EA029027B1 - Замещенные имидазопиридазины - Google Patents

Замещенные имидазопиридазины Download PDF

Info

Publication number
EA029027B1
EA029027B1 EA201591618A EA201591618A EA029027B1 EA 029027 B1 EA029027 B1 EA 029027B1 EA 201591618 A EA201591618 A EA 201591618A EA 201591618 A EA201591618 A EA 201591618A EA 029027 B1 EA029027 B1 EA 029027B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tumors
compounds
compound
present
cell
Prior art date
Application number
EA201591618A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591618A1 (ru
Inventor
Маркус Коппитц
Ульрих Клар
Антье Маргрет Венгнер
Роланд Нойхаус
Герхард Зимайстер
Михаэль Брюнинг
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50179606&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029027(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201591618A1 publication Critical patent/EA201591618A1/ru
Publication of EA029027B1 publication Critical patent/EA029027B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям замещенных имидазопиридазинов, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного и/или ангиогенного расстройства.

Description

Изобретение относится к соединениям замещенных имидазопиридазинов, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного и/или ангиогенного расстройства.
029027 Β1
029027
Настоящее изобретение относится к соединениям замещенных имидазопиридазинов в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям, в состав которых входят указанные соединения, к применению указанных соединений для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболеваний, а также к промежуточным соединениям, которые используются при получении указанных соединений.
Предпосылки к созданию изобретения
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые обладают ингибирующей активностью против Мрк-1 (монополярное веретено 1) киназы (также известной как тирозинтреонинкиназа, ТТК). Мрк-1 - это серин-треонин киназа двойной специфичности, которая играет ключевую роль при активации митотической контрольной точки (которая также известна как точка сборки веретена), таким образом обеспечивая правильное хромосомное расщепление в ходе митоза [АЪбеи А. е! а1., Се11, 2001, 106, 83-93]. При делении каждой клетки должно быть обеспечено равное разделение реплицирующихся хромосом на две дочерние клетки. После начала митоза хромосомы прикрепляются посредством своих кинетохоров к микротрубочкам аппарата веретена. Митотическая контрольная точка - это механизм контроля, который активен, пока присутствуют неприкрепленные кинетохоры, и который не позволяет митозным клеткам входить в анафазу, и, таким образом, деление клеток не может завершиться с хромосомами с неприсоединенными кинетохорами. [§иукегЪиук §.к аиб Корк С.к. Вюсйетюа е! Вюрйукюа Ас!а, 2008, 1786, 24-31; МикассЫо А. аиб §а1тои Ε.Ό., Ыа!. Ееу. Мо1. Се11 Вю1., 2007, 8, 37993]. После того как будет осуществлено соответствующее биполярное прикрепление всех кинетохоров к митотическому веретену, механизм контрольной точки отключается, клетка входит в анафазу, и митоз продолжается. Митотическая контрольная точка состоит из сложной сети нескольких незаменимых белков, включая представителей семейств МАО (тйобс аггек! бейаеи!, МАО 1-3) и ВиЪ (Виббшд ишиЫЪйеб Ъу Ьеи/шиба/ок, ВиЪ 1-3), моторный протеин СЕЫР-Е, Мрк-1 киназу, а также многие другие компоненты, многие из которых имеют повышенный уровень экспрессии в пролиферирующих клетках (например, раковых клетках) и тканях [Уиаи В. е! а1., Сйшса1 Саисег Еекеатсй, 2006, 12, 405-10]. Принципиально значимая роль активности Мрк-1 киназы в системе сигналов митотической контрольной точки была продемонстрирована сайленсингом малых РНК, образующих шпильки, химической генетикой, а также химическими ингибиторами Мрк-1 киназы [1е11ита N. е! а1., РЬок ΟΝΕ, 2008, 3, е2415; 1оиек М.Н. е! а1., Ситгеи! Вю1оду, 2005, 15, 160-65; Оотет Е.К. е! а1., Ситгеи! Вю1о§у, 2005, 15, 1070-76; §сйт1б! М. е! а1., ЕМВО Ееройк, 2005, 6, 866-72].
Существует достаточно много доказательств того, что сниженная и неполная функция митотической контрольной точки связана с анеуплоидией и образованием опухолей |\Уеауег В.А. аиб С1еуе1аиб ЭЛУ., Саисег ЕекеатсЬ, 2007, 67, 10103-5; Кш§ ЕЛУ., ВюсЫтса е! Вюрйукюа Ас!а, 2008, 1786, 4-14]. Напротив, было замечено, что полное подавление митотической контрольной точки приводило к неправильной сегрегации хромосом и к индукции апоптоза в опухолевых клетках [Корк С.1. е! а1., Ыа!иге Веу1е\ук Саисег, 2005, 5, 773-85; §сйт1б! М. аиб Мебета КН., Се11 Сус1е, 2006, 5, 159-63; §сйт1б! М. аиб Вакйаик Н., Эгид Кек1к!аисе Ирба!ек, 2007, 10, 162-81]. Следовательно, подавление митотической контрольной точки путем фармакологического подавления Мрк-1 киназы или других компонентов митотической контрольной точки представляет новый подход к лечению пролиферативных заболеваний, включая лечение плотных опухолей, таких как карциномы и саркомы, а также лейкемий и лимфолейкозов или других расстройств, связанных с неконтролируемой пролиферацией клеток.
Известные антимитотические лекарственные вещества, такие как алкалоиды барвинка, таксаны или эпотилоны, активируют точку сборки веретена, индуцируя митотический блок путем стабилизации, либо дестабилизации динамики микротрубочек. Этот блок предотвращает разделение сестринских хроматид с формированием двух дочерних клеток. Продолжительный митотический блок приводит клетку либо к выходу из митоза без цитокинеза, либо к митотической катастрофе, что приводит к смерти клетки.
Напротив, ингибиторы Мрк-1 индуцируют инактивацию точки сборки веретена, в результате чего происходит ускорение процесса митоза клеток, что приводит к неправильной сегрегации хромосом и, в конечном счете, к смерти клетки.
Эти результаты исследований означают, что ингибиторы Мрк-1 должны иметь терапевтическое значение при лечении у теплокровного животного, такого как человек, пролиферативных форм болезней, которые связаны с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток, таких как, например, рак, воспаление, артрит, вирусные заболевания, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания или грибковые заболевания.
Следовательно, ингибиторы Мрк-1 представляют соединения, имеющие значение при осуществлении возможных методов лечения, в качестве отдельных активных соединений или в сочетании с другими лекарственными веществами.
Специалистам известны различные соединения, демонстрирующие ингибирующую активность в отношении Мрк-1 киназы. В документе УО 2010/124826А1 раскрыты соединения замещенных имидазохиноксалинов в качестве ингибиторов Мрк-1 киназы. В документе УО 2011/026579А1 раскрыты замещенные аминохиноксалины в качестве ингибиторов Мрк-1 киназы. В документах УО 2011/063908А1,
- 1 029027
ΥΟ 2011/064328Α1, а также ΥΟ 2011/063907 А1 раскрыты производные триазолопиридина в качестве ингибиторов Мр8-1 киназы.
Специалистам известно о возможности использования производных имидазопиридазина для лечения или профилактики различных заболеваний:
Документ ΥΟ 2007/038314 А2 относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве модуляторов киназы, включая модулирование МК2. В частности, патент ΥΟ 2007/038314 А2 относится к имидазо[1,2-Ь]пиридазинам.
Заявка на патент США И8 2008/0045536 А1 подобным образом относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве модуляторов киназы, включая модулирование МК2. В частности, она относится к имидазо[1,2-Ь]пиридазинам.
Документ ΥΟ 2010/042699 А1 относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве модуляторов киназы, в частности для модулирования СК2. В частности, ΥΟ 2010/042699 А1 относится к имидазо[1,2-Ь]пиридазинам, которые в положении 3 замещаются нитрильной группой.
Документ ΥΟ 2007/025090 А2 относится к гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов киназы МЕК. В частности, патент ΥΟ 2007/025090 А2 относится в числе прочего к имидазо[1,2-Ь]пиридазинам.
Документ ΥΟ 1998/08847 А1 относится к гетероциклическим соединениям, которые могут использоваться в качестве антагонистов кортиколиберина (кортикотропин-высвобождающего гормона, СКВ (СКН)). В частности, документ ΥΟ 1998/08847 А1 относится, в числе прочего, к имидазо[1,2Ь]пиридазинам.
В документе ΥΟ 2011/013729Α1 описаны конденсированные производные имидазола в качестве ингибиторов Мр8-1. Среди раскрытых конденсированных производных имидазола также раскрыты имидазо [ 1,2-Ь]пиридазины.
Документ ΥΟ 2012/032031А1 относится, в числе прочего, к имидазо[1,2-Ь]пиридазинам в качестве ингибиторов Мр8-1.
Тем не менее, в вышеописанном уровне техники не описаны, в частности, соединения имидазопиридазина формулы (В) или их стереоизомеры, таутомеры, Ν-оксиды, гидраты, сольваты или соли, или смеси этих соединений в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, здесь и далее именуемые "соединения согласно настоящему изобретению"; также не описана их фармакологическая активность и устойчивость.
Также было обнаружено (и это составляет основу настоящего изобретения), что указанные соединения согласно настоящему изобретению имеют неожиданные полезные свойства.
В частности, неожиданно было обнаружено, что указанные соединения согласно настоящему изобретению эффективно подавляют Мр8-1 киназу и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, или заболеваний, которым сопутствует неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, в частности заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве Мр§-1 киназы, таких заболеваний, как, например, гематологические опухоли, плотные опухоли и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
Неожиданно было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют улучшенный профиль в отношении Мр8-1-связанной активности при проведении функционального анализа (анализ точки сборки веретена), анализа антипролиферативной активности (анализ на пролиферацию с использованием клеток НеЬа), анализа метаболической стабильности (исследование метаболической устойчивости ίη νίΐτο в крысиных гепатоцитах) и потенциала межлекарственного взаимодействия (ингибирование фермента печени СУР3А4). как будет показано далее.
- 2 029027
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение охватывает соединение формулы (В)
или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль или их смеси.
Соединения согласно настоящему изобретению характеризуются следующими свойствами: активность при анализе точки сборки веретена <1,0 нМ, активность при анализе на пролиферацию с использованием клеток НеЬа <25 нМ, метаболическая устойчивость ίη νίΐΓΟ в крысиных гепатоцитах Ртах >39% и ингибирование фермента печени СУР3Л4 >5 мкМ.
Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям, в состав которых входят указанные соединения, к применению указанных соединений для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболеваний, а также к промежуточным соединениям, которые используются при получении указанных соединений.
Подробное описание изобретения
Термины, употребляемые по тексту настоящего документа, предпочтительно имеют следующие значения.
Под термином "атом галогена" или "гало-" следует понимать атом фтора, хлора, брома или йода.
Под термином "С1-С6-алкил" следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил группу, или ее изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода ("С1-С4-алкил"), например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил, третбутильная группа, в частности 1, 2 или 3 атома углерода ("С1-С3-алкил"), например метил, этил, н-пропил- или изопропильная группа.
Под термином "С1-С6, при использовании по всему тексту настоящего документа, например в контексте определения "С1-С6-алкил", следует понимать алкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-6 атомов углерода, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин "С1-С6" следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например СГС6, С2-С5, С3-С4, СГС2, СГС3, С1-С5, С1-С5, СГС6; в частности СГС2, С1-С3, СГС4, С1-С5, С1-С6; более конкретно С1-С4.
Термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода, связанных с определенным атомом, заменены набором из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного атома в существующих обстоятельствах не превышена и что замещение приводит к получению химически стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или других групп, которые могут изменяться, допустимы только в том случае, если в результате таких комбинаций получаются устойчивые соединения.
Термин "при необходимости, замещенный" означает возможность замещения указанными группами, радикалами или частями молекулы.
При использовании по тексту настоящего документа термин "уходящая группа" относится к атому либо группе атомов, которые отсоединяются в ходе химической реакции от атома как стабильное соединение, унося связывающую электронную пару. Предпочтительно уходящая группа выбрана из группы, включающей: гало-, в частности хлор, бром или йод, метансульфонилокси, р-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутансульфонилокси, (4-бромбензол)сульфонилокси, (4-нитробензол)сульфонилокси, (2-нитробензол)сульфонилокси, (4-изопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-триизопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-триметилбензол)сульфонилокси, (4-трет-бутилбензол)сульфонилокси, бензолсульфонилокси и (4-метоксибензол)сульфонилокси.
В случае, если при использовании по тексту настоящего документа используется множественное число для терминов: соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и других подобных терминов, под
- 3 029027
этим также подразумевается единичное соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат или другие подобные термины.
Под термином "устойчивое соединение" или "устойчивая структура" понимается соединение, которое является в достаточной степени устойчивым для того, чтобы быть выделенным из реакционной смеси с полезной степенью чистоты и быть использованным при изготовлении эффективного лекарственного средства.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение направлено на соединение формулы (В)
В одном из вариантов осуществления изобретения по вышеупомянутому аспекту изобретения изобретение относится к соединению формулы В) в форме таутомера или фармацевтически приемлемой соли этого соединения или к их смеси.
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, такие как отдельные стереоизомеры или смеси указанных стереоизомеров, в любом соотношении. Выделение отдельного стереоизомера, например отдельного энантиомера или отдельного диастереомера соединения согласно настоящему изобретению, может осуществляться с использованием любого подходящего метода, известного специалистам, такого, например, как хроматография, в частности хиральная хроматография.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение согласно настоящему изобретению, содержащее часть пиразола как гетероарил-группу, может существовать, например, как 1Н таутомер или 2Н таутомер или даже смесь в любом количестве этих двух таутомеров, либо часть триазола может существовать, например, как 1Н таутомер, или 2Н таутомер, или 4Н таутомер или даже смесь в любом количестве указанных 1Н, 2Н и 4Н таутомеров, а именно:
1 Н-таутомер 2Н-таутомер 4Н-таутомер.
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению, такие как отдельные таутомеры или смеси указанных таутомеров, в любом соотношении.
Изобретение также включает все соответствующие изотопные вариации соединения согласно изобретению. Изотопная вариация соединения согласно настоящему изобретению определяется как соединение, где по меньшей мере один атом замещен атомом с одинаковым атомным номером, но при этом его атомная масса отличается от атомной массы этого элемента, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут содержаться в соединении согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 1 11С, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 338, 348, 358, 368, 18Р, 36С1, 82Вг, 1231, 1241, 1291 и 1311 соответственно. Определенные изотопные вариации соединений согласно настоящему изобретению, например соединений, в которых содержится один или несколько радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, могут применяться в исследованиях распределения в тканях лекарственных средств и/или субстратов. Особенно предпочтительными являются изотопы, меченные тритием, и углерод-14, т.е. С, вследствие простоты получения и высокой способности поддаваться обнаружению. Также замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие повышенной устойчивости соединений к инактивации в процессе метаболизма, например вследствие повышенного периода полувыведения ΐη νΐνο или вследствие сниженных требований к дозировке; следовательно, при некоторых условиях замещение изотопами может быть предпочтительным. Изотопные вариации соединений согласно настоящему изобретению, как правило, могут быть получены с использованием стандартных процедур, известных специалистам, например иллюстративных способов или способов получения, описанных в разделе "Примеры" ниже, с использованием соответствующих изотопных вариаций применимых реагентов.
