CN110302416A - 一种可植入式抗肿瘤敷料及其制备方法 - Google Patents

一种可植入式抗肿瘤敷料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种可植入式抗肿瘤敷料，包括纳米纤维膜，纳米纤维膜的外侧由止血材料包覆，止血材料采用壳聚糖气凝胶；纳米纤维膜由纳米纤维织构而成，纳米纤维设置为由核层与壳层构成的核壳复合结构，纳米纤维的核层采用抗肿瘤药物多柔比星制备而成，纳米纤维的壳层采用掺杂有黑磷量子点的聚乳酸‑乙醇酸制备而成；本发明还提供一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，包括配制核层纺丝液；配制壳层纺丝液；同轴静电纺丝法制备核壳结构纳米纤维膜；制备壳聚醋酸溶液；制得可植入式抗肿瘤敷料的过程；本发明的可植入式抗肿瘤敷料在止血性能、抗菌性能、抗肿瘤药物释放、光热杀灭肿瘤细胞性能上均具有突出的效果，具有广阔的医用前景。

Description

一种可植入式抗肿瘤敷料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用纺织品技术领域，具体涉及一种可植入式抗肿瘤敷料及其制备方法。
背景技术
目前早期肿瘤临床治疗的主要手段为手术切除，但肿瘤手术后易出现复发与转移症状。临床研究表明，肿瘤切除手术中的出血可将脱落的残存肿瘤细胞扩散到手术部位血液中，甚至进入全身血液循环，加剧了肿瘤术后原位复发和远端转移的风险。全身药物化疗受限于其对健康组织的毒性及目标病灶部位有限的药物分布。因此，兼具原位化疗及止血功能的可植入式抗肿瘤敷料成为当前研究热点。
然而，单一的药物化疗存在一定缺陷，如长期使用过程中肿瘤细胞产生的耐药性。为了达到更好的治疗效果，以多种治疗手段为一体的结合疗法得到了快速发展。其中，光热治疗（PTT）与化疗的联合疗法已经被应用于多种癌症的治疗。前者可以在近红外光照射下杀死大部分癌细胞，后者能够根除残留与转移的癌细胞，从而达到优势互补的作用。目前，这类疗法多采用纳米颗粒同时负载光热试剂与化疗药物，再经过静脉注射到达病灶部位以杀灭肿瘤细胞。尽管这类疗法具有一定的优势，但仍存在许多待解决的问题，如低的药物负载量、血液循环中的不稳定性、过快的肾清除率、非病灶组织的过度集聚、癌细胞的不充分摄入及难以精确控制的药物释放与分布等。面对上述问题，同时负载光热试剂与抗肿瘤药物的静电纺纳米纤维膜展现了其应用优势：①较大的比表面积能够保证药物的负载量；②作为整体材料更易于操作，且稳定性更高；③ 利用近红外光易于实现药物释放的非侵入式控制。更重要的是，载有这两种试剂的纳米纤维膜可以直接植入癌细胞病灶部位，实现原位药物释放与PTT协同治疗，而不需要经过复杂的微粒注射过程。
迄今为止，已有一些利用静电纺丝技术制备同时负载光热试剂和抗肿瘤药物纳米纤维的研究报道。Jason等人制备了混合有对硝基苯酚乙酸酯与金纳米颗粒的复合纳米纤维，该纳米纤维膜能够结合金纳米颗粒的光热效应与对硝基苯酚乙酸酯的热响应性能，实现纳米纤维中负载药物的可控释放。Zhang等人将多壁碳纳米管与多柔比星（DOX）混入左旋聚乳酸（PLLA）纺丝制得纳米纤维，在近红外光下显示了较高的抗肿瘤作用，具有很好的临床应用前景。Liu等人制备了一系列Yb3+/Er3+共掺杂的CaTiO3纳米纤维，经过特殊的表面功能化后负载DOX，该纳米纤维被应用于原位肿瘤的治疗取得了满意的疗效，且在近红外光照射下展现了典型的光引发药物释放性能。