CN106668951A - 一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥及制备和应用 - Google Patents

一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥及制备和应用，将自固化组分和制热的纳米材料混合，得到改性的骨水泥固相粉末，其中alpha‑磷酸三钙材料包裹运载作用，PLGA/黑磷量子点起到制热的作用；以磷酸钠为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备中性骨水泥固化液，改善了配方可注射性；将骨水泥固相粉末与固化液混合，增加了固化产物主要成分羟基磷灰石，PLGA和黑磷材料在生物体内具有很好的降解能力。本发明的优点在于制备方法简便，所用原料简单，适于大量生产。

Description

一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥及制备和应用
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，特别是涉及一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥及制备和应用。
技术背景
骨肿瘤(bone tumour)是发生于骨骼或其附属组织(血管、神经、骨髓等)的肿瘤，是常见病。同身体其它组织一样，其确切病因不明。骨肿瘤有良性，恶性之分，良性骨肿瘤易根治，预后良好，恶性骨肿瘤发展迅速，预后不佳，死亡率高，至今尚无满意的治疗方法。恶性骨肿瘤可以是原发的，也可以是继发的，从体内其它组织或器官的恶性肿瘤经血液循环，淋巴系统转移至骨骼或直接侵犯骨骼。骨肿瘤或瘤样病变以手术刮除或切除为主。手术力求彻底，以免复发或引起恶变，手术切除后以填充人工合成骨修复材料进行填充并治疗。骨愈合几只的自身成骨作用、骨诱导理论和骨传导理论要求理想的骨缺损修复材料应满足：①良好的生物相容性，无毒、不至畸、利于细胞粘附增殖 ②良好的生物降解性， 基质材料在完成支架作用后降解率与组织细胞生长率相适应 ③三维立体多孔结构，利于细胞粘附增长，细胞外基质沉积，营养和氧气进入，也有利于血管神经生长 ④可塑性和一定的机械强度，为新生组织提供支撑⑤骨诱导活性，需要考虑到骨诱导性和骨传导性。可注射型骨修复材料，即注射型骨水泥，指将材料直接注射到病患部位，不需要提取塑形，微创植入，完全填充骨缺损，在体内迅速固化为有多孔微结构的支架材料并发挥骨传导作用。具有操作简单，对患者身体创伤小等优点。
纳米光热治疗技术具有适用范围广、非侵入、选择性强、过程简便、正常组织损伤小等优点，在肿瘤治疗、药物控释、光控植入材料等领域展现出巨大的应用价值。然而，目前常用的无机纳米光热转换材料在体内往往无法降解，而是以纳米粒子形态在器官中长期存留。黑磷是近年来广受关注的一种具有二维层状结构的直接带隙半导体材料，展现出出色的电学和光学特性。黑磷量子点具有很高的近红外光热转换能力(Angew.Chem.Int. Ed.2015， 54,11526)。并且，黑磷在生理环境下会氧化进而降解成磷酸根离子和亚磷酸根离子等安全的小分子产物(Angew.Chem. Int.Ed. 2016， 55,5003)。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥及制备和应用。固相方法制备alpha-磷酸三钙与羟基磷灰石，制成骨水泥基粉。将酸化壳聚糖、明胶等组分以湿磨球磨混合的方式改善骨水泥的流动性、负载于羟基磷灰石表面。中性磷酸钠溶液（PH=6~7.5）作为调制骨水泥粉末的液体组分，另外配置黑磷碳量子点起到热治疗的作用，开发出一种满足临床操作要求的新型热治疗用可注射性骨水泥。
本发明的目的通过以下技术方案来实现，：
一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）将自固化组分和制热的纳米材料混合，得到改性的骨水泥固相粉末，其中alpha-磷酸三钙材料包裹运载作用，PLGA/黑磷量子点起到制热的作用；
（2）以磷酸钠为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备中性骨水泥固化液，改善了配方可注射性；
（3）将骨水泥固相粉末与固化液混合，增加了固化产物主要成分羟基磷灰石，PLGA和黑磷材料在生物体内具有很好的降解能力。
步骤（2）所述的磷酸溶液中磷酸钠的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，羟丙基甲基纤维素的质量分数为0.01-1%，明胶的质量分数为0.01-1%；配制方式为室温溶解或60℃以下加热助溶，或辅以机械搅拌或磁力搅拌。