- 4 029027
Также соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде Ν-оксидов, которые определяются как соединения, где по меньшей мере один азот в соединениях согласно настоящему изобретению окислен.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений согласно настоящему изобретению, как отдельные полиморфы, так и смеси, содержащие несколько полиморфов, в любом соотношении.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, причем соединения согласно настоящему изобретению могут содержать полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например как структурный элемент кристаллической решетки соединений. Полярные растворители, в частности вода, могут присутствовать как в стехиометрическом, так и в нестехиометрическом отношении. В случае использования стехиометрических сольватов возможно использование, например, гидратов, геми-, (семи-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольватов или гидратов.
Настоящее изобретение также относится к применимым формам соединений в соответствии с описанием в настоящем документе, таким как метаболиты, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидролизуемые ίη νίνο, и копреципитаты. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно нетоксичным аддитивным солям с неорганической или органической кислотой соединения согласно настоящему изобретению. Например, смотрите 8.М. Всгдс. с1 а1. "РЬагтасеийса1 8аЙ5", ί. РЬагт. δοΐ. 1977, 66, 1-19.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединений согласно настоящему изобретению может быть, например, кислотно-аддитивная соль соединения согласно настоящему изобретению, несущая атом азота, например, в цепи или в кольце, которая в достаточной степени является основной, такая как кислотно-аддитивная соль неорганической кислоты, такой как, например, соляная кислота, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, сернистая, ортофосфорная или азотная кислота, или органической кислоты, такой как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, капроновая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, фенилакриловая, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфокислота, камфорсульфокислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, Ό-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспартовая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислоты.
Кроме того, также подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно настоящему изобретению, которая является достаточно кислотной, является соль щелочных металлов, например соль натрия или калия, соль щелочно-земельных металлов, например соль кальция или магния, аммониевая соль или соль органического основания, которая позволяет получить физиологически приемлемый катион, например соль таких оснований, как Ν-метилглюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин, дициклогексиламин, 1,6-гексадиамин, этаноламин, аминоглюкоза, метилглицин, серинол, трис-гидроксиметиламинометан, аминопропандиол, основание Совака, 1-амино-2,3,4-бутантриол. В дополнение, группы, содержащие азотистые основания, могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие галоидные алкилы, такими как хлористый, бромистый и йодистый метил, этил, пропил и бутил; диалкилсульфаты, такие как диметилсульфат, диэтилсульфат и дибутилсульфат; а также диамилсульфаты, длинноцепные алкилгалогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бромистые бензилы и бромистые фенэтил и др.
Специалистам будет понятно, что кислотно-аддитивные соли соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем реакции этих соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой с использованием любых известных способов. В качестве альтернативы соли щелочных или щелочно-земельных металлов кислотных соединений по изобретению получают путем реакции соединений по изобретению с соответствующим основанием с использованием любых известных способов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению, такие как отдельные соли или смеси указанных солей, в любом соотношении.
При использовании по тексту настоящего документа под термином "гидролизуемый ίη νίνο сложный эфир" необходимо понимать гидролизуемый ίη νίνο сложный эфир соединения согласно настоящему изобретению, содержащий карбокси- или гидрокси-группу, например фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и, при необходимости, замещенные фенилалкиловые, в частности бензиловые сложные эфиры, С1-С6-алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловые, С1-С6-алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловые, фталидиловые
- 5 029027
сложные эфиры, Сз-С8-циклоалкоксикарбонилокси-С1-Сб-алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры; и С1-С6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, которые можно образовать у любой карбоксильной группы в соединениях согласно настоящему изобретению.
Гидролизуемые ίη νίνο сложные эфиры соединения согласно настоящему изобретению, содержащие гидроксигруппу, включают неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и [альфа]-ацилоксиалкиловые простые эфиры и подобные соединения, которые в результате гидролиза ίη νίνο сложного эфира разрушаются с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры [альфа]ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Набор гидролизуемых ίη νίνο групп для гидрокси, образующих сложный эфир, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил, и фенилацетил, алкоксикарбонил (чтобы образовать алкилкарбонатные сложные эфиры), диалкилкарбамоил, и П-(диалкиламиноэтил)-П-алкилкарбамоил (чтобы образовать карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Неожиданно было обнаружено, что указанные соединения согласно настоящему изобретению эффективно подавляют Мр8-1 киназу и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, или заболеваний, которым сопутствует неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, в частности заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция происходят при посредничестве Мр8-1 киназы, таких заболеваний, как, например, гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, головные опухоли и опухоли шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
Следовательно, предполагается, что соединение формулы (В) в соответствии с описанием, приведенным выше, полезно в качестве лечебных веществ.
Соответственно, в другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение направлено на соединение формулы (В) в соответствии с описанием, приведенным выше, или на стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли этого соединения или их смеси для применения при лечении и профилактике различных заболеваний.
В еще одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток пациента, нуждающегося в таком лечении, который состоит в применении эффективного количества соединения формулы (В) в соответствии с определением выше.
Термин "лечение" или "терапия" используется по тексту настоящего документа в обычном значении, т.е. означает помощь или уход за человеком с целью смягчения, снятия симптомов, облегчения, улучшения патологического состояния, борьбы с патологическим состоянием, вызванным заболеванием или расстройством, таким как, например, карцинома.
Термин "испытуемый" или "пациент" включает организмы, которые могут страдать от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или которым можно принести какую-либо пользу путем применения соединения согласно настоящему изобретению, такие как человек и нечеловекообразные животные. Предпочтительно термин "человек" включает пациентов-людей, страдающих от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или от состояния, связанного с таким заболеванием, или которые подвержены такому заболеванию или состоянию, согласно описанию в настоящем документе. Термин "нечеловекообразные животные" включает позвоночных животных, например млекопитающих, таких как нечеловекообразные обезьяны, овцы, коровы, собаки, кошки и грызуны, например мыши, и других животных, не относящихся к млекопитающим, таких как куры, амфибии, пресмыкающиеся и т.д.
Термины "заболевание, связанное с пролиферацией клеток" или "заболевание, связанное с процессами повышенной неконтролируемой пролиферации клеток" включают заболевания, при которых происходит нежелательная или неконтролируемая пролиферация клеток. Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для профилактики, подавления, блокировки, снижения, уменьшения, контроля и т.д. пролиферации клеток и/или деления клеток и/или для стимуляции апоптоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту, включая млекопитающих, включая человека, некоторого количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата или сольвата этого соединения, которое является эффективным для лечения или профилактики этого заболевания.
- 6 029027
В еще одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение направлено на соединение формулы (В) или на его стереоизомеры, таутомеры или его фармацевтически приемлемые соли или их смеси для применения при лечении и профилактике заболевания, причем указанное заболевание является заболеванием неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции или неадекватной клеточной воспалительной реакции, в частности, при котором неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция опосредованы путем митогенактивируемой протеинкиназы (МЕК-ЕКК), более конкретно, при которых заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции или неадекватной клеточной воспалительной реакции является гематологической опухолью, плотной опухолью и/или их метастазами, например, лейкемией и миелодиспластическим синдромом, злокачественными лимфомами, опухолями головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухолями грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальными опухолями, эндокринными опухолями, опухолями молочной железы и другими гинекологическими опухолями, урологическими опухолями, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухолями кожи, и саркомами, и/или их метастазами.
Соединение формулы (В) в соответствии с определением выше можно применять в виде отдельного фармацевтического препарата или в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными препаратами при условии, что комбинация этих веществ не приводит к появлению негативных эффектов, делающих применение такой комбинации невозможным. Такая комбинированная терапия включает применение единичной дозированной лекарственной формы, которая содержит соединение формулы (В) и одно или несколько дополнительных лекарственных препаратов, а также применение соединения формулы (В) и каждого дополнительного лекарственного препарата в виде отдельных дозированных лекарственных форм. Например, пациент может принимать соединение формулы (В) и лекарственный препарат одновременно в виде одной пероральной дозировочной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое вещество может приниматься в отдельных дозированных лекарственных формах.
При использовании отдельных дозированных лекарственных форм соединение формулы (В), а также одно или несколько дополнительных лекарственных препаратов могут применяться фактически в одно и то же время (например, параллельно) или по отдельности в разное время (например, последовательно).
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (В) или его стереоизомер, таутомер или его фармацевтически приемлемую соль или их смесь и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель.
Предпочтительно фармацевтическая комбинация содержит
соединение общей формулы (В), его стереоизомер, таутомер или его фармацевтически приемлемую соль или их смесь;
одно или более веществ, выбранных из таксана, такого как доцетаксел, паклитаксел или таксол; эпотилона, такого как иксабепилон, патупилон или сагопилон; митоксантрона; преднизолона; дексаметазона; эстрамустина; винбластина; винкристина; доксорубицина; адриамицина; идарубицина; даунорубицина; блеомицина; этопозида; циклофосфамида; ифосфамида; прокарбазина; мелфалана; 5-фторурацила; капецитабина; флударабина; цитарабина; Ара-С; 2-хлор-2'-дезоксиаденозина; тиогуанина; антиандрогена, такого как флутамид, ципротерон ацетат или бикалутамид; бортезомиба; производного платины, такого как цисплатин или карбоплатин; хлорамбуцила; метотрексата и ритуксимаба.
Способ получения фармацевтической композиции включает этап присоединения по меньшей мере к одному соединению формулы (В) в соответствии с описанием, приведенным выше, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, а также приведения полученной комбинации в форму, пригодную для применения.
Согласно еще одному аспекту изобретения изобретение предоставляет применение соединения формулы (В) в соответствии с описанием, приведенным выше, для изготовления фармацевтической композиции, применяемой для лечения или профилактики заболеваний, связанных с пролиферацией клеток. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, заболеванием, связанным с пролиферацией клеток, является рак.
Активный ингредиент формулы (В) может иметь системное и/или локальное действие. В этом отношении он может иметь подходящий способ применения, например перорально, парентерально, пульмонально (ингаляция), назально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или при помощи имплантантов или стентов.
В случае, когда соединения согласно настоящему изобретению применяют в качестве лекарственных средств для человека и животных, они могут вводиться в чистом виде или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1-99,5% (более предпочтительно, 0,5-90%) активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
- 7 029027
Вне зависимости от выбранного способа введения, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратной форме, и/или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению производят в фармацевтически приемлемых формах дозирования с использованием стандартных методов, известных специалистам.
Фактические дозировки и режимы введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению могут варьироваться, чтобы получить такое количество активного ингредиента, которое будет эффективным для получения желательной реакции на терапию для определенного пациента, а также композицию и способ введения, которые не были бы токсичными для пациента.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения настоящее изобретение охватывает способ получения соединений согласно настоящему изобретению.
Способ получения соединения формулы (В) в соответствии с описанием выше, включает этап, предусматривающий реакцию промежуточного соединения общей формулы (В1)
Л
(В1),
где Ζ' представляет собой группу, выбранную из -С(=О)ОН и -С(=О)О-(С1-С6-алкил); с соединением формулы 1Ь
η2ν^
1Ь
с получением, при необходимости, после снятия защитных групп, соединения формулы (В).
Другой способ получения соединения формулы (В) в соответствии с описанием выше включает
этап, предусматривающий реакцию промежуточного соединения общей формулы (В2)
где О2 представляет собой уходящую группу, предпочтительно О2 представляет собой атом галогена;
с соединением общей формулы 11а
где Υ представляет собой заместитель, замещенный в реакции сочетания, такой как, например, группа бороновой кислоты или группа сложного эфира бороновой кислоты; с получением, при необходимости, после снятия защитных групп, соединения формулы (В).
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (В) в соответствии с описанием выше, причем указанный способ включает этап, предусматривающий реакцию промежуточного соединения общей формулы (В3)
где р1 представляет собой атом галогена;
- 8 029027
с соединением формулы (В4)
с получением соединения формулы (В)
Другой способ получения соединения формулы (В) в соответствии с описанием выше включает этап, предусматривающий реакцию промежуточного соединения общей формулы (В5)
с получением после восстановления имина и, при необходимости, после снятия защитных групп соединения формулы (В)
Другой способ получения соединения формулы (В) включает этап, предусматривающий реакцию промежуточного соединения общей формулы (В7)
- 9 029027
где К3 представляет собой уходящую группу; с соединением формулы (В 8)
где Υ представляет собой заместитель, замещенный в реакции сочетания, такой как, например, атом водорода или группа бороновой кислоты или группа сложного эфира бороновой кислоты;
В соответствии с еще одним аспектом изобретения настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые могут применяться для получения соединений согласно настоящему изобретению формулы (В), в частности, с использованием способа, описанного в настоящем документе.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения настоящее изобретение охватывает промежуточное соединение формулы (В3)
где ^1 представляет собой атом галогена.
- 10 029027
Экспериментальный раздел
Общие положения.
В следующей таблице приведены сокращения, используемые в настоящем параграфе и в разделе "Примеры".
Сокращение: Значение
ЕОС 1 -этил-3 -(3 -д иметиламинопропил)карбодиимид
ΌΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ΌΜΡ Ν,Ν-диметилформамид
ΌΜ8Ο диметилсульфоксид
ΌΙΡΕΑ Диизоропилэтиламин
Р4(4рр!)С12 Дихлор[ 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II)
ΝΜΚ Ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
Γΐ Комнатная температура
КТ Время удержания в минутах
МХУ Молекулярная масса
ΝΜΡ А-метилпирролидинон
Оксон Пероксимоносульфат калия
ЦРЕС Сверхпроизводительная жидкостная хроматография
Синтез соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения формулы (В) могут быть синтезированы в соответствии с тем, как показано на схеме,
где
А представляет собой
О К I <4/* Г СН,
н,с
К3 представляет собой нзс К3 представляет собой уходящую группу;
К5 представляет собой
или
С)1 представляет собой уходящую группу или, при необходимости, защищенную \112-группу;
С)2 представляет собой уходящую группу;
* указывает точку, где указанные группы присоединяются к остальной молекуле.
Примеры типичных уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, атомы галогенов,
таких как атомы хлора, брома или йода, или группу, выбранную из метансульфонилокси, р-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутансульфонилокси,
(4-бромбензол)сульфонилокси, (4-нитробензол)сульфонилокси, (2-нитробензол)сульфонилокси, (4-изопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-три-зопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-триметилбензол)сульфонилокси, (4-трет-бутилбензол)сульфонилокси, бензолсульфонилокси и (4-метоксибензол)сульфонилокси.
- 11 029027
На схеме показаны примеры способов, с помощью которых могут быть обеспечены вариации для К3, К3, К5, р1, р2 и А при синтезе. Функциональные части в К3, К3, К5, р1, р2 и А могут быть преобразованы на любом подходящем для этого этапе синтеза.
Соединения по формуле X могут иметься в продаже или могут быть синтезированы с использованием способов, известных специалистам, например, с использованием способов, описанных в документе
АО 2007/38314А2.