Tiwari等人首先利用静电纺制备了负载有紫杉醇药物的聚己内脂（PCL）纳米纤维膜，再通过原位聚合反应在纳米纤维表面功能化聚吡咯，在近红外光照射下实现了光热/化疗协同抗肿瘤作用。上述研究尽管都实现了针对癌症的原位光热与药物协同治疗，但所使用的光热试剂如纳米金、碳纳米管、聚吡咯等均无法在人体内完全降解吸收。针对上述问题，我们设想，若能找到一种能够在植入癌症病灶部位早期光热杀灭肿瘤细胞，且能够在后期伤口愈合过程中逐步降解吸收的材料，将为可植入式抗肿瘤敷料提供新的研究思路。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可植入式抗肿瘤敷料及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种可植入式抗肿瘤敷料，其特征在于，包括纳米纤维膜，所述纳米纤维膜的外侧由止血材料包覆，所述止血材料采用壳聚糖气凝胶；所述纳米纤维膜由纳米纤维织构而成，所述纳米纤维设置为由核层与壳层构成的核壳复合结构，所述纳米纤维的核层采用抗肿瘤药物多柔比星制备而成，所述纳米纤维的壳层采用掺杂有黑磷量子点的聚乳酸-乙醇酸制备而成。
本发明的实施例还提供一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、采用抗肿瘤药物多柔比星作为原料，配制核层纺丝液；S2、采用聚乳酸-乙醇酸粉末和黑磷量子点作为原料，配制壳层纺丝液；S3、将配制好的核层纺丝液和壳层纺丝液分别注入2个注射器中，进行同轴静电纺丝法制备核壳结构纳米纤维膜；将制备好的核壳结构纳米纤维膜在恒温鼓风干燥箱中30 ℃下烘干；得到掺杂黑磷量子点载药PLGA纳米纤维膜；S4、制备壳聚醋酸溶液；S5、将制备好的核壳结构纳米纤维膜置于壳聚醋酸溶液中；经冷冻干燥后，制得可植入式抗肿瘤敷料。
进一步的，所述步骤S1中核层纺丝液的制备，具体包括以下过程：将抗肿瘤药物多柔比星溶于去离子水，放入恒温加热磁力搅拌器中常温搅拌至完全溶解，并超声分散30分钟，制成浓度1-5%的抗肿瘤药物多柔比星水溶液。
进一步的，所述步骤S2中壳层纺丝液的制备，具体包括：以氯仿和丙酮为溶剂为原料，氯仿和丙酮按照质量比为3：1、2：1、1：1分别进行配比，加入聚乳酸-乙醇酸粉末和黑磷量子点，放入恒温加热磁力搅拌器中常温搅拌至完全溶解，并超声分散20分钟，得到混合溶液；所述混合溶液中，所述PLGA质量分数为8-18%，所述黑磷量子点质量分数为1-8%。
其中，所述聚乳酸-乙醇酸粉末的分子量为：8-12万；所述黑磷量子点的浓度为：0.1-0.5 mg/ml。
进一步的，所述步骤S3中静电纺丝过程，包括以下具体步骤：（1）将配置好的核层纺丝液、壳层纺丝液分别注入2个注射器中，在环境温度为18-20℃，湿度为45%-50%的温湿度条件下进行同轴静电纺丝；（2）采用外径1.49mm、内径1.01mm的外部针头，外径0.72mm、内径0.41mm的内部针头；设置纺丝电压10-22 kV、接收距离12-20 cm、壳层纺丝速率1.0 mL/h、核层纺丝速率0.65-1.5 mL/h，进行纺丝。
进一步的，所述制备壳聚糖醋酸溶液，具体包括以下过程：称取壳聚糖粉末溶于质量分数为1%的醋酸溶液中，磁力搅拌并超声溶解，制成5-25mg/L不同浓度的壳聚糖醋酸溶液。
进一步的，所述步骤S5具体包括以下过程：在烧杯中倒入200-500ml壳聚糖醋酸溶液，将步骤S4中纺好的掺杂黑磷量子点载药PLGA纳米纤维膜置于200-500ml壳聚糖醋酸溶液中，冷冻干燥24-36h，制备得到可植入式抗肿瘤敷料。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