步骤（1）所述的PLGA/磷量子点质量分数为0.1-5%。
所述alpha-磷酸三钙粒径为15-100nm，PLGA/磷量子点粒径为50-200nm；混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨，以达到充分混合的目的。
步骤（3）所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。
步骤（3）所述的改性骨水泥，固化时间为10-30min，其注射性良好，一定压力下不发生固液分离。
一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）黑磷量子点的制备：
液相剥离法制备黑磷量子点，将黑磷固体0.01g加入10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，使用19-25HZ频率1200W功率超声处理，持续4小时；将上述液体静止过夜后使用300W的水浴超声继续处理；将上述NMP黑磷液体超速离心以7，000 r.p.m 处理20分钟，去除下层沉淀物后，得到黑磷量子点悬浮溶液；
（2）黑磷量子点的PLGA包覆
将步骤（1）中得到的黑磷量子点溶液经过12000 r.p.m转速进行离心处理，将上清液部分加入到PLGA/二氯甲烷溶液中，水浴超声试之混合均匀，将混合物放入PVA的水溶液中，继续超声5分钟，乳化反应使用磁力搅拌，并过夜；隔夜静置后，将此乳液经7,000 r.p.m 离心15分钟，去离子水反复冲洗，得到PLGA包覆的黑磷量子点溶液，并冷冻干燥得到粉末固体；
（3）黑磷量子点骨水泥的制备
配制质量分数为10-20%的磷酸钠溶液，配制方式可为室温溶解或超声助溶，或辅以机械搅拌或磁力搅拌；按照固化液配方向该溶液中加入磷酸化壳聚糖，配制成质量分数为0.01-1%的磷酸化壳聚糖溶液； 按照固化液配方向磷酸钠-磷酸化壳聚糖溶液中添加羟丙基甲基纤维素、明胶，得到最终质量分数为0.01-1%的羟丙基甲基纤维素和0.01-1%的明胶改性的固化液；若固化液长期不用，将其保存于4℃环境，使用前预溶；所述预溶方式为在37℃以下加热使固化液成为易流动的液体；将alpha-磷酸三钙与步骤（2）中的PLGA包裹的黑磷量子点以质量比10000:1、5000:1、2000：1 、1000:1混合，混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨；将骨水泥粉末与固化液按所需固液比进行调和，即可得到固化时间合适可注射性较好的黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥。
一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥，其特征在于，根据上述任一所述方法制备得到。
一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的应用。
本发明结合黑磷材料和可注射性无机骨水泥材料相结合，能在体内注射后形成以人工骨，alpha-磷酸三钙水化后将黑磷量子点材料固定于内部，所形成的缺水羟基磷灰石壳层能将内部的黑磷量子点与生理环境隔绝开，保证了黑磷量子点在光热治疗过程中的性能稳定。光热治疗结束后，黑磷量子点又会随着壳层的逐步降解得到缓慢释放和降解，进而安全地代谢出体外。
具体是固体部分以自制粒径为alpha-磷酸三钙，羟基磷灰石粒径为为主要结构成分，添加磷酸化壳聚糖、明胶等组分改善骨水泥的流动性作为可注射骨水泥粉末；另一部分在组分是PLGA包裹的黑磷量子点颗粒，用于赋予骨水泥材料热治疗的功能。溶液部分为为磷酸氢钠溶液，用于促进固体组分交联构建骨结构。通过添加足量黑磷量子点组分，赋予无机骨水泥以光热治疗功能，可抑制并杀死恶性骨肿瘤细胞的再生。
本发明的优点在于：制备方法简便，所用原料简单，适于大量生产。所研制的载药新配方改善了原骨水泥的生物相容性，通过加入具有热疗作用的PLGA/黑磷量子点，赋予了原磷酸骨水泥材料热治疗作用以消灭手术切除不完全的骨癌细胞。黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥配合自制的磷酸盐固化液，可注射性有所提高，符合临床应用的要求。
附图说明
1、图1为实施例1、2、3、4中需求的磷量子点和PLGA/磷量子点材料的TEM照片。
2、图2为实施例1制备含有PLGA/磷量子点的骨水泥固化后得到的SEM照片。
3、图3为实施例1、2、3、4固化的骨水泥骨块制热的温度时间曲线。
4、图4为实施例4中制热型骨水泥和普通骨水泥抑制肿瘤细胞的对比曲线。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1