Уходящая группа р2 может быть введена в соединения общей формулы X, VI или III с использованием способов, известных специалистам, для получения соединений общей формулы IX, V или II. Например, галогены могут быть введены с использованием агентов галоидирования, таких как Ν-йодсукцинимид (ΝΣ8), Ν-бромсукцинимид (ΝΒ3) или Ν-хлорсукцинимид (N08), в инертный растворитель, такой как Ν,Ν-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, например, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, например.
Соединения общей формулы I, IV или VIII могут быть получены из соединений общей формулы II, V или IX путем реакции сочетания между реагентом формулы Υ-А, где А имеет значение в соответствии с определением, приведенным выше, а Υ представляет собой подходящую функциональную группу, с помощью которой группа А может быть перенесена в Р-группу, несущую атом углерода соединений формулы II, V или IX. Примеры подходящих функциональных групп для Υ в А-Υ включают бороновые кислоты А-В(ОН)2 или сложные эфиры бороновых кислот А-В(ОС1-С6-алкил)2. Указанные реакции сочетания проходят в присутствии подходящих катализаторов, таких, например, как катализаторы на основе палладия, такие, например, как ацетат палладия(П), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) или (1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен)дихлорпалладий(П), и в некоторых случаях подходящих добавок, таких, например, как фосфины, такие, например, как три(о-толил)фосфин или трифенилфосфин, и, в некоторых случаях, с подходящим основанием, таким как, например, калия карбонат, натрий 2-метилпропан-2-олат, фторид тетрабутиламмония или ортофосфат калия в подходящем растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран.
Примеры таких реакций сочетания могут быть найдены в пособии "Ме1а1-Са1а1угеб Сгозз-СоирНпд КеаеЕопз", Агшт бе Меуеге (Ебйог), Ргапео18 Г)1ес1епсИ (Ебйог), Зер!ешЬег 2004, АПеу НЧетБаепсе !8ΒΝ:
978-3-527-30518-6.
Соединения общей формулы I, II, III или VII могут быть получены из соединений общей формулы IV, V, VI или VIII путем реакции сочетания с использованием реагента формулы Υ-К3, где К3 имеет значение в соответствии с определением, приведенным выше, а Υ представляет собой подходящую функциональную группу, с помощью которой группа К3 может быть перенесена в К3 группу, несущую атом углерода, соединений формулы IV, V, VI или VIII. Примеры подходящих функциональных групп Υ для использования в реакции сочетания приведены выше для получения соединений общей формулы I, IV или VIII из соединений общей формулы II, V или IX.
Υ в Υ-К3 может представлять собой гидроксил, который может быть удален с помощью подходящих оснований, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМСО или тетрагид- 12 029027
рофуран при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения. Получившиеся в результате нуклеофилы, феноляты могут быть использованы для замещения К3 в соединениях общей формулы IV, V, VI или VIII для добавления простых эфиров фенола с получением соединений общей формулы I, II, III или VII.
Соединения общей формулы I, II, III или VII, содержащие простые эфиры фенола, могут быть получены путем реакции типа Ульмана в присутствии подходящих катализаторов, таких как, например, катализаторы на основе меди, такие как диацетат меди (II) в присутствии подходящего основания, такого, например, как карбонат цезия из соединений общей формулы IV, V, VI или VIII, где К3 представляет собой уходящую группу, такую, например, как атом йода, брома или хлора. В некоторых случаях могут быть добавлены подходящие лиганды, такие как Ν,Ν-диметилглицин или гидрофенил пирролидин-2илфосфонат.
В случае если О1 представляет собой уходящую группу, введения К5-СН2-группы можно достичь путем нуклеофильного замещения О1 в соединениях формулы VII, VIII, IX или X, т.е. путем реакции с подходящими аминами Κ5-ί'.Ή2-ΝΗ2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, ЭГОЕЛ в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением аминов общей формулы I, IV, V или VI.
В случае если О1 представляет собой уходящую группу, введения К5-СН2-группы можно достичь путем реакции сочетания, где О1 в соединениях формулы VII, VIII, IX или X реагирует с подходящими аминами Κ5-ί'.Ή2-ΝΗ2. в некоторых случаях в присутствии подходящего катализатора, такого как Рб2бЬа3 и ВЕЫЛР, например, и, при необходимости, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, с получением аминов общей формулы I, IV, V или VI.
В случае если О1 представляет собой, при необходимости, защищенную ПН2-группу, введения К5-СН2-группы после снятия защиты с ПН2-группы можно достичь путем реакции восстановительного аминирования с использованием альдегида формулы О=СНК5, подходящего восстановителя, например трис-(ацетат-каппа-О)(гидрид)бората натрия или цианоборогидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, уксусная кислота, при температурах реакции в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Остатки в соединениях формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X могут быть, при необходимости, модифицированы. Например, простой тиоэфир может быть окислен с использованием окислителей, таких как 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота, оксон или диметилдиоксиран в инертных растворителях, таких как дихлорметан или ацетон соответственно. В зависимости от стехиометрического отношения количества окислителя к вышеупомянутым соединениям могут быть получены сульфоксиды или сульфоны или смеси этих соединений.
Для соединений и промежуточных продуктов, полученных способами согласно настоящему изобретению, может потребоваться очистка. Специалисту в данной области хорошо известны способы очищения органических соединений; для одного и того же соединения может существовать несколько способов очищения. В некоторых случаях очищение может быть необязательным. В некоторых случаях соединения могут очищаться путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси можно удалять путем перемешивания с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем хроматографии, в частности флэш-хроматографии, с использованием, например, заполненных картриджей с силикагелем, например, от §ератЙ8, таких как Но^е® флеш-силикагель или коЫе® флеш-силикагель в комбинации с подходящей хроматографической системой, такой как ИакйтаЦег II (§ерагЙ8) или системой (8о1ега (Вю!аде), и растворителями для элюирования, такими как, например, градиенты гексан/ЕЮЛе или ЭСМ/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Уотерса, снабженного детектором на диодной матрице и/или спектрометра для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением в режиме реального времени в сочетании с подходящей заполненной колонкой с обращенной фазой и элюентами, такими, например, как градиенты воды или ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный раствор аммиака.
- 13 029027
Пример 1.
^Циклопропил-4- {6-(3 -фтор-4-метоксифенокси)-8-[(окситан-3-илметил)амино] имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Раствор 128 мг (900 мкмоль) 3-фтор-4-метоксифенола в 2 мл диметилсульфоксида обработали 36 мг (900 мкмоль) гидрида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили 68 мг (150 мкмоль) 4-{6-бром-8-[(окситан-3-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}^циклопропил-2-метилбензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1а, и смесь нагревали в течение 1 ч. при 130°С и в течение ночи при 120°С с получением (после очистки с помощью ВЭЖХ) 17 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6): δ = 0.43-0.50 (2Н), 0.59-0.68 (2Н), 2.11 (3Н), 2.77 (1Н), 3.35 (1Н), 3.61 (2Н), 3.83 (3Н), 4.34 (2Н), 4.63 (2Н), 6.09 (1Н), 7.02-7.09 (1Н), 7.13-7.25 (2Н), 7.30 (1Н), 7.61-7.68 (1Н), 7.77 (1Н), 7.83 (1Н), 7.91 (1Н), 8.22 (1Н)ррт
Промежуточный пример 1а.
4-{6-Бром-8-[(окситан-3-илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-^циклопропил-2метилбензамид
К суспензии 3000 мг (6677 мкмоль) 4-[6-4-[6-бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]^-циклопропил-2-метилбензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1Ь, в 150 мл ТНР добавили 873 мг (1002 мкмоль) 1-(окситан-3-ил)метанамина и 2589 мг (2003 мкмоль) ΏΙΡΕΆ и смесь нагревали в течение 72 ч при 60°С. После добавления дополнительных 100 мг 1-(окситан-3-ил)метанамина и нагревания в течение 8 ч при 60°С растворитель удалили в вакууме, остаток поместили в этилацетат и промыли водой. Образовавшийся осадок профильтровали с получением 0,99 г (33%) указанного в заголовке соединения. Оставшуюся водную фазу повторно экстрагировали с помощью ЭСМ, и смешанные органические фазы выпарили. Остаток измельчили в порошок с использованием ТНР при 75°С с получением дополнительных 1,65 г (53%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6): δ = 0.46-0.53 (2Н), 0.61-0.69 (2Н), 2.35 (3Н), 2.75-2.85 (1Н), 3.25 (1Н), 3.54-3.69 (2Н), 4.31 (2Н), 4.62 (2Н), 6.45 (1Н), 7.36 (1Н), 7.84 (1Н), 7.90 (1Н), 7.94 (1Н), 8.12 (1Н), 8.30 (1Н) ррт.
Промежуточный пример 1Ь.
4-[6-Бром-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]^-циклопропил-2-метилбензамид
К раствору 12,5 г (28,75 ммоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]циклопропил-2-метилбензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1с, в
- 14 029027
400 мл ΏΜΤ добавили 53,03 г (86,26 ммоль) бисульфат калия сульфат (гидропероксисульфонил)оксданида (5:1:1:2) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре с получением (после водной экстракции) 8,6 г (60%) указанного в заголовке соединения (примесью является 4-[6-бром8-(метилсульфинил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамид).
иРЬС-Μδ: КТ = 0,98 мин; т/ζ (Εδ+) 450.3 [МН+]; необходимая ΜΥ = 449,3.
Промежуточный пример 1 с.
4-[6-Бром-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил-2-метилбензамид
Смесь, содержащую 55,69 г (150 ммоль) 6-бром-3-йодо-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2Ъ]пиридазина, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1ά, 68 г (225 ммоль) К-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1д, 11 г (15 ммоль)
(1,1,-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(11), 450 мл водного раствора 1 М карбоната калия и 632 мл тетрагидрофурана, перемешивали при 60°С в течение 12 ч с получением (после водной экстракции) 130 г неочищенного продукта. Остаток измельчили в порошок с использованием ЭСМ с получением 15,15 г (24%) указанного в заголовке соединения. Фильтрат очистили путем хроматографии с получением дополнительных 2,65 г (3%) указанного в заголовке соединения.
'И-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6): δ = 0.47-0.54 (2Н), 0.62-0.71 (2Н), 2.36 (3Н), 2.63 (3Н), 2.77-2.85 (1Н), 7.17 (1Н), 7.40 (1Н), 7.85 (1Н), 7.90 (1Н), 8.12 (1Н), 8.31 (1Н) ррт.
Промежуточный пример 1 ά.
6-Бром-3-йодо-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин
К раствору 174 г (432 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоимидазо[1,2-Ъ]пиридазина, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1е, в 3,8 л диоксана добавили 30,28 г (432 ммоль) метантиолата натрия и смесь перемешивали при 60°С в течение 5 дней. Добавили дополнительные 25 г метантиолата натрия и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения в раствор добавили 4 л воды и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Органическую фазу промыли водой, осушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили с получением 102 г (64%) указанного в заголовке соединения.
Ίΐ-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6): δ = 6.79 (1Н), 7.67 (1Н) ррт.
Промежуточный пример 1е.
6,8-Дибром-3 -йодоимидазо[ 1,2-Ъ]пиридазин
К смеси, содержащей 156 г (563 ммоль) 6,8-дибромимидазо[1,2-Ъ]пиридазина, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1£, 190 г (1637 ммоль) Ν-йодосукцинимида и 1,3 хлороформа метантиолата, добавили 5,5 мл конц. НС1 и суспензию перемешивали при 70°С в течение ночи. Осадок профильтровали и измельчили в порошок с использованием диизопропилэфира с получением 119 г (52%) указанного в заголовке соединения.
Ίΐ-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6): δ = 7.92 (1Н), 8.00 (1Н) ррт.
- 15 029027
Промежуточный пример 1£
6,8-Дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин
Вг N
Смесь, содержащую 235 г (931 ммоль) 4,6-дибромпиридазин-3-амина, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1д, 421 мл (2792 ммоль) 2-бром-1,1-диэтоксиэтана, 2,93 л воды и 227 мл ТНР, нагревали при 125°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Раствор нейтрализовали путем добавления твердого ХаНСОз, осадок профильтровали, промыли водой и высушили с получением 156 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества буроватого цвета.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): δ = 7.81 (1Н), 8.40 (1Н) ррт.
Промежуточный пример 1д.
6,8-Дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин
К смеси, содержащей 285 г (1638 ммоль) 6-бромпиридазин-3-амина, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1Ь, 275 г (3276 ммоль) ХаНСО3 и 2815 мл МеОН, по каплям добавили 85 мл (1638 ммоль) брома при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления дополнительных 34 мл (655 ммоль) брома и 55 г (655 ммоль) №НСО3 смесь снова перемешивали в течение ночи. Объем растворителя уменьшили до приблизительно 1000 мл и смесь вылили в 5 л воды. Осадок профильтровали, промыли водой и высушили с получением 411 г (99%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 6.14 (1Н), 9.92 (2Н) ррт.
Промежуточный пример ΊΗ.
6-Бромпиридазин-3 -амин
ΥΥΒΓ — ггННг
вА" βΛν'ν
Раствор 250 г (1,05 моль) 3,6-дибромпиридазина в 1,2 л 25% водном растворе аммиака нагревали до 100°С при 11,7 бар в течение ночи в автоклаве. После охлаждения осадок профильтровали, промыли водой и высушили с получением 137 г (75%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): δ = 6.58 (1Н), 6.69 (2Н), 7.41 (1Н) ррт.
Промежуточный пример 1ί.
Х-Циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
К раствору 260 г (1,02 моль) 4-бром-Ы-циклопропил-2-метилбензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1_], в 2 л диоксана при 23°С добавили 390 г бис-(пинаколато)дибора, 19,5 г 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 150 г ацетата калия и 9,37 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до 23°С, добавили воду и этилацетат и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили. Остаток очистили путем хроматографии с получением 308 г (56%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ = 0.59 (2Н), 0.85 (2Н), 1.33 (6Н), 2.41 (3Н), 2.87 (1Н), 5.94 (1Н), 7.28 (1Н), 7.60 (1Н), 7.63 (1Н) ррт.
Промежуточный пример 1_).
4-Бром-Ы-циклопропил-2-метилбензамид
О О
II - I. II
в< Вг'
К перемешиваемому раствору 300 г (1,4 моль) 4-бром-2-метилбензойной кислоты в 8,4 л дихлорметана при 23°С добавили 79,6 г циклопропамина и 320,9 г ЕЭС. После перемешивания в течение ночи раствор промыли водой и экстрагировали водную фазу с помощью дихлорметана. Смешанные органиче- 16 029027
ские фазы осушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили. Оставшееся твердое вещество измельчили в порошок с использованием диизопропилового эфира, профильтровали, промыли и высушили в вакууме с получением 260 г (73%) указанного в заголовке соединения.
Пример 2.