（1）本发明中，包括纳米纤维膜及止血材料包覆，其中，止血材料采用壳聚糖气凝胶，壳聚糖气凝胶对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑菌率达到90-99%，且抑菌率随壳聚糖浓度的增加而增加；同时壳聚糖气凝胶具有良好止血性能。
（2）在本发明中，纳米纤维膜由纳米纤维织构而成，纳米纤维的核层采用抗肿瘤药物多柔比星制备而成，而抗肿瘤药物多柔比星，在初期具有相对较低的释放速率，可以有效避免药物突释现象；7天累计释放率在50-65%，且释放速率逐渐变缓慢而稳定，释放持续时间长。
（3）在本发明中，纳米纤维的壳层采用掺杂有黑磷量子点的聚乳酸-乙醇酸制备而成；在功率2W波长808nm的激光照射5min后，试样温度可升至55-70℃，表明试样具有较高的光热转换系数。当功率和照射时间相同的情况下，黑磷量子点浓度越高，试样温度上升越快，光热转换系数越大。
（4）本发明可植入式抗肿瘤敷料在止血性能、抗菌性能、抗肿瘤药物释放、光热杀灭肿瘤细胞性能上均具有突出的效果，抑菌率达到90-99%，体外凝血时间在57-126s内，实现快速凝血，具有广阔的医用前景。
附图说明
图1为本发明的可植入式抗肿瘤敷料的结构示意图；
图2为本发明中的纳米纤维的结构示意图。
附图标记说明：1、纳米纤维膜；11、核层；12、壳层；13、黑磷量子点；2、壳聚糖气凝胶。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
如图1和图2所示，一种可植入式抗肿瘤敷料，包括纳米纤维膜1，所述纳米纤维膜1的外侧由止血材料包覆，所述止血材料采用壳聚糖气凝胶2；所述纳米纤维膜1由纳米纤维织构而成，所述纳米纤维设置为由核层与壳层构成的核壳复合结构，所述纳米纤维的核层11采用抗肿瘤药物多柔比星制备而成，所述纳米纤维的壳层12采用掺杂有黑磷量子点13的聚乳酸-乙醇酸制备而成。
本发明的实施例还提供一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，包括以下步骤：S1、采用抗肿瘤药物多柔比星作为原料，配制核层纺丝液；S2、采用聚乳酸-乙醇酸粉末和黑磷量子点作为原料，配制壳层纺丝液；S3、将配制好的核层纺丝液和壳层纺丝液分别注入2个注射器中，进行同轴静电纺丝法制备核壳结构纳米纤维膜；将制备好的核壳结构纳米纤维膜在恒温鼓风干燥箱中30 ℃下烘干；得到掺杂黑磷量子点载药PLGA纳米纤维膜；S4、制备壳聚醋酸溶液；S5、将制备好的核壳结构纳米纤维膜置于壳聚醋酸溶液中；经冷冻干燥后，制得可植入式抗肿瘤敷料。
在进一步的实施例中，所述步骤S1中核层纺丝液的制备，具体包括以下过程：将抗肿瘤药物多柔比星溶于去离子水，放入恒温加热磁力搅拌器中常温搅拌至完全溶解，并超声分散30分钟，制成浓度1-5%的抗肿瘤药物多柔比星水溶液。在本发明中，抗肿瘤药物多柔比星浓度主要影响试样药物缓释性能，浓度越大，缓释速率越快。多柔比星水溶液浓度为1-5%时，7天累计释放率在50-65%，如表1所示。
表1 多柔比星水溶液浓度对药物释放率的影响
。
在进一步的实施例中，所述步骤S2中壳层纺丝液的制备，具体包括：以氯仿和丙酮为溶剂为原料，氯仿和丙酮按照质量比为3：1、2：1、1：1分别进行配比，加入聚乳酸-乙醇酸粉末和黑磷量子点，放入恒温加热磁力搅拌器中常温搅拌至完全溶解，并超声分散20分钟，得到混合溶液；所述混合溶液中，PLGA质量分数为8-18%，黑磷量子点质量分数为1-8%。
