磷酸钙类骨水泥改性中的一个重要研究方向。磷酸钙类骨水泥由于其制备过程有利于药物在载体材料中分散，且无需加热，便于保持药物的稳定性，被证明是一种优秀的骨科药物载体[Ginebra M P, Journal of Controlled Release, 2006]。药物通过骨水泥的包载植入到目标部位，具有靶向性好、局部药物浓度高、全身毒副作用小、缓慢释放、持续时间长等优点[Arkfeld D G, Advanced drug delivery reviews, 2005]，为临床治疗骨疾病开辟了新的途径。
本发明针对以上背景，提供了一种既满足微创手术所需的可注射性，同时具备药物包载功能的透钙磷石骨水泥的制备方法。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种具备载药功能的可注射性透钙磷石骨水泥配方的制备方法。开发出一种满足临床操作要求的可注射型载药骨水泥。
一种可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）以柠檬酸溶液为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备酸性骨水泥固化液；
（2）将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和SiO2充分混合，得到SiO2改性的透钙磷石骨水泥固相粉末；
（3）将骨水泥固相粉末与固化液按固液比混合，向其中添加质量分数为0-5%的药物粉末，该质量分数下不影响骨水泥的固化时间和可注射性能，其固化产物主要成分为透钙磷石，即得到可注射性载药透钙磷石骨水泥。
步骤（1）所述的柠檬酸溶液中柠檬酸的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，羟丙基甲基纤维素的质量分数为0.01-1%，明胶的质量分数为0.01-1%。配制方式为室温溶解或60℃以下加热助溶，还可以辅以机械搅拌或磁力搅拌。
步骤（2）所述的一水合磷酸二氢钙质量分数为30-50%、β-磷酸三钙质量分数为70-50%、SiO2质量分数为0-10%。
所述一水合磷酸二氢钙为粉末，所述SiO2粒径为15-100nm，β-磷酸三钙为自制粉末，粒径为200-2000nm；混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨，以达到充分混合的目的。
步骤（3）所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。
步骤（3）所述药物混合方式为将药物粉末添加至骨水泥调和浆中，充分混匀。
步骤（3）所述透钙磷石骨水泥的固化时间为6-20分钟，注射性良好，使用压力下不发生固液分离。
本发明的优点在于：
1. 所研制的骨水泥配方延长了传统透钙磷石骨水泥的固化时间，提高可注射性，药物负载量最高可达5%，同时不影响其注射性能，符合临床微创手术的使用要求。
2. 制备方法简便，所用原料简单，适于大量生产。
附图说明
图1为盐酸万古霉素载药量2%时释放曲线示意图。
图2为盐酸万古霉素载药量5%时释放曲线示意图。
图3为妥布霉素载药量3%时释放曲线示意图。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1 ：
称取0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.6g 10wt%柠檬酸水溶液中，制备得到20%柠檬酸、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙、SiO2按65:30:5的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，按质量分数2%加入盐酸万古霉素粉末，参照标准ASTM C191测定初凝时间为8min，调和浆流动性较好，一定压力下不发生固液分离。以PBS（0.01M，pH7.4）为介质进行体外释放实验，测定药物释放曲线，结果如图1所示。
实施例2：
称取0.1g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.5g 20wt%柠檬酸溶液中，制备得到20%柠檬酸、0.5%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙按60:40的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，按质量分数5%加入盐酸万古霉素粉末，参照标准ASTM C191测定初凝时间为8min，其注射性好，一定压力下不发生固液分离。以PBS（0.01M，pH7.4）为介质进行体外释放实验，测定药物释放曲线，结果如图2所示。
实施例3：
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.4g 20wt%柠檬酸水溶液中，制备得到20%柠檬酸、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙、SiO2按60:30:10的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，按质量分数3%加入妥布霉素粉末，参照标准ASTM C191测定初凝时间为20min，其注射性好，一定压力下不发生固液分离。以PBS（0.01M，pH7.4）为介质进行体外释放实验，测定药物释放曲线，结果如图3所示。
Claims (7)
1. 一种可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）以柠檬酸溶液为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备酸性骨水泥固化液；
（2）将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和SiO2充分混合，得到SiO2改性的透钙磷石骨水泥固相粉末；
（3）将骨水泥固相粉末与固化液按固液比混合，向其中添加质量分数为0-5%的药物粉末，该质量分数下不影响骨水泥的固化时间和可注射性能，其固化产物主要成分为透钙磷石，即得到可注射性载药透钙磷石骨水泥。
2. 根据权利要求1所述的可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的柠檬酸溶液中柠檬酸的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，羟丙基甲基纤维素的质量分数为0.01-1%，明胶的质量分数为0.01-1%；
配制方式为室温溶解或60℃以下加热助溶，还可以辅以机械搅拌或磁力搅拌。
3. 根据权利要求1所述的可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的一水合磷酸二氢钙质量分数为30-50%、β-磷酸三钙质量分数为70-50%、SiO2质量分数为0-10%。
4. 根据权利要求1所述的可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，所述一水合磷酸二氢钙为粉末，所述SiO2粒径为15-100nm，β-磷酸三钙为自制粉末，粒径为200-2000nm；混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨，以达到充分混合的目的。
5. 根据权利要求1所述的可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。
6. 根据权利要求1所述的可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述药物混合方式为将药物粉末添加至骨水泥调和浆中，充分混匀。
7. 根据权利要求1所述的可注射性载药透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述透钙磷石骨水泥的固化时间为6-20分钟，注射性良好，使用压力下不发生固液分离。
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