Х-Циклопропил-4-{6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
Раствор 31,9 г (199 мкмоль) 2,3-дифтор-4-метоксифенола в 450 мл диметилсульфоксида обработали 7,96 г (199 мкмоль) гидрида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили 16 г (33,2 ммоль) 4-{6-бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-Лциклопропил-2-метилбензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 2а, и смесь нагревали в течение ночи при 130°С. После охлаждения добавили 300 мл этилацетата и промыли органическую фазу водой. После выпаривания органической фазы остаток измельчили в порошок с использованием 200 мл ΕΐΘΗ с получением 12,05 г (65%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): δ = 0.47-0.53 (2Η), 0.62-0.70 (2Η), 2.11 (3Η), 2.72 (2Η), 2.80 (1Η), 3.64 (2Η), 3.92 (3Η), 6.22 (1Η), 7.12 (1Η), 7.18 (1Η), 7.27 (1Η), 7.63 (1Η), 7.72 (1Η), 7.75-7.81 (1Η), 7.97 (1Η), 8.24 (1Η) ррт.
Промежуточный пример 2а.
4-{6-Бром-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-Ы-циклопропил-2метилбензамид
Смесь, содержащую 127 г (292 ммоль) 6-бром-3-йодо-Л-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-8-амина, который был получен в соответствии с промежуточным примером 2Ь, 95,93 г (438 ммоль) [4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]бороновой кислоты, которая была получена в соответствии с промежуточным примером 2с, 23,8 г (29 ммоль) (1,1,-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(П), 438 мл водного раствора 1 М карбоната калия и 973 мл тетрагидрофурана, перемешивали при 80°С в течение 8 ч и далее в течение 6 дней при 60°С. К сепарированной органической фазе добавили этилацетат и смесь промыли водой. После фильтрации над ЛЬЬОХ органическую фазу выпарили и остаток измельчили в порошок с использованием 200 мл ΕΐΟΗ с получением 71,2 г (51%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): δ = 0.48-0.58 (2Η), 0.63-0.73 (2Η), 2.38 (3Η), 2.68 (2Η), 2.83 (1Η), 3.61 (2Η), 6.49 (1Η), 7.40 (1Η), 7.87 (1η), 7.93 (1Η), 7.96-8.04 (2Η), 8.32 (1Η) ррт.
Промежуточный пример 2Ь.
6-Бром-3-йодо-Ы-(3,3,3-трифторпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
- 17 029027
К раствору 119 г (295 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоимидазо[1,2-Ь]пиридазина, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1е, в 800 л ТНР добавили 66,8 г (590,8 ммоль) 3,3,3-трифторпропан-1-амина и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч и при 50°С в течение ночи. Раствор выпарили, добавили 600 мл этилацетата и смесь промыли водой. Органическую фазу высушили и выпарили с получением 127 г (99%) указанного в заголовке соединения.
ХН-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6): δ = 2.63 (2Н), 3.55 (2Н), 6.43 (1Н), 7.59 (1Н), 7.89-7.98 (1Н) ррт.
Промежуточный пример 2с.
[4-(Циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]бороновая кислота
К раствору Х-Ы-циклопропил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (20,2 г, 67,13 моль), который был получен в соответствии с промежуточным примером 1ί, в ацетоне (300 мл) при комнатной температуре добавили периодат натрия (43,1 г, 201,40 моль) и ацетат аммония (134,26 моль, 134 мл 1 М водный раствор) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавили дополнительное количество воды (120 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение еще 2 ч. После добавления 4н. НС1 (32 мл) органическую фазу удалили в вакууме и остаток экстрагировали с использованием этилацетата. Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, профильтровали с использованием фильтра Ватмана и выпарили. Остаток повторно растворили в толуоле и выпарили (дважды) с получением 14,59 г (94,3%) [4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]бороновой кислоты.
Ί 1-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ =8.21 (1Н), 8.04 (2н), 7.56 (2Н), 7.17 (1Н), 2.77 (1Н), 2.25 (3Н), 0.62 (2Н), 0.47 (2Н) ррт.
Пример 3.
Х-Циклопропил-4-{6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)амино]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид
К раствору 52 мг (0,1 ммоль) Х-циклопропил-4-[6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 3а, в ΝΜΡ (2 мл) при комнатной температуре добавили 1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метанамин (35 мг, 0,3 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,3 ммоль, 51 мкл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 72 ч. с получением (после очистки с помощью ВЭЖХ) 26,9 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
'И-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6): δ = 0.43-0.50 (2Н), 0.58-0.69 (2Н), 1.22 (2Н), 1.62 (2Н), 1.86-2.02 (1Н), 2.04-2.11 (3Н), 2.77 (1Н), 3.19-3.30 (4Н), 3.82 (2Н), 3.89 (3Н), 6.16 (1Н), 7.03-7.13 (1Н), 7.15 (1Н), 7.20-7.30 (1Н), 7.57-7.63 (1Н), 7.69 (1Н), 7.80 (1Н), 7.93 (1Н), 8.24 (1Н) ррт.
- 18 029027
Промежуточный пример 3 а.
К-Циклопропил-4-[6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-
986 мг (1986 мкмоль) К-циклопропил-4-[6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-метилбензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 3Ь, трансформировали по аналогии с промежуточным примером 1Ь с получением после обработки 1040 мг (99%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (БМ8О-06): δ = 0.44-0.51 (2Н), 0.61-0.69 (2Н), 2.11 (3Н), 2.73-2.84 (1Н), 3.66 (3Н), 3.91 (3Н), 7.13-7.21 (1Н), 7.23 (1Н), 7.33-7.42 (1Н), 7.64-7.70 (3Н), 8.30 (1Н), 8.40 (1Н) ррт.
Промежуточный пример 3Ь.
К-Циклопропил-4-[6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин3-ил]-2-метилбензамид
3,1 г (7428 мкмоль) 4-[6-бром-8-(метилсульфанил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-К-циклопропил2-метилбензамида, который был получен в соответствии с промежуточным примером 1Ь, трансформировали по аналогии с промежуточным примером 2 с использованием 2,3-дифтор-4-метоксифенола с получением после обработки и очистки 1010 мг (27%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (БМ8О-а6): δ = 0.44-0.50 (2Н), 0.59-0.70 (2Н), 2.09 (3Н), 2.67 (3Н), 2.73-2.83 (1Н), 3.90 (3Н), 7.06 (1Н), 7.14 (1Н), 7.19 (1Н), 7.31 (1Н), 7.58-7.65 (1Н), 7.67 (1Н), 8.09 (1Н), 8.26 (1Н) ррт.
Неожиданно было обнаружено, что группа соединений демонстрируют улучшенный профиль в отношении Мрз-связанной активности при проведении функционального анализа (анализ точки сборки веретена), анализа антипролиферативной активности (анализ на пролиферацию с использованием клеток НеЬа), анализа метаболической стабильности (исследование метаболической устойчивости ίπ νίΐΓΟ в крысиных гепатоцитах) и потенциала межлекарственного взаимодействия (ингибирование фермента печени СΥΡ3Α4). Для дополнительной оценки потенциала необратимого ингибирования СΥΡ3Α4 определялся коэффициент разделения, который указывает число оборотов субстрата, которое может быть произведено ферментом до инактивации.
Критериями обзора были активность при анализе точки сборки веретена <1,0 нМ, активность при анализе на пролиферацию с использованием клеток НеЬа <25 нМ, метаболическая устойчивость ίπ νίΐΓΟ в крысиных гепатоцитах Ртах > 39% и ингибирование фермента печени СΥΡ3Α4 >5 мкМ, а также коэффициент разделения >10.
В таблице контрольным соединением является соединение, описанное в примере 80 документа ^О 2012/032031А1: (К-циклопропил-4-{6-(3-фторфенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид). Контрольное соединение по своей структуре в значительной степени подобно соединениям согласно настоящему изобретению, в частности соединению формулы (В). Несмотря на структурное подобие, соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют улучшенный общий профиль. В соответствии с данными, приведенными в документе ^О 2012/032031А1, специалист не сможет добиться улучшенного профиля соединений согласно настоящему изобретению.
- 19 029027
Пример Анализ точки сборки веретена (8АС) [нМ] НеЬа [нМ] Ртах (в крысиных гепатоцитах) [%] СУРЗА4 [рМ] СУРЗА4 коэффициент разделения
1 0.97 2.9 44 >5 105
2 0.62 7.8 72 >10 18
3 0.08 18.1 39 >10 33
Контр. 0.52 23 38 >10 3
Фармацевтические композиции соединений согласно изобретению.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений согласно настоящему изобретению. Эти композиции могут быть использованы для достижения нужного фармакологического эффекта путем введения этих композиций пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Для целей предлагаемого изобретения термин "пациент" означает млекопитающих, включая человека, которые нуждаются в лечении определенной болезни или состояния. Таким образом, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или соли такого соединения. Фармацевтически приемлемым носителем предпочтительно является носитель, который относительно нетоксичен и безвреден для пациента в концентрациях, используемых при применении совместно с активным ингредиентом, таким образом, чтобы какие-либо побочные эффекты, которые могут возникнуть при использовании этого носителя, не уничтожали положительный эффект от применения активного ингредиента. Фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению - это предпочтительно такое количество соединения, при применении которого достигается положительный результат или при применении которого оказывается воздействие на определенное патологическое состояние, которое подвергается лечению. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными специалистам, с использованием любых обычных эффективных форм единиц дозирования, включая формы с немедленным, замедленным и пролонгированным высвобождением лекарственного вещества. Лекарственные препараты могут вводиться местно, перорально, парентерально, назально, через глаза, сублингвально, ректально, вагинально и т.д.
Для перорального введения соединения могут использоваться в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, лекарственные леденцы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и изготавливаться обычными способами изготовления фармацевтических композиций, известными специалистам. Твердыми формами единиц дозирования могут быть обычные желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, которые будут содержать, например, ПАВ, скользящие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены в форме таблеток с использованием обычных веществ основы таблеток, таких как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, в комбинации со связывающими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, с распадающимися веществами, которые предназначены для улучшения распадаемости и растворения таблеток после принятия таблетки, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, со скользящими веществами, которые предназначены для улучшения процесса грануляции таблеток и для предотвращения прилипания материала таблетки к пресс-формам и пуансонам для изготовления таблеток, например тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка, с красителями, красящими веществами и ароматизаторами, такими как мята перечная, гаультериевое масло или вишневый ароматизатор, которые предназначены для улучшения эстетических качеств таблеток и для того, чтобы сделать их прием более комфортным для пациента. В число подходящих вспомогательных веществ, которые могут быть использованы при приготовлении жидких лекарственных форм для перорального введения, входят дикальцийфосфат и разбавители, такие как вода и спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиловый спирт, как с добавлением, так и без добавления фармацевтически приемлемых ПАВ, суспендирующих веществ или эмульгирующих добавок. Другие различные материалы могут быть представлены в форме покрытий или для изменения каким-либо другим образом физической формы единицы дозирования. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем и другим.
Для получения водной суспензии пригодны диспергируемые порошки и гранулы. Они обеспечивают наличие активного ингредиента в смеси с диспергирующими веществами и смачивающими добавка- 20 029027
ми, суспендирующими средствами, а также с одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих веществ и смачивающих добавок, а также суспендирующих средств приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например вкусовые добавки, ароматизаторы и красящие вещества, описанные выше.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может являться растительное масло, такое как, например, парафиновое масло или смесь растительных масел. Подходящими эмульгирующими добавками могут быть (1) природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь; (2) природные фосфатиды, такие как соевый лецитин; (3) сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситов, например сорбитан моноолеат; (4) продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком, например, как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как парафиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загустители, такие, например, как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил р-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одно или несколько ароматических веществ и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
При приготовлении сиропов и эликсиров могут использоваться подсластители, такие, как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбитол или сахароза. Такие препаративные формы могут также содержать средства, уменьшающие раздражение и консерванты, такие как метилпарабен и пропилпарабен, а также ароматизаторы и красители.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, интраокулярно, внутрисуставно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъекционных доз соединения, предпочтительно в физиологически приемлемом разбавителе вместе с фармацевтическим носителем, которым может быть стерильная жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, соляной раствор, водный раствор декстрозы и соответствующие сахарные растворы, спирты, такие как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, кетали, полученные из глицерина, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масла, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот или ацетилированные глицериды жирных кислот, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого ПАВ, такого как мыло или моющее средство, суспендирующего средства, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза или эмульгирующих добавок и других фармацевтических вспомогательных лекарственных средств.
Примерами масел, которые могут применяться в парентеральных композициях согласно настоящему изобретению, являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло (петролатум) и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают олеиновую кислоту, изостеариновую и миристиновую кислоту. Подходящие сложные эфиры жирных кислот включают, например, этилолеат и изопропил миристат. Подходящие мыла включают соли щелочных металлов жирных кислот, аммониевые соли и соли триэтаноламина, а подходящие детергенты включают катионные детергенты, например галогениды диметилдиалкиламмония, галогениды алкилпиридина и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, моноглицеридсульфаты и сульфаты простых эфиров и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например жирные аминоксиды, алканоламиды жирных кислот и поли(оксиэтиленоксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и детергенты амфотерного типа, например алкил-бета-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси этих соединений.
Парентеральные композиции согласно настоящему изобретению обычно содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мас.% активного ингредиента в растворе. Также предпочтительно могут использоваться консерванты и буферы. Для того чтобы избежать или снизить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать неионогенное поверхностно-активное вещество со значением гидрофильно-липофильного баланса (НЬВ) предпочтительно приблизительно 12-17. Количество ПАВ в такой препаративной форме предпочтительно составляет приблизительно 5-15 мас.%. ПАВ может быть отдельным компонентом, который имеет значение НЬВ, указанное выше, или может являться смесью двух или более компонентов с необходимым значением НЬВ.
Примерами ПАВ, используемых в парентеральных составах, являются вещества класса сложных
эфиров жирных кислот полиэтилен сорбитана, например сорбитан моноолеат, и высокомолекулярные
аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, образующиеся путем конденсации пропиленоксида с
пропиленгликолем.
- 21 029027
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъекционных водных суспензий. Такие суспензии могут быть составлены известными способами с использованием подходящих диспергирующих веществ или смачивающих добавок и суспендирующих средств, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующих веществ или смачивающих добавок, таких как природный фосфатид, например, лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например полиоксиэтилен стеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например гептадекаэтиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты, и гекситола, такой как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат.
Стерильным инъекционным препаратом может также быть стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксичном разбавителе или растворителе, подходящем для парентерального введения. Разбавителями или растворителями могут быть, например, вода, раствор Рингера, изотонические растворы хлористого натрия и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое нейтральное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, для изготовления инъекционных лекарственных средств могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиция согласно изобретению может также применяться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного вещества. Эти композиции можно получать смешиванием лекарственного вещества со вспомогательным веществом противораздражающего действия, твердым при обычных температурах и жидким при ректальной температуре, которое будет размягчаться в прямой кишке и высвобождать лекарственное вещество. Такими материалами, например, являются масло какао и полиэтиленгликоль.
Для другой препаративной формы, используемой в способах настоящего изобретения, предполагается применение средств для трансдермального введения препарата (трансдермальные пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной или периодически возобновляемой инфузии соединений согласно настоящему изобретению в регулируемых количествах. Устройство и применение трансдермальных пластырей для введения фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам (см., например, патент США № 5023252 от 11.06.1991г., который включен в настоящий документ посредством ссылки). Такие пластыри могут иметь устройство, позволяющее производить непрерывное или периодическое введение фармацевтического препарата или осуществлять введение фармацевтического препарата по мере возникновения необходимости.