将alpha-磷酸三钙分散在无水乙醇中配置成40g/L 溶液，以400rpm混合进行液相研磨4h，然后在该溶液中加入10000:1的PLGA/黑磷量子点，再加入0.5%的明胶，继续在球磨机中球磨15min， 将所得溶液旋转蒸发后得粉末。其中alpha-磷酸三钙：PLGA/黑磷量子点=10000:1
称取0.1g磷酸化壳聚糖、0.15g明胶、0.1g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.65g磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1.5%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。
将骨水泥粉末与固化液按2-2.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为12 min。
实施例2
将alpha-磷酸三钙分散在无水乙醇中配置成40g/L 溶液，以400rpm混合进行液相研磨4h，然后在该溶液中加入5000:1的PLGA/黑磷量子点，再加入0.5%的明胶，继续在球磨机中球磨15min， 将所得溶液旋转蒸发后得粉末。其中alpha-磷酸三钙：PLGA/黑磷量子点=5000:1
称取0.1g磷酸化壳聚糖、0.15g明胶、0.1g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.65g磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1.5%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。
将骨水泥粉末与固化液按2-2.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为13 min。
实施例3
将alpha-磷酸三钙分散在无水乙醇中配置成40g/L 溶液，以400rpm混合进行液相研磨4h，然后在该溶液中加入2000:1的PLGA/黑磷量子点，再加入0.5%的明胶，继续在球磨机中球磨15min， 将所得溶液旋转蒸发后得粉末。其中alpha-磷酸三钙：PLGA/黑磷量子点=2000:1
称取0.1g磷酸化壳聚糖、0.15g明胶、0.1g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.65g磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1.5%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。
将骨水泥粉末与固化液按2-2.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为15 min。
实施例4
将alpha-磷酸三钙分散在无水乙醇中配置成40g/L 溶液，以400rpm混合进行液相研磨4h，然后在该溶液中加入10000:1的PLGA/黑磷量子点，再加入0.5%的明胶，继续在球磨机中球磨15min， 将所得溶液旋转蒸发后得粉末。其中alpha-磷酸三钙：PLGA/黑磷量子点=1000:1
称取0.1g磷酸化壳聚糖、0.15g明胶、0.1g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.65g磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1.5%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。
将骨水泥粉末与固化液按2-2.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为16min。
所制备得到的骨水泥固化后材料如图2 所示，骨水泥固化后，alpha-磷酸三钙发生了水化反应，颗粒在水化过程中长成针状，针结构互相交织，具有一定的力学强度，少量PLGA/磷量子点颗粒固化在材料中，整体上并不影响骨水泥的形貌和性能。
将实施例1-4中掺杂黑磷量子点的骨水泥固化后的骨块，分别放置于808nm近红外光源照射，用测温仪得到的升温效率曲线，如图3所示。实施例1中，在PLGA/磷量子点在极低含量时（质量分数万分之一），在5分钟时，制热温度达到了30摄氏度。直到实施例4中，PLGA/磷量子点在含量提高到质量分数千分之一时，5分钟的制热温度为60摄氏度，足以杀死骨肿瘤细胞。
将实施例4中的固化后的骨水泥骨架放入含有MG骨肉瘤细胞的培养皿中，用空白组和激光照射的对比细胞生存率，结果如图4所示。照射5分钟后，由于激光的制热作用，热疗型骨水泥细胞生存率仅为30.1%， 而做对比的骨水泥支架的生产率为91.5%，充分说明了热疗杀伤效果。