在本发明中，PLGA质量分数主要影响纤维直径，质量分数越大，纤维直径越大。PLGA质量分数为8-18%时，纤维直径为325-1214nm。黑磷量子点质量分数主要影响试样光热性能，质量分数越大，光照后升温幅度越大。磷量子点质量分数为1-8%时，功率2W波长808nm的激光照射5min后，试样温度可升至55-70℃。当磷量子点质量分数由1%增加至6%时，光照后升温幅度增幅越大；继续增加至8%时，增幅减小，如表2和表3所示；
表2 PLGA质量分数对纤维直径的影响
；
表3 黑磷量子点质量分数对敷料试样光热性能的影响
。
其中，所述聚乳酸-乙醇酸粉末的分子量为：8-12万；所述黑磷量子点的浓度为：0.1-0.5 mg/ml。聚乳酸-乙醇酸粉末的分子量主要影响纤维直径，分子量越大，纤维直径越大。黑磷量子点浓度主要影响光热性能，浓度越大，光照后升温幅度越大。
在进一步的实施例中，所述步骤S3中静电纺丝过程，包括以下具体步骤：（1）将配置好的核层纺丝液、壳层纺丝液分别注入2个注射器中，在环境温度为18-20℃，湿度为45%-50%的温湿度条件下进行同轴静电纺丝；（2）采用外径1.49mm、内径1.01mm的外部针头，外径0.72mm、内径0.41mm的内部针头；同轴静电纺丝时，内部针头与外部针头套在一起，一内一外，实现同轴纺；设置纺丝电压10-22 kV、接收距离12-20 cm、壳层纺丝速率1.0 mL/h、核层纺丝速率0.65-1.5 mL/h，进行纺丝。
在进一步的实施例中，所述制备壳聚糖醋酸溶液，具体包括以下过程：称取壳聚糖粉末溶于质量分数为1%的醋酸溶液中，磁力搅拌并超声溶解，制成5-25mg/L不同浓度的壳聚糖醋酸溶液。
在本发明中，壳聚糖浓度主要影响试样抗菌、止血性能，浓度越大，抗菌、止血性能越好。壳聚糖醋酸溶液浓度为5-17mg/L时，抗菌、止血性能随浓度增加，显著改善；壳聚糖醋酸溶液浓度为17-25mg/L时，抗菌、止血性能小幅改善，保持平稳，如表4所示；
表4 壳聚糖醋酸溶液浓度对敷料的抗菌性能、止血性能的影响
。
在进一步的实施例中，所述步骤S5具体包括以下过程：在烧杯中倒入200-500ml壳聚糖醋酸溶液，将步骤S4中纺好的掺杂黑磷量子点载药PLGA纳米纤维膜置于200-500ml壳聚糖醋酸溶液中，冷冻干燥24-36h，制备得到可植入式抗肿瘤敷料。在本发明中，PLGA为聚乳酸-乙醇酸。
对本发明所制得的可植入式抗肿瘤敷料试样进行效果评价：
抗肿瘤药物多柔比星（DOX）缓释性能：期初5h累计释放率在12-20%，初期具有相对较低的释放速率，可以有效避免药物突释现象；7天累计释放率在50-65%，且释放速率逐渐变缓慢而稳定，释放持续时间长。
黑磷量子点光热效应性能：功率2W波长808nm的激光照射5min后，试样温度可升至55-70℃，表明试样具有较高的光热转换系数。当功率和照射时间相同的情况下，黑磷量子点浓度越高，试样温度上升越快，光热转换系数越大。
壳聚糖抗菌性能：参考GB/T 20944.2《纺织品抗菌性能的评价第 2 部分：吸收法》，采用吸收法对试样的抗菌性能进行表征，结果表明试样对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑菌率达到90-99%，且抑菌率随壳聚糖浓度的增加而增加。
壳聚糖止血性能：溶血实验结果表明试样的溶血率在0-2%之间，符合国标中无血液毒性作用要求；体外凝血时间测试表明试样可在57-126s内快速凝血。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种可植入式抗肿瘤敷料，其特征在于，包括纳米纤维膜，所述纳米纤维膜的外侧由止血材料包覆，所述止血材料采用壳聚糖气凝胶；所述纳米纤维膜由纳米纤维织构而成，所述纳米纤维设置为由核层与壳层构成的核壳复合结构，所述纳米纤维的核层采用抗肿瘤药物多柔比星制备而成，所述纳米纤维的壳层采用掺杂有黑磷量子点的聚乳酸-乙醇酸制备而成。