Препаративные формы с контролируемым высвобождением для парентерального применения включают липосомальные соединения, соединения в виде полимерных микросфер и полимерных гелей, которые известны специалистам.
Возможно, что введение фармацевтической композиции будет необходимо или желательно производить с использованием механического устройства для введения фармацевтических препаратов. Устройство и применение механических устройств для введения фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам. При техниках прямого введения препаратов, например, непосредственно в мозг обыкновенно задействуется катетер для доставки лекарственного средства в желудочковую систему больного для преодоления гематоэнцефалического барьера. Одна из таких имплантируемых систем доставки лекарственных средств, используемых для транспорта лекарственных веществ в определенные анатомические области организма, описана в патенте США № 5011472, выданном 30 апреля 1991 г.
При необходимости или по желанию, композиции согласно изобретению могут также содержать другие обыкновенно используемые фармацевтически приемлемые ингредиенты, которые обычно называют носителями или растворителями. Для приготовления таких композиций в соответствующих формах дозирования могут использоваться стандартные процедуры.
Такие ингредиенты и процедуры включают ингредиенты и процедуры, описанные в следующих источниках, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки: Ро\уе1й М.Р. е1 а1., "СотрепДшт ой Ехс1р1ейк йог Рагеп1ега1 Рогти1айоп8", ΡΌΑ Йоита1 ой РЬагтасеийеа1 8с1епсе & ТесЬпо1оду, 1998, 52(5), 238-311; 8йгск1еу, КО "Рагейега1 Рогти1айоп8 ой 8та11 Мо1еси1е ТЬегареийск Магке1еД ίη 1Не ИпйеД 51а1ек (1999)-Рай-1", РЭА Йоита1 ой РЬагтасеиДса1 8шепсе & ТесЬпо1оду, 1999, 53(6), 324-349 и Ыета, 8. е1 а1., "Ехс1р1ейк апД ТЬеи Ике ίη 1п]ес1аЫе РгоДиОк" РЭА Йоигпа1 ой РЬагтасеиДса1 8аепсе & ТесЬпо1оду, 1997, 51(4), 166-171.
Обычно используемые фармацевтические ингредиенты, которые могут, при необходимости, быть использованы для приготовления композиции в соответствии с предполагаемым способом введения, включают
подкисляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
- 22 029027
подщелачивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, аммиачный раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);
аэрозольные пропелленты (примеры включают, но не ограничиваются ими, углекислый газ, СС12Р2, р2С1С-СС1Ь2 и СС1Рз);
вещества-вытеснители воздуха (примеры включают, но не ограничиваются ими, азот и аргон); противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
противомикробные консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, цетилпиридиний хлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути и тимеросал);
противоокислители (примеры включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, тиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);
связующие материалы (примеры включают, но не ограничиваются ими, блок-полимеры, натуральный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиена и стирола);
буферные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, метафосфат калия, дикалийфосфат, ацетат натрия, цитрат натрия безводный и дигидрат цитрата натрия);
носители (примеры включают, но не ограничиваются ими, сироп из аравийской камеди, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, глюкозу, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический физиологический раствор для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);
хелатирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, динатрия эдетат и эдетовую кислоту);
красители (примеры включают, но не ограничиваются ими, ΡΌ&ί'.' красный № 3, РЭ&С красный № 20, РЭ&С желтый № 6, РЭ&С синий № 2, Э&С зеленый № 5, Э&С оранжевый № 5, Э&С красный № 8, карамель и оксид железа красный);
осветлители (примеры включают, но не ограничиваются ими, бентонит);
эмульгирующие добавки (примеры включают, но не ограничиваются ими, аравийскую камедь, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерил моностеарат, лецитин, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
вещества для инкапсулирования (примеры включают, но не ограничиваются ими, желатин и ацетатфталат целлюлозы);
ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты перечной и ванилин);
красители (примеры включают, но не ограничиваются ими глицерин, пропиленгликоль и сорбитол); отмучивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и
глицерин);
масла (примеры включают, но не ограничиваются ими, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, кунжутное масло и растительное масло);
мазевые основы (примеры включают, но не ограничиваются ими, ланолин, мазь-эмульсию, полиэтиленгликолевую мазь, петролатум, гидрофильный петролатум, белую мазь, желтую мазь и мазь на розовой воде);
вещества, способствующие проникновению (трансдермальное введение) (примеры включают, но не ограничиваются ими, одноатомные или многоатомные спирты, одно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные сложные жирные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины);
пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, диэтилфталат и глицерин); растворители (примеры включают, но не ограничиваются ими, этанол, кукурузное масло, хлопковое
масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, ореховое масло, дистиллированную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для промываний);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ими, цетиловый спирт, воск сложных цетиловых эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
основы для суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваются ими, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
ПАВ (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и сорбитан монопальмитат);
- 23 029027
суспендирующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, агар, бентонит, карбомеры, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и вигум);
подсластители (примеры включают, но не ограничиваются ими, аспартам, декстрозу, глицерин, маннитол, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбит и сахарозу);
антиадгезивные вещества, использующиеся при изготовлении таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния и тальк);
связующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу натрия, прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и предварительно клейстеризованный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваются ими, двузамещенный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннитол, микроскристаллическую целлюлозу, целлюлозу в порошке, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
вещества для покрытия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, глюкозный сироп, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат ацетата целлюлозы и шеллак);
вспомогательные вещества для прямого прессования таблеток (примеры включают, но не ограничиваются им, двузамещенный фосфат кальция);
вещества, расщепляющие таблетки (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, кальций-карбокиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калия, сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмала гликолат и крахмал);
скользящие вещества таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, коллоидную окись кремния, кукурузный крахмал и тальк);
скользящие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
вещества, делающие таблетки/капсулы светонепроницаемыми (примеры включают, но не ограничиваются им, диоксид титана);
полирующие компоненты таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, карнаубский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ими, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
вещества, регулирующие тоничность (примеры включают, но не ограничиваются ими, декстрозу и хлорид натрия);
вещества, повышающие вязкость (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант); и
смачивающие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитины, сорбитол моноолеат, полиоксиэтилен сорбитол моноолеат и полиоксиэтилен стеарат).
Приготовление фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению может быть проиллюстрировано следующим образом.
Стерильный раствор для внутривенного вливания: С использованием стерильной воды для инъекций получают раствор (5 мг/мл) требуемого соединения согласно изобретению и, при необходимости, регулируют рН. Для введения раствор разбавляют до 1-2 мг/мл стерильной 5% декстрозой и вводят в виде инфузии для внутривенного вливания в течение 60 мин.
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного вливания: Стерильный препарат можно приготовить с использованием:
(ί) 100-1000 мг требуемого соединения согласно настоящему изобретению в виде лиофилизированного порошка;
(ίί) 32-327 мг/мл цитрата натрия и
(ίίί) 300-3000 мг декстрана 40.
Состав ресуспендируют при помощи стерильного солевого раствора для инъекций или 5% декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, затем далее разводится солевым раствором или 5% декстрозой до концентрации 0,2-0,4 мг/мл и вводится либо как болюс для внутривенного вливания, либо как инфузия для внутривенного вливания в течение 15-60 мин.
Суспензия для внутримышечного введения: Для внутримышечного введения может быть приготовлен следующий раствор или суспензия: требуемое соединение по изобретению, нерастворимое в воде, 50 мг/мл карбоксиметилцеллюлоза натрия, 5 мг/мл ΤΑΕΕΝ 80, 4 мг/мл хлорид натрия, 9 мг/мл бензиловый спирт.
Твердые капсулы: Большое количество капсул получают путем наполнения каждой стандартной
твердой желатиновой капсулы, состоящей из двух частей, 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
- 24 029027
Мягкие желатиновые капсулы: Приготавливают смесь активного ингредиента в легкоусваиваемом масле, таком как соевое, хлопковое или оливковое масло, и вводят ее при помощи вытеснительного насоса в жидкий желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают. Активный ингредиент можно растворять в смеси политэтиленгликоля, глицерина и сорбита для получения смешиваемой с водой медицинской смеси.
Таблетки: Большое количество таблеток получают с использованием традиционной технологии, так что каждая единица дозирования содержит 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для улучшения вкусовых качеств, внешнего вида и стабильности или отложенного поглощения могут применяться подходящие водные или неводные покрытия.
Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением: Это твердые лекарственные формы для перорального применения, полученные посредством стандартных и новых технологий. Эти лекарственные формы принимают перорально без воды для мгновенного растворения и доставки лекарственного средства. Активный ингредиент смешивают с жидкостью, содержащей такой ингредиент, как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отвердевают и превращают в твердые таблетки или капсуловидные таблетки с использованием технологии лиофильной сушки и твердофазной экстракции. Лекарственные соединения могут подвергаться сжатию с вязкоэластичными и термоэластичными сахарами и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения без использования воды.
Комбинированные терапии.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в виде отдельного фармацевтического препарата или в сочетании с одним или более дополнительными фармацевтическими препаратами при условии, что комбинация этих веществ не приводит к появлению негативных эффектов, делающих применение такой комбинации невозможным. Настоящее изобретение также относится к таким комбинациям. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно комбинировать с известными средствами против гиперпролиферации и средствами, имеющими другие показания, и другими подобными средствами, а также с добавками и сочетаниями добавок. Средства, имеющие другие показания, включают, но не ограничиваются ими, антиангиогенные средства, ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментации, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика или антигормоны.
Дополнительным фармацевтическим агентом может быть 131Ι-ο1ιΤΝΤ, абареликс, абиратерон, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, аминоглутетимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, базиликсимаб, ΒΑΥ 80-6946, ΒΑΥ 1000394, ΒΑΥ 86-9766 (КЭЕА 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, кабазитаксел, кальций фолинат, кальций левофолинат, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, цельмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, кризантаспаз, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, деслорелин, диброспидий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, экулизумаб, эдреколомаб, эллептиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фотемустин, фулвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелин, гистамин дигидрохлорид, гистрелин, гидроксикарбамид, семена Ι-125, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метил аминолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, терапия геном р53, паклитаксел, палифермин, семя палладий-103, памидроновая кислота, панитумумаб, пазопаниб, пегаспаргаза, РЕО-эпоэтин бета (метокси РЕО-эпоэтин бета), пэгфилграстим, пегинтерферон альфа-2Ъ, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор, пликамицин, полиглузам, эстрадурин, полисахарид-К, порфимер натрия, пралатрексат, преднимустин, прокарбазин, хинаголид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, регорафениб, ризедроновая кислота, ритуксимаб, ромидепсин, помиплостим, сарграмостим, сипулейцел-Τ, сизофиран, собузоксан, натрий глицидидазол, сорафениб, стрепрозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тазонермин, тецелейкин, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипосид, тестостерон, тетрофосмин, тали- 25 029027
домид, тиотепа, тималфасин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тоситумомаб, трабектидин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, трипрорелин, трофосфамид, триптофан, убенимекс, валрубицин, вандетаниб, вапреотидин, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндесин, винфлюнин, винорелбин, вориностат, ворозол, иттрий-90 стеклянный микрошар, циностатин, циностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.
Предпочтительно дополнительный фармацевтический агент выбран из следующих веществ: афинитор, алдеслейкин, алендроновая кислота, альфаферон, алитретиноин, аллопуринол, алоприм, алокси, алтретамин, аминоглютетимид, амифостин, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабин, триоксид мышьяка, аромазин, 5-азацитидин, азатиоприн, бацилла Кальметте-Герена (БЦЖ, ВСС) или Т1СЕ® ВСС, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрий фосфат, бексаротен, блеомицин сульфат, броксуридин, бортезомиб, бусульфан, кальцитонин, кампат (кэмпас), капецитабин, карбоплатин, касодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кладрибин, клодроновая кислота, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дауноксом, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денилейкин дифтитокс, депо-медрол, деслорелин, дексразоксан, диэтилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дронабинол, Э^-166НС, элигард, элитек, элленс, эменд, эпирубицин, эпоэтин альфа, эпоген, эптаплатин, эргамизол, эстрэйс, эстрадиол, эстрамустин фосфат натрия, этинилэстрадиол, этиол, этидроновая кислота, этопофоз, этопофос, фадрозол, фарстон, филграстим, финастерид, флиграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-Ρϋ), флюоксиместерон, флутамид, форместан, фостеабин, фотемустин, фулвестрант, гаммагард, гемцитабин, гемтузумаб, гливек, глиадел, госерелин, гранисетрон НС1, гистрелин, гикамтин, гидрокортон, эритро-гидроксинониладенин, гидроксимочевина, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, интерферон-альфа, интерферон-альфа 2, интерферон-альфа-2А, интерферон-альфа2В, интерферон-альфа-п1, интерферон-альфа-п3, интерферон бета, интерферон гамма-1а, интерлейкин-2, интрон А, пресса, иринотекан, китрил, лентинана сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролид, лейпролида ацетат, левамизол, кальциевая соль левофолиниевой кислоты, левотроид, левоксил, ломустин, лонидамин, маринол, мехлорэтамин, мекобаламин, медроксипрогестерон ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, менест, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, метвикс, милтефозин, миноциклин, митомицин С, митотан, митоксантрон, модренал, миоцет, недаплатин, невласта, ньюмега, нейпоген, нилутамид, нолвадекс, Ы§С-631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон НС1, орапред, оксалиплатин, паклитаксел, педиапред, пегаспаргаза, пегасис, пентостатин, пицибанил, пилокарпин НС1, пирарубицин, пликамицин, порфимер натрия, преднимустин, преднизолон, преднизон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, КЭЕА 119, ребиф, рениум-186 этидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, саладжен, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофиран, собузоксан, солу-медрол, спарфозовая кислота, терапия стволовыми клетками, стрептозоцин, хлорид стронция-89, синтроид, тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тестолактон, таксотер, тецелейкин, темозоломид, тенипозид, тестостерона пропионат, тестред, тиогуанин, тиотепа, тиротропин, тилудроновая кислота, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трексалл, триметилмеламин, триметрексат, трипторелина ацетат, трипторелин памоат, УФТ (ИРТ), уридин, вальрубицин, веснаринон, винбластин, винкристин, виндезин, винорельбин, вирулизин, зинекард, зиностатин стималамер, зофран, АВ1-007, аколбифен, актиммун, аффинитак, аминоптерин, арзоксифен, азоприснил, атаместан, атрасентан, сорафениб (ВАУ4 3-9006), авастин, СС1-779, СЭС-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерона ацетат, децитабин, ΌΝ-101, доксорубицин-МТС, д8ЫМ, дутастерид, эдотекарин, эфлорнитин, экзатекан, фенретинид, гистамина дигидрохлорид, гидрогелевый имплантат гистрелина, гольмий-166 ΌΘΤΜΡ, ибандроновая кислота, интерферон гамма, интрон-пег (ш1гоп-РЕС), иксабепилон, гемоцианин фиссуреллы, Ь-651582, ланреотид, лазофоксифен, либра, лонафарниб, мипроксифен, минодронат, М5-209, липосомный МТР-РЕ, МХ-6, нафарелин, неморубицин, неовастат, нолатрексед, облимерсен, онко-ТС5, озидем, паклитаксела полиглютамат, памидронат динатрия, ΡΝ-401, 05-21, квазепам, К-1549, ралоксифен, ранпирназа, 13-цис-ретиноевая кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцева, таксопрексин, тимозин альфа 1, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, ТЬК-286, торемифен, Тгап8МГО-107К, валсподар, вапреотид, ваталаниб, вертепорфин, винфлунин, Ζ-100 и золедроновая кислота или комбинации этих веществ.