Claims (9)

1.一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）将自固化组分和制热的纳米材料混合，得到改性的骨水泥固相粉末，其中alpha-磷酸三钙材料包裹运载作用，PLGA/黑磷量子点起到制热的作用；
（2）以磷酸钠为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备中性骨水泥固化液，改善了配方可注射性；
（3）将骨水泥固相粉末与固化液混合，增加了固化产物主要成分羟基磷灰石，PLGA和黑磷材料在生物体内具有很好的降解能力。
2.根据权利要求1所述掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的磷酸溶液中磷酸钠的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，羟丙基甲基纤维素的质量分数为0.01-1%，明胶的质量分数为0.01-1%；配制方式为室温溶解或60℃以下加热助溶，或辅以机械搅拌或磁力搅拌。
3.根据权利要求1所述掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的PLGA/磷量子点质量分数为0.1-5%。
4.根据权利要求1所述掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，所述alpha-磷酸三钙粒径为15-100nm，PLGA/磷量子点粒径为50-200nm；混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨，以达到充分混合的目的。
5.根据权利要求1所述掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。
6.根据权利要求1所述掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的改性骨水泥，固化时间为10-30min，其注射性良好，一定压力下不发生固液分离。
7.根据权利要求1所述掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）黑磷量子点的制备：
液相剥离法制备黑磷量子点，将黑磷固体0.01g加入10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，使用19-25HZ频率1200W功率超声处理，持续4小时；将上述液体静止过夜后使用300W的水浴超声继续处理；将上述NMP黑磷液体超速离心以7，000 r.p.m 处理20分钟，去除下层沉淀物后，得到黑磷量子点悬浮溶液；
（2）黑磷量子点的PLGA包覆
将步骤（1）中得到的黑磷量子点溶液经过12000 r.p.m转速进行离心处理，将上清液部分加入到PLGA/二氯甲烷溶液中，水浴超声试之混合均匀，将混合物放入PVA的水溶液中，继续超声5分钟，乳化反应使用磁力搅拌，并过夜；隔夜静置后，将此乳液经7,000 r.p.m 离心15分钟，去离子水反复冲洗，得到PLGA包覆的黑磷量子点溶液，并冷冻干燥得到粉末固体；
（3）黑磷量子点骨水泥的制备
配制质量分数为10-20%的磷酸钠溶液，配制方式可为室温溶解或超声助溶，或辅以机械搅拌或磁力搅拌；按照固化液配方向该溶液中加入磷酸化壳聚糖，配制成质量分数为0.01-1%的磷酸化壳聚糖溶液； 按照固化液配方向磷酸钠-磷酸化壳聚糖溶液中添加羟丙基甲基纤维素、明胶，得到最终质量分数为0.01-1%的羟丙基甲基纤维素和0.01-1%的明胶改性的固化液；若固化液长期不用，将其保存于4℃环境，使用前预溶；所述预溶方式为在37℃以下加热使固化液成为易流动的液体；将alpha-磷酸三钙与步骤（2）中的PLGA包裹的黑磷量子点以质量比10000:1、5000:1、2000：1 、1000:1混合，混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨；将骨水泥粉末与固化液按所需固液比进行调和，即可得到固化时间合适可注射性较好的黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥。
8.一种掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥，其特征在于，根据权利要求1-7任一所述方法制备得到。
9.根据权利要求8所述掺杂黑磷量子点热治疗用可注射性骨水泥的应用。
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