2.一种根据权利要求1所述的可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、采用抗肿瘤药物多柔比星作为原料，配制核层纺丝液；S2、采用聚乳酸-乙醇酸粉末和黑磷量子点作为原料，配制壳层纺丝液；S3、将配制好的核层纺丝液和壳层纺丝液分别注入2个注射器中，进行同轴静电纺丝法制备核壳结构纳米纤维膜；将制备好的核壳结构纳米纤维膜在恒温鼓风干燥箱中30 ℃下烘干；得到掺杂黑磷量子点载药PLGA纳米纤维膜；S4、制备壳聚醋酸溶液；S5、将制备好的核壳结构纳米纤维膜置于壳聚醋酸溶液中；经冷冻干燥后，制得可植入式抗肿瘤敷料。
3.根据权利要求2所述的一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中核层纺丝液的制备，具体包括以下过程：将抗肿瘤药物多柔比星溶于去离子水，放入恒温加热磁力搅拌器中常温搅拌至完全溶解，并超声分散30分钟，制成浓度1-5%的抗肿瘤药物多柔比星水溶液。
4.根据权利要求2所述的一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中壳层纺丝液的制备，具体包括：以氯仿和丙酮为溶剂为原料，氯仿和丙酮按照质量比为3：1、2：1、1：1分别进行配比，加入聚乳酸-乙醇酸粉末和黑磷量子点，放入恒温加热磁力搅拌器中常温搅拌至完全溶解，并超声分散20分钟，得到混合溶液；所述混合溶液中，所述PLGA质量分数为8-18%，所述黑磷量子点质量分数为1-8%。
5.根据权利要求4所述的一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸-乙醇酸粉末的分子量为：8-12万；所述黑磷量子点的浓度为：0.1-0.5 mg/ml。
6.根据权利要求2所述的一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中静电纺丝过程，包括以下具体步骤：（1）将配置好的核层纺丝液、壳层纺丝液分别注入2个注射器中，在环境温度为18-20℃，湿度为45%-50%的温湿度条件下进行同轴静电纺丝；（2）采用外径1.49mm、内径1.01mm的外部针头，外径0.72mm、内径0.41mm的内部针头；设置纺丝电压10-22 kV、接收距离12-20 cm、壳层纺丝速率1.0 mL/h、核层纺丝速率0.65-1.5 mL/h，进行纺丝。
7.根据权利要求2所述的一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，其特征在于，所述制备壳聚糖醋酸溶液，具体包括以下过程：称取壳聚糖粉末溶于质量分数为1%的醋酸溶液中，磁力搅拌并超声溶解，制成5-25mg/L不同浓度的壳聚糖醋酸溶液。
8.根据权利要求2所述的一种可植入式抗肿瘤敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤S5具体包括以下过程：在烧杯中倒入200-500ml壳聚糖醋酸溶液，将步骤S4中纺好的掺杂黑磷量子点载药PLGA纳米纤维膜置于200-500ml壳聚糖醋酸溶液中，冷冻干燥24-36h，制备得到可植入式抗肿瘤敷料。
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