Дополнительные антигиперпролиферативные препараты, которые могут быть добавлены к композиции, включают, но не ограничиваются ими, вещества, перечисленные в справочнике Мерк (11-е изд., 1996), в схемах химиотерапии, применяемых для лечения рака, которые включены в настоящее описание посредством ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, эпотилон и его производные, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлорэтамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.
Другие антигиперпролиферативные препараты, пригодные для использования с композицией согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, соединения, о возможности использования
которых для лечения неопластических заболеваний указано в девятом издании "Клинической фармако- 26 029027
логии по Гудману и Гилману" (Соойтап апй ОПтап'к Тке Ркагтасо1од1са1 Ваы5 οί Ткегареийск (9-е изд.), под ред. Μοίίηοίί е1 а1., изд-во МсСга^-НШ, р. 1225-1287, (1996), которая включена в настоящее описание посредством ссылки, такие как аминоглутетимид, Ь-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстильбэстрол, 2',2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинонил аденин, этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, флударабина фосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерона капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, Ν-фосфоноацетил-Ь-аспартат (РЛЬЛ), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерона пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.
Другие антигиперпролиферативные препараты, пригодные для использования при изготовлении композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, другие антираковые вещества, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.
Соединения согласно изобретению могут также применяться в сочетании с протеинотерапией. Такие белковые терапевтические лекарственные средства, пригодные для лечения рака или других ангиогенных заболеваний, а также для использования с коспозициями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, интерфероны (например, интерферон-альфа, -бета или -гамма) супраагонистические моноклональные антитела, Тюбинген, ТРР-1 белковая вакцина, колостринин, антиРЛР антитело, ΥΗ-16, гемтузумаб, инфликсимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1, бевацизумаб, мекасермин, мекасермин ринфабат, опрелвекин, натализумаб, ткМВЬ, МРЕ-СР1 + ΖΌ-2767-Р, АВТ-828, ЕгЬВ2-специфический иммунотоксин, 8ΟΝ-35, МТ-103, ринфабат, Л8-1402, В43-генистеин, радиоиммунотерапия на основе Ь-19, АС-9301, вакцина ΝΥ-Ε8Θ-1, 1МС-1С11, СТ-322, гкСС10, г(т)СКР, МОКАЬ-009, авискумин, МОХ-1307, вакцина Нег-2, АРС-8024, ΝΟΚ-ΡΓΝΡ, гкН1.3, ΙΟΝ-311, эндостатин, волоциксимаб, РКО-1762, лексатумумаб, 8ΟΝ-40, пертузумаб, ЕМЭ-273063. белок слияния Ь19-1Ь-2, РКХ-321, СЭТО-328, МОХ-214, тигапотид, САТ-3888, лабетузумаб, линтузумаб, связанный с радиоактивным изотопом, испускающим альфа частицы, ЕМ-1421, вакцина НуретАсЛе, тукотузумаб целмолейкин, галиксимаб, НРУ-16-Е7, препарат для лечения рака предстательной железы ΕπόΠπ, препарат для лечения меланомы ΕπόΠπ, вакцина ΝΥ-Ε8Ο-1, вакцина ЕСР, С.ΎТ-004-Μе1^ЬС10. \УТ1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекин бесудотокс, \УХ-С250, альбуферон, афлиберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, эфунгумаб или 1311-скТХТ-1/В. Моноклональные антитела, которые можно использовать в качестве белковых терапевтических лекарственных средств, включают, но не ограничиваются ими, муромонаб-СО3, абциксимаб, эдреколомаб, даклизумаб, гемтузумаб, алемтузумаб, ибритутомаб, цетуксимаб, бевацизумаб, эфализумаб, адалимумаб, омализумаб, муромомаб-СО3, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, паливизумаб, базиликсимаб и инфликсимаб.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут использоваться в сочетании с биологическими лекарственными препаратами, такими как антитела (например, авастин, ритуксан, эрбитукс, герцептин), или рекомбинантными белками.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также применяться в сочетании с антиангиогенными препаратами, такими, например, как авастин, акситиниб, ОА8Т-ингибитор, рецентин, сорафениб или сунитиниб. Также возможны комбинации с ингибиторами протеасомы или ингибиторами тТОК или антигормонами или ингибиторами ферментов метаболизма стероидов.
Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в сочетании с соединением или композицией согласно настоящему изобретению:
(1) обеспечит более высокую эффективность снижения роста опухоли или даже уничтожение опухоли по сравнению с приемом каждого вещества в отдельности;
(2) позволит принимать меньшие количества химиотерапевтических средств;
(3) позволит назначать химиотерапевтическое лечение, хорошо переносимое пациентом и имеющее меньшее количество вредных лекарственных осложнений, наблюдаемых при химиотерапии одним веществом и некоторых других комбинированных видах терапии;
(4) позволит лечить более широкий спектр различных типов рака у млекопитающих, особенно у человека;
(5) повысит скорость ответной реакции у прошедших лечение пациентов;
(6) увеличит время выживания среди прошедших лечение пациентов по сравнению со стандартными химиотерапиями;
(7) продлит время развития опухоли и/или
(8) обеспечит эффективность и переносимость по крайней мере на том же уровне, что и вещества, используемые отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых средств вызывают антагонистический эффект.
Способы сенсибилизирования клеток к радиации.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для сенсибилизирования
клеток к радиации. То есть, перед тем как клетка будет подвержена действию радиации, на клетку воздействуют соединением согласно настоящему изобретению для стимуляции апоптоза и для того, чтобы
- 27 029027
она была более чувствительна к повреждению ДНК по сравнению с тем, как если бы на нее не воздействовали соединением согласно настоящему изобретению.
Способ, при котором клетки становятся более подвержены апоптозу, при этом на клетку воздействуют одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению перед тем, как на клетки будет оказано воздействие, вызывающее или индуцирующее клеточную смерть. После того как клетка была обработана одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению, на клетку воздействуют по меньшей мере одним соединением или с использованием по меньшей мере одного способа или комбинацией соединений или способов для повреждения ДНК с целью подавления нормального функционирования клетки или с целью убийства клетки.
В одном из случаев осуществления клетку убивают путем воздействия на клетку с помощью, по меньшей мере, одного агента, повреждающего ДНК. То есть, после того как клетка была обработана одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению для того, чтобы сделать ее более подверженной апоптозу, на клетку воздействуют по меньшей мере одним агентом, повреждающим ДНК. Агенты, повреждающие ДНК, использующиеся в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические средства (например, цисплатин), ионизирующую радиацию (рентгеновское излучение, ультрафиолетовая радиация), канцерогенные вещества и мутагенные агенты.
В еще одном варианте клетку убивают путем применения по меньшей мере одного способа, способного вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, активацию сигнального пути клетки, в результате которой происходит повреждение ДНК, подавление сигнального пути клетки, в результате которого происходит повреждение ДНК, и индуцирование биологических изменений в клетке, в результате которых происходит повреждение ДНК. В качестве примера, не ограничивающего объем изобретения, может подавляться путь репарации ДНК в клетке, таким образом предотвращая репарацию повреждений ДНК, что приводит к чрезмерной аккумуляции повреждений ДНК в клетке.
В еще одном из аспектов соединение согласно настоящему изобретению применяют к клетке до начала воздействия радиацией или до начала применения другого способа индуцирования повреждения ДНК. В еще одном из аспектов соединение согласно настоящему изобретению применяют к клетке непосредственно одновременно с воздействием радиацией или одновременно с применением другого способа индуцирования повреждения ДНК. В еще одном из аспектов соединение согласно настоящему изобретению применяют к клетке непосредственно после начала воздействия радиацией или после начала применения другого способа индуцирования повреждения ДНК.
Еще один из аспектов относится к клетке ίη νίίΓο. Еще один из вариантов осуществления относится к клетке ίη νίνο.
Как было указано выше, неожиданно было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно подавляют Мр8-1 и, следовательно, могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции или неадекватной клеточной воспалительной реакции или заболеваний, сопровождаемых неконтролируемым ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или неадекватной клеточной воспалительной реакцией, в частности заболеваний, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция опосредованы Мр8-1, таких как, например, гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
Следовательно, в соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает соединение формулы (В), его стереоизомер, таутомер или его фармацевтически приемлемую соль или их смесь в соответствии с описанием и определением, приведенным в настоящем документе, для применения при лечении и профилактике заболеваний, как упоминалось выше.
Таким образом, еще одним конкретным аспектом настоящего изобретения является применение соединения общей формулы (В) в соответствии с описанием, приведенным выше, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли или их смеси, для лечения или профилактики заболевания.
Еще одним конкретным аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (В) в соответствии с описанием, приведенным выше, для производства фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания.
Заболеваниями, упомянутыми в двух предыдущих параграфах, являются заболевания неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции или
неадекватной клеточной воспалительной реакции, или заболевания, сопровождаемые неконтролируемым
ростом, пролиферацией и/или выживанием клеток, неадекватной клеточной иммунной реакцией или не- 28 029027
адекватной клеточной воспалительной реакцией, в частности заболевания, при которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция опосредованы Мр8-1, такие заболевания, как, например, гематологические опухоли, плотные опухоли, и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головном мозге, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легких, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
Под терминами "нарушенный, неадекватный, неправильный" в контексте настоящего изобретения, в частности в таких контекстах, как "неадекватная клеточная иммунная реакция" или "неадекватная клеточная воспалительная реакция", при использовании по тексту настоящего документа предпочтительно, понимаются реакции, которые являются более сильными или менее сильными по сравнению с обычной реакцией и которые связаны с патологией таких заболеваний или являются причиной патологии таких заболеваний или в результате которых возникают такие заболевания.
Предпочтительно применение указанных соединений состоит в их применении для лечения или профилактики заболеваний, причем такими заболеваниями являются гематологические опухоли, плотные опухоли и/или их метастазы.
Способ лечения заболеваний, связанных с повышенной пролиферацией клеток.
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно настоящему изобретению, для лечения заболеваний, связанных с повышенной пролиферацией клеток, у млекопитающих. Соединения могут использоваться для подавления, блокировки, снижения, уменьшения и т.д. пролиферации клеток и/или деления клеток и/или для стимуляции апоптоза. Способ включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему (включая человека) некоторого количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира этого соединения и т.д., которое является эффективным для лечения этого заболевания. Гиперпролиферативные заболевания включают, но не ограничиваются ими, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ), плотные опухоли, такие как рак груди, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Эти заболевания также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака груди включают, но не ограничиваются ими, инфильтративно-протоковую карциному, инвазивный дольковый рак, протоковую карциному ίη δίΐιι и лобулярную карциному ίη δίΐιι.
Примеры рака дыхательных путей включают, но не ограничиваются ими, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому.
Примеры рака мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому стволовой части мозга и гипоталамическую глиому, астроцитому мозжечка и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы и рак яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, рак анального канала, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, тонкого кишечника и слюнной железы.
Опухоли мочевых путей включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника, уретральный рак и папиллярный рак почки человека.
Рак глаза включает, помимо прочего, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному (печеночно-клеточный рак, включая фиброламеллярный вариант и другие варианты), холангиокарциному (рак внутрипеченочного желчного протока) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Рак кожи включает, помимо прочего, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля и немеланоцитарный рак кожи.
Рак головы и шеи включает, помимо прочего, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, орофарингеальный рак и рак губ и ротовой полости и плоскоклеточный рак. Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, СПИД-ассоциированную лимфому, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеогенную саркому, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
- 29 029027
Лейкемии включают, но не ограничиваются ими, острую миелоцитарную лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз и лейкоз ворсистых
клеток.
Эти заболевания типичны для людей, однако также существуют со схожей этиологией у других млекопитающих, и лечение этих заболеваний может осуществляться путем введения соединений согласно настоящему изобретению.
Термин "лечение" или "терапия" используется по тексту настоящего документа в обычном значении, т.е. означает помощь или уход за человеком с целью смягчения, снятия симптомов, облегчения, улучшения патологического состояния, борьбы с патологическим состоянием и т.д., вызванным заболеванием или расстройством, таким как, например, карцинома.
Способ лечения заболеваний, связанных с активностью киназы.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с нарушениями активности митоген-внеклеточной киназы, включая, помимо прочего, апоплексический удар, сердечную недостаточность, гепатомегалию, кардиомегалию, диабет, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, симптомы отторжения ксенотрансплантата, септического шока или астмы.
Эффективные количества соединений согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения таких заболеваний, включая заболевания, указанные выше в разделе "Предпосылки к созданию изобретения" (например, рак). При этом такие раковые заболевания и другие заболевания можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, независимо от механизма действия и/или отношения между киназой и заболеванием.
Термин "нарушенная активность киназы" или "нарушенная активность тирозинкиназы" включает любую нарушенную активность или экспрессию гена, кодирующего киназу или полипептида, который им кодирован. Примеры такой нарушенной активности включают, но не ограничиваются ими, сверхэкспрессию гена или полипептида; амплификацию гена; мутации, которые обеспечивают конститутивную активность или гиперактивность киназы; генные мутации, делеции, замены, присоединения и т.д.
Настоящее изобретение также представляет способы подавления активности киназы, особенно митоген-внеклеточной киназы, включающие применение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, включая соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (например, сложные эфиры) этих соединений, а также их диастереоизомеры. Активность киназы может подавляться в клетках (например, ίη νίΐΐΌ) или в клетках пациента-млекопитающего, особенного пациентачеловека, нуждающегося в таком лечении.
Способ лечения ангиогенных заболеваний.
Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения нарушений и заболеваний, связанных с избыточным и/или патологическим ангиогенезом.
Нарушенная и эктопическая экспрессия факторов ангиогенеза может быть губительной для организма. Некоторые патологические состояния связаны с ненормальным ростом кровеносных сосудов. Такие состояния включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию ветки вены сетчатки и синдром Терри [А1е11о е! а1. Νον Εη§1. 1. Меб. 1994, 331, 1480; Реег е! а1. ЬаЬ. ПтуеЧ. 1995, 72, 638], возрастную дегенерацию макулы [ВДМ, ΆΜΌ; см., Боре/ е! а1. Птуех! Ор1ЙЪа1то1. Ук 8οί. 1996, 37, 855], неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальную фиброплазию, ангиофиброму, воспаления, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, внутристентовый рестеноз, рестеноз сосудистых трансплантатов, и т.д. Кроме того, повышенное кровоснабжение, связанное с раковыми и неопластическими тканями, стимулирует рост, что приводит к быстрому увеличению опухоли и метастазированию. Более того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает путь спасения для клетокренегатов, что стимулирует метастазирование и последующее распространение опухоли. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения или профилактики любых вышеуказанных ангиогенных заболеваний, например, путем подавления или замедления формирования кровеносных сосудов; путем подавления блокировки замедления или снижения и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или клеток других типов, которые участвуют в ангиогенезе, а также путем стимулирования клеточной смерти и апоптоза клеток таких типов.
Доза и способ введения.
Эффективная доза соединений по изобретению, необходимая для лечения каждого из указанных показаний, может быть без труда определена на основе стандартных лабораторных методов для оценки соединений, использующихся для лечения гиперпролиферативных заболеваний и ангиогенных расстройств, стандартных испытаний на токсичность и стандартных фармакологических анализов для определения лечения вышеуказанных патологических состояний у млекопитающих, а также на основе сравнения результатов этих испытаний и анализов с результатами действия известных лекарственных средств, используемых для лечения таких патологических состояний. Количество активного ингредиента, которое необходимо ввести при лечении одного из этих заболеваний, может варьироваться в широких пределах в зависимости от конкретного соединения и употребляемой единицы дозирования, способа введения, периода лечения, возраста и пола пациента, а также природы и степени патологического состояния.
- 30 029027
Общее количество активного ингредиента, которое необходимо принять, будет в основном варьироваться от приблизительно 0,001 до приблизительно 200 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 до, приблизительно 20 мг/кг массы тела в день. Клинически применимые схемы введения препарата могут варьироваться от приема 1-3 раза в день до приема раз в четыре недели. Кроме того, для того чтобы обеспечить улучшенный общий баланс между фармакологическим эффектом препарата и переносимостью пациента, может быть полезно предусмотреть период "лекарственных каникул", т.е. определенный период, когда введение препарата пациенту временно прекращается. Единица дозирования может содержать от приблизительно 0,5 до приблизительно 1500 мг активного ингредиента и может приниматься один или более раз в день или реже чем один раз в день. Дневная доза для введения в виде инъекций, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, а также использование методов инфузионной терапии в среднем предпочтительно составит 0,01-200 мг/кг общей массы тела. Дневная доза при ректальном введении в среднем предпочтительно составит 0,01-200 мг/кг общей массы тела. Дневная доза при вагинальном введении в среднем предпочтительно составит 0,01-200 мг/кг общей массы тела. Дневная доза при местном применении в среднем предпочтительно составит 0,1-200 мг от одного до четырех раз в день. Концентрация при трансдермальном введении предпочтительно должна быть такова, чтобы дневная доза оставалась в пределах 0,01-200 мг/кг. Дневная доза при ингаляторном введении в среднем предпочтительно составит 0,01-100 мг/кг общей массы тела.
Конечно, конкретные схемы приема лекарственных средств в начале и в ходе лечения для каждого пациента будут варьироваться в зависимости от природы и тяжести патологического состояния, которые устанавливает лечащий врач, ставящий диагноз, а также в зависимости от активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени приема, способа применения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинаций лекарственных средств и других подобных факторов. Нужный способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или состава, содержащего такие соединения, могут быть установлены специалистами в данной области посредством стандартных медицинских тестов.
Предпочтительно заболеваниями, при лечении которых используется указанный способ, являются гематологические опухоли, плотные опухоли и/или их метастазы.
Соединения согласно настоящему изобретению могут, в частности, использоваться для терапии и предотвращения (т.е. профилактики) роста опухолей и метастаз, особенно плотных опухолей, при любых показаниях и на любых стадиях как с приемом препарата, предшествующего росту опухоли, так и без него.
Специалистам хорошо известны способы тестирования определенных фармакологических или фармацевтических свойств.
Примеры тестовых экспериментов, описанные в настоящем документе, служат исключительно для пояснения; объем изобретения не ограничен приведенными примерами.
Биологическое исследование.
Тест на пролиферацию.
Культивируемые опухолевые клетки (МСР7, клетки человеческой гормонозависимой карциномы молочной железы, АТСС НТВ22; N0-4460, клетки человеческой немелкоклеточной карциномы легких, АТСС НТВ-177; Όυ 145, клетки человеческой гормононезависимой карциномы предстательной железы, АТСС НТВ-81; НеЬа-МаТи, клетки человеческой карциномы шейки матки, ΕΡΟ-СтЬН, ВсгПп; НеЬа-МаТи-ΑΌΚ, клетки человеческой мультирезистентной карциномы шейки матки, ΕΡΟ-СтЬН, Вег1ш; НеЬа клетки человеческой опухоли шейки матки, АТСС ССЬ-2; В16Р10 клетки мышиной меланомы, АТСС СКЬ-6475) посеяли при плотности 5000 клеток/лунку (МСР7, Όυ145, НеЬа-МаТи-ΑΌΚ), 3000 клеток/лунку (N0-4460, НеЬа-МаТи, НеЬа) или 1000 клеток/лунку (В16Р10) в 96-луночный титрационный микропланшет в 200 мкл в соответствующей среде для роста с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Через 24 ч клетки в одной плашке (нулевая плашка) окрашивали красителем "кристаллический фиолетовый" (см. ниже), в то время как среду в других плашках заменили на свежую среду культивирования (200 мкл), к которой в различных концентрациях добавили тестовые вещества (0 мкмоль, а также в диапазоне 0,01-30 мкмоль; конечная концентрация растворителя диметилсульфоксида - 0,5%). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии тестовых веществ. Пролиферация клеток определялась путем окрашивания клеток красителем "кристаллический фиолетовый": клетки фиксировали путем добавления 20 мкл/точка измерений 11% раствора глутарового альдегида в течение 15 мин при комнатной температуре. После трех циклов промывки водой фиксированных клеток плашки высушивали при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл/точка измерений 0,1% раствора красителя "кристаллический фиолетовый" (рН 3,0). После трех циклов промывки водой окрашенных клеток плашки высушивали при комнатной температуре. Краситель разбавляли добавлением 100 мкл/точка измерений 10% раствора уксусной кислоты. Экстинкция определялась путем фотометрии на длине волны 595 нм. Изменение количества клеток, в процентном отношении, рассчитывалось путем нормализации измеренных величин к значениям экстинкции для нулевой плашки (=0%) и
- 31 029027
экстинкции для необработанных (0 мкм) клеток (=100%). Величины 1С50 определялись четырехпараметрическим логистическим уравнением с использованием собственного программного обеспечения компании.
Анализ Мр8-1 киназы.
Человеческая Мр8-1 киназа фосфорилирует биотинилированный субстратный пептид. Обнаружение фосфорилированного продукта осуществлялось путем резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (ΤΚ-ΡΚΕΤ) с использованием меченного европием антифосфо-серин/треонин антитела в качестве донора и стрептавидина, меченного сшитым аллофикоцианином (§А-ХЬеп1) в качестве акцептора. Соединения тестируются на подавление активности киназы.
Использовалась Ν-терминальная ΟδΤ-меченая человеческая Мр8-1 киназа полной длины (приобретенная у 1иуйгодеи, Карлсруэ, Германия, са1. по РУ4071). В качестве субстрата для киназной реакции использовался биотинилированный пептид аминокислотной последовательности Ρ^ΌΡΌΌΑΌΙΤΕΙΡΟ (С-конец в амидной форме, приобретен у Вю8уп1Ьап СтЬН, Берлин).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Отешет Βίο-Опе, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора Мр8-1 в тестовом буфере [0,1 ммоль ортованадата натрия, 10 ммоль М§С12, 2 ммоль ΌΤΤ, 25 ммоль Нере8 рН 7,7, 0,05% В8А, 0,001% Р1игошс Р-127] и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с Мр8-1 перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора 16,7 аденозинтрифосфата (АТР, 16,7 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 10 мкмоль) и пептидного субстрата (1,67 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 1 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции 60 мин при температуре 22°С. Концентрация Мр8-1 в анализируемом объеме регулировалась в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были приблизительно 1 нмоль (конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема). Реакцию останавливали путем добавления 3 мкл раствора реагентов для измерения гомогенной флуоресценции с разрешением по времени (ΗΤΚΕ) (100 ммоль Нере8 рН 7,4, 0,1% В8А, 40 ммоль ΕΌΤΑ, 140 нмоль 5>1гер1аОФп-ХЕеп1 [# 61Ο8ΤΧΡΒ, Ра. С18 ВюиНетаНопак Маркуль, Франция], 1,5 нмоль антифосфо(δе^/ΤЬ^)-евроπийантитело [# ΑΌ0180, РегктЕЕпег ЬА§, Родгау-Югесхайм, Германия].
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить связывание фосфорилированного пептида с анти-фосфо(δе^/ΤЬ^)-европий-антителом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивалось путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием антифосфо-(δе^/ΤЬ^) антитела к стрептавидину-ХЬепЕ Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 и 665 нм после возбуждения на 350 нм измерялось с использованием ридера для ΤΚ-ΡΚΕΤ У1е\у1и\ (Регк1пЕ1тег ЬА§, Родгау-Югесхайм, Германия). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят "нормализованный коэффициент с коррекцией с холостой пробой" (специфические данные У1е\у1и\. идентичны стандартному коэффициенту излучений на 665 и 622 нм, где перекрестное взаимодействие с холостой пробой Еи-донора вычиталось из сигнала на 665 нм до расчета коэффициента). Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения тестировались на этом же титрационном микропланшете при 10 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль - 1 нмоль (20, 6,7, 2,2, 0,74, 0,25 мкмоль, 82, 27, 9,2, 3,1 и 1 нмоль, серии разведения были приготовлены перед проведением анализа при уровне 100-кратного разведения маточного раствора последовательными разведениями 1:3) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин 1С50 четырехпараметрическим логистическим уравнением с использованием внутрилабораторного программного обеспечения.
Анализ точки сборки веретена.
Точка сборки веретена отвечает за правильное хромосомное расщепление в ходе митоза. После вхождения в митоз хромосомы начинают конденсироваться; этому процессу сопутствует фосфорилирование гистона Н3 на серине 10. Дефосфорилирование гистона Н3 на серине 10 начинается в анафазе и заканчивается в начальной стадии телофазы. Соответственно, фосфорилирование гистона Н3 на серине 10 может быть использовано в качестве маркера клеток в митозе. Нокодазол - вещество, дестабилизирующее микротрубочки. Таким образом, нокодазол влияет на динамику микротрубочек и мобилизирует точку сборки веретена. Арест клеток при митозе происходит при переходе О2/М; клетки также проявляют фосфорилирование гистона Н3 на серине 10. Митотический блок в присутствии нокодазола преодолевается путем ингибирования точки сборки веретена ингибиторами Мр8-1, и митоз клеток завершается преждевременно. Это изменение определяется снижением количества клеток с фосфорилированием гистона Н3 на серине 10. Это снижение используется как маркер для определения способности соединений согласно настоящему изобретению индуцировать митотический прорыв.
- 32 029027
Культивируемые клетки линии человеческой опухоли шейки матки НеЬа (АТСС ССЬ-2) посеяли при плотности 2500 клеток/лунку в 384-луночный титрационный микропланшет в 20 мкл среды Дульбекко (феноловый красный (мас.%), пируват натрия (мас.%), 1000 мг/мл глюкозы (по массе), пиридоксина (по массе)) с добавлением 1% (объемное содержание) глютамина, 1% (объемное содержание) пенициллина, 1% (объемное содержание) стрептомицина и 10% (объемное содержание) эмбриональной телячьей сыворотки. После инкубации в течение ночи при температуре 37°С, к клеткам добавили 10 мкл нокодазола на лунку при конечной концентрации 0,1 мкг/мл. После инкубации в течение 24 ч производили арест клеток в Ο2/Μ фазе клеточного цикла. Тестовые соединения разбавили в диметилсульфоксидом (ΌΜδΟ), в различных концентрациях (0 мкмоль, а также в диапазоне 0,005-10 мкмоль; конечная концентрация растворителя ΌΜδΟ была 0,5% (объемное содержание)). Клетки инкубировали в течение 4 ч при температуре 37°С в присутствии тестовых соединений. После этого клетки фиксировали в 4% параформальдегиде (объемное содержание) в физиологическом растворе с фосфатным буфером (ΡΒδ) при температуре 4°С всю ночь, а затем пермеабилизировали в 0,1% Тгйои X™ 100 (объемное содержание) в ΡΒδ при комнатной температуре в течение 20 мин и блокировали 0,5% альбумином бычьей сыворотки (ΒδΑ) (объемное содержание) в ΡΒδ при комнатной температуре в течение 15 мин. После промывки в ΡΒδ к клеткам добавили раствор антител, 20 мкл/лунку, (анти-фосфо-гистон Н3 клон 3Н10, РГГС; Ир81а1е, Са! # 16-222; разбавление 1:200), а затем инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого клетки промывали ΡΒδ и к клеткам добавляли краситель НΟЕСНδТ 33342, 20 мкл/лунку, (5 мкг/мл), затем клетки инкубировали в течение 12 мин при комнатной температуре в темноте. Клетки промывали ΡΒδ дважды, закрывали ΡΒδ и хранили при температуре 4°С до анализа. Изображения получали с использованием ридера для скрининга с высоким разрешением Ρе^к^η Е1тег ΟΡΕΚΑ™. Изображения анализировали при помощи программного обеспечения для анализа изображений ΜеΐаXр^е88™ компании ΜοΡαι1;·ΐΓ бе\1се8 с использованием прикладного модуля Се11 Сус1е. При проведении этого анализа измерения проводились с использованием как красителя НΟЕСНδТ 33342, так и фосфорилированного гистона Н3 на серине 10. НΟЕСНδТ 33342 маркирует ДНК и используется при подсчете количества клеток. Окрашивание фосфорилированного гистона Н3 на серине 10 определяет количество митотических клеток. При ингибировании Μр8-1 количество митотических клеток снижается в присутствии нокодазола, что указывает на неправильное развитие митоза. Затем производился дальнейший анализ начальных результатов анализа путем четырехпараметрического логистического регрессивного анализа для определения величины ГС50 для каждого тестируемого соедййесиядование ίη νίίτο метаболической устойчивости в крысиных гепатоцитах (включая расчет печеночного клиренса ίη νίνο (СЬ)).
Гепатоциты крыс линии Вистар (Нап) изолировали путем двухэтапной перфузии. После перфузии печень аккуратно извлекали из крысы: капсулу печени вскрывали и гепатоциты осторожно помещали в чашку Петри с охлажденной до 0°С средой Уильяма Е. Полученную в результате суспензию клеток фильтровали через стерильную марлю в пробирках фирмы Ра1соп, 50 мл и центрифугировали при 50/д в течение 3 мин при комнатной температуре. Дебрис ресуспендировали в 30 мл среды Уильяма Е и дважды центрифугировали в градиенте Ρе^сο11® при 100/д. Гепатоциты снова промывали в среде Уильяма Е (ΥΜΕ) и ресуспендировали в среде, содержащей 5% эмбриональной телячьей сыворотки. Жизнеспособность клеток определялась путем вытеснения трипанового синего.
Для проведения анализа метаболической устойчивости клетки печени распределяли в ΥΜΕ, содержащей 5% ΡСδ, в пробирки при плотности 1,0/106 жизнедеятельных клеток/мл. Затем добавили тестовое соединение до конечной концентрации 1 мкм. В ходе инкубации производилось непрерывное встряхивание суспензий гепатоцитов, аликвоты отбирали через 2, 8, 16, 30, 45 и 90 мин, и к ним незамедлительно добавляли равные объемы охлажденного метанола. Пробы хранили при температуре -20°С в течение ночи, затем центрифугировали в течение 15 мин. при скорости 3000 об./мин. Затем супернатант анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматомасс-спектрометрии с использованием ВЭЖХ системы АдЛеп! 1200.
Время полужизни тестового соединения определяли исходя из динамики изменения концентрации. Исходя из времени полужизни производили расчет собственного клиренса. Вместе с дополнительными параметрами, такими как кровоток через печень, количество клеток печени ίη νίνο и ίη νίίτο. Затем производили расчет печеночного клиренса ίη νίνο (СЬ) и максимальную биодоступность при пероральном введении препарата (Ртах). Использовались следующие значения параметров: Кровоток через печень 4,2 л/ч/кг массы крысы; специфическая масса печени - 32 г/кг массы тела крысы; клетки печени ίη νίνο 1,1/108 клеток/г печени, клетки печени ίη νίίτο - 0,5/106/мл.
Определение ингибиторного потенциала СΥΡ3Α4 человека.
Способность тестового соединения выступать в качестве конкурентного ингибитора СΥΡ3Α4 оценивалась в анализах ίη νίίτο с использованием микросом человеческой печени и контрольного субстрата, мидазолама. Тестовое соединение растворили в ацетонитриле. Для анализа использовался препарат микросом человеческой печени (пул МЧП). Исходный раствор тестового соединения добавили к фосфатному буферу, содержащему ΕΌΤΑ, ΝΑΌΡ, глюкозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназу. Эта смесь
- 33 029027
последовательно разбавлялась с использованием Сепе818 ХУогЫабоп (Тесап, Крайльсхайм, ФРГ). После предварительного нагревания реакцию инициировали путем добавления смеси маркерного субстрата (мидазолам). В завершение, инкубационные смеси содержали микросомы человеческой печени при содержании белка 60 мкг/мл, ЫАОРН-регенерирующую систему (1 мМ ΝΑΌΡ, 5,0 мМ глюкозо-6-фосфата, глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа (1,5 ед./мл), 1,0 мМ ΕΌΤΑ, тестовое соединение в 6 различных концентрациях, 2,5 мкМ мидазолама в качестве маркерного субстрата и фосфатный буфер (50 мМ, рН 7.4) в общем объеме 200 мкл. Инкубации осуществлялись с использованием Сепе818 ХУогкМабоп (Тесап, Крайльсхайм, ФРГ) в 96-луночнных планшетах (титрационный микропланшет, 96-луночнный планшет) при 37°С. Исходный раствор маркерного субстрата был получен в воде (мидазолам 10 мМ). В качестве положительного контроля ингибитора прямого действия использовался кетоконазол. Контрольные образцы (субстрат, без ингибитора) инкубировали в шести параллельных тестах; указанные образцы содержали то же количество растворителя, что и тестовые инкубации. Реакцию останавливали путем добавления 100 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний эталон. Осажденные белки удалили путем центрифугирования планшета с лунками, супернатанты анализировали с помощью ЖХ/МС/МС.
С№3А4-опосредованная метаболическая активность в присутствии тестовых соединений выражалась как процентное отношение от соответствующего контрольного значения. В соответствии с данными была построена сигмоидальная кривая для расчета параметра 1С50 ингибирования фермента путем анализа с помощью нелинейной регрессии методом наименьших квадратов графика процентного отношения контрольной активности к концентрации тестового ингибитора. При наблюдении менее 50% ингибирования данные не экстраполировались; таким образом, в соответствии с заключением значения 1С50 были выше, чем наибольшая применявшаяся концентрация тестового соединения.
Определение "суицидного" ингибирования ί'ΎΡ3Α4 человека.
"Суицидное" (необратимое) ингибирование ί'ΎΡ3Α4 исследовали ίη νίΐΓΟ с использованием микросом человеческой печени (0,5 мг/мл) или рекомбинантной изоформы ί'ΎΡ3Α4 (50 или 100 пмоль/мл). Тестовое соединение инкубировали при 37°С при изменении параметров концентрации, содержания ΝΑΌΡ4 и времени инкубации. Таким образом, тестовое соединение инкубировали при 4 различных концентрациях (например, 1, 2, 5, 10 мкМ) в присутствии ΝΑΌΡ4 (1 М) и регенерирующей системы в фосфатно-солевом буферном растворе (0,05 мМ, рН 7.4). Самую высокую концентрацию тестового соединения инкубировали без ΝΑΌΡΚ таким образом, самая высокая концентрация выступала в качестве контрольного соединения, не содержащего ΝΑΌΡΚ В дополнение, также применяли ацетонитрил в качестве контрольного препарата-носителя (негативный контроль) и мибефрадил в качестве положительного контроля необратимой инактивации ί'ΎΡ3Α4 с использованием идентичных условий анализа.
Каждую смесь инкубировали с использованием фермента (предварительное инкубирование) в течение периода продолжительностью до 50 мин. В начале и через каждые 10 мин удаляли аликвоты этой инкубационной смеси и разбавляли их в 10-50 раз (предпочтительно в 25 раз) с получением новой инкубационной смеси с содержанием ΝΑΌΡ4 (1 ммоль) и 150 мкмоль тестостерона в качестве специфического субстрата для ί'ΎΡ3Α4 (основная инкубационная смесь), и инкубация продолжалась в течение дополнительного периода времени (например, в течение 10-20 мин) для получения специфического для изоформы метаболита для конечной оценки ферментной активности.
Затем реакцию в основной инкубационной смеси останавливали путем добавления ацетонитрила (содержащего внутренний эталон), белок осаждался путем помещения смеси в ледяную ванну. Затем смесь центрифугировали для гранулирования белка, и производился анализ супернатантов путем ВЭЖХ-МС для получения специфического для изоформы метаболита, например 6-β гидрокситестостерона и остаточного количества тестового соединения.
Остаточная ферментная активность нормализировалась до начальной активности при времени 0 мин., а затем отражалась на графике в полулогарифмическом масштабе в зависимости от времени предварительного инкубирования. Параллельно был построен график относительно оборота субстрата в зависимости от времени предварительного инкубирования. Из этих данных производился расчет кинетических параметров, таких как эффективность процесса, выраженная коэффициентом разделения г (количество молекул инактиватора, метаболизированных молекулой белка инактивированного ί'ΎΡ3Α4). Общее описание способа определения коэффициента разделения приведено в КВ. 8Пуегтап МебюЖ Εηζνιηοΐ 1995, 249, 240-283.
- 34 029027
1. Соединение формулы (В)

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль или их смесь.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1, его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль или их смесь в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель.
  3. 3. Способ получения соединения формулы (В) по п.1, включающий взаимодействие промежуточно-
  4. 4. Применение соединения по п.1 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли или их смеси для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, являющегося заболеванием неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции или неадекватной клеточной воспалительной реакции.
  5. 5. Применение по п.4, где неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция опосредованы путем митоген-активируемой протеинкиназы (МЕК-ЕКК).
  6. 6. Применение по п.4 или 5, где заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции или неадекватной клеточной воспалительной реакции является гематологической опухолью, плотной опухолью и/или их метастазами.
  7. 7. Применение по п.6, где гематологическая опухоль, плотная опухоль и/или их метастазы выбраны из лейкемии и миелодиспластического синдрома, злокачественных лимфом, опухолей головы и шеи, опухолей грудной клетки, гастроинтестинальных опухолей, эндокринных опухолей, опухолей молочной железы и других гинекологических опухолей, урологических опухолей, опухолей кожи и сарком и/или их метастазов.
  8. 8. Применение по п.7, где опухоли головы и шеи выбраны из опухолей головного мозга и метастазов в головном мозге, опухоли грудной клетки выбраны из немелкоклеточных и мелкоклеточных опухолей легких, а урологические опухоли выбраны из опухолей почек, мочевого пузыря и предстательной железы и/или их метастазов.
  9. 9. Соединение формулы (В3)
    - 35 029027
    где θ' представляет собой атом галогена.
EA201591618A 2013-03-01 2014-02-25 Замещенные имидазопиридазины EA029027B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13157453 2013-03-01
EP13198930 2013-12-20
PCT/EP2014/053573 WO2014131739A2 (en) 2013-03-01 2014-02-25 Substituted imidazopyridazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591618A1 EA201591618A1 (ru) 2016-02-29
EA029027B1 true EA029027B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=50179606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591618A EA029027B1 (ru) 2013-03-01 2014-02-25 Замещенные имидазопиридазины

Country Status (36)

Country Link
US (1) US9512130B2 (ru)
EP (1) EP2961752B1 (ru)
JP (1) JP2016511252A (ru)
KR (1) KR20150125654A (ru)
CN (1) CN105008364B (ru)
AP (1) AP2015008636A0 (ru)
AU (1) AU2014222806A1 (ru)
BR (1) BR112015020990A2 (ru)
CA (1) CA2902978A1 (ru)
CL (1) CL2015002433A1 (ru)
CR (1) CR20150455A (ru)
CU (1) CU20150094A7 (ru)
CY (1) CY1119667T1 (ru)
DK (1) DK2961752T3 (ru)
EA (1) EA029027B1 (ru)
ES (1) ES2651765T3 (ru)
GT (1) GT201500247A (ru)
HK (1) HK1213876A1 (ru)
HR (1) HRP20171890T1 (ru)
HU (1) HUE037417T2 (ru)
IL (1) IL240348A0 (ru)
LT (1) LT2961752T (ru)
MX (1) MX2015011316A (ru)
NI (1) NI201500118A (ru)
NO (1) NO2961752T3 (ru)
PE (1) PE20151759A1 (ru)
PH (1) PH12015501913A1 (ru)
PL (1) PL2961752T3 (ru)
PT (1) PT2961752T (ru)
RS (1) RS56665B1 (ru)
SG (1) SG11201505882QA (ru)
SI (1) SI2961752T1 (ru)
TN (1) TN2015000371A1 (ru)
TW (1) TW201437211A (ru)
UY (1) UY35360A (ru)
WO (1) WO2014131739A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015017245A (es) * 2013-06-13 2016-07-20 Bayer Pharma AG Combinacion de un derivado de imidazopiridazina y un agente mitotico para el tratamiento del cancer.
TW201613927A (en) 2014-09-01 2016-04-16 Bayer Pharma AG Method for preparation of substituted imidazopyridazines
JP6743015B2 (ja) 2014-12-15 2020-08-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤の脱グリコシル化抗ｔｗｅａｋｒ抗体との抗体薬物複合体（ａｄｃ類）
KR20180011089A (ko) 2015-04-17 2018-01-31 네덜런즈 트랜슬레이셔널 리서치 센터 비.브이. Ttk 억제제 화학요법을 위한 예후 바이오마커
CN107921145A (zh) 2015-06-23 2018-04-17 拜耳医药股份有限公司 Ksp抑制剂与抗‑tweakr抗体的抗体药物缀合物（adc）
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
JP7030811B2 (ja) 2016-12-21 2022-03-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤を有する特異的抗体－薬物コンジュゲート（ａｄｃ）
EP3558388A1 (de) 2016-12-21 2019-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen
AR112217A1 (es) * 2017-06-30 2019-10-02 Servier Lab Una combinación de un inhibidor de mps1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
CN111377925B (zh) * 2018-12-28 2024-03-12 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 嘌呤类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012032031A1 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazopyridazines
WO2014020041A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3104759A1 (de) * 1981-02-11 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihalogenierte imidazolcarbonsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
JP2830210B2 (ja) * 1989-11-17 1998-12-02 日本曹達株式会社 α，β―不飽和ケトン類の合成法
US6068834A (en) * 1994-03-04 2000-05-30 The Procter & Gamble Company Skin lightening compositions
FR2804955B1 (fr) * 2000-02-11 2003-02-14 Rhodia Chimie Sa Procede de fonctionnalisation d'une double liaison
CN101541801A (zh) * 2006-08-04 2009-09-23 武田药品工业株式会社 稠杂环衍生物及其用途
CN101981033B (zh) * 2008-02-06 2015-02-04 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
WO2011115938A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
JP5583845B2 (ja) * 2010-04-28 2014-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー イミダゾピリダジニル化合物および癌に対するそれらの使用
WO2012163792A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
EP2738170B1 (en) * 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012032031A1 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazopyridazines
WO2014020041A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20171890T1 (hr) 2018-01-12
CR20150455A (es) 2015-10-26
EP2961752B1 (en) 2017-09-13
UY35360A (es) 2014-09-30
PL2961752T3 (pl) 2018-02-28
SI2961752T1 (en) 2018-01-31
SG11201505882QA (en) 2015-09-29
US9512130B2 (en) 2016-12-06
EP2961752A2 (en) 2016-01-06
ES2651765T3 (es) 2018-01-29
CY1119667T1 (el) 2018-04-04
PT2961752T (pt) 2017-12-18
TW201437211A (zh) 2014-10-01
TN2015000371A1 (en) 2017-01-03
BR112015020990A2 (pt) 2017-07-18
AU2014222806A1 (en) 2015-09-03
EA201591618A1 (ru) 2016-02-29
CU20150094A7 (es) 2016-05-30
JP2016511252A (ja) 2016-04-14
PH12015501913A1 (en) 2016-01-04
PE20151759A1 (es) 2015-12-20
CN105008364B (zh) 2017-11-07
HK1213876A1 (zh) 2016-07-15
US20160016959A1 (en) 2016-01-21
WO2014131739A2 (en) 2014-09-04
LT2961752T (lt) 2017-12-27
MX2015011316A (es) 2015-12-03
KR20150125654A (ko) 2015-11-09
RS56665B1 (sr) 2018-03-30
CL2015002433A1 (es) 2016-01-04
CA2902978A1 (en) 2014-09-04
DK2961752T3 (en) 2017-12-11
WO2014131739A3 (en) 2014-12-04
HUE037417T2 (hu) 2018-08-28
AP2015008636A0 (en) 2015-08-31
CN105008364A (zh) 2015-10-28
NI201500118A (es) 2015-10-19
GT201500247A (es) 2017-10-05
IL240348A0 (en) 2015-09-24
NO2961752T3 (ru) 2018-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6664385B2 (ja) Ｂｕｂ１阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
JP5826961B2 (ja) 置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン塩類
EA029027B1 (ru) Замещенные имидазопиридазины
JP6704398B2 (ja) ４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン誘導体
US9745285B2 (en) Heteroaryl substituted pyrazoles
CN108026053B (zh) 作为mIDH1抑制剂的稠合的咪唑类化合物
JP6141866B2 (ja) 置換ベンジルピラゾール類
CN108026052B (zh) 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类
JP6173426B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
CN107949557B (zh) 作为mIDH1抑制剂的2-芳基-和2-芳烷基-苯并咪唑类
JP2016526540A (ja) 置換ベンジルピラゾール
JP2018525375A (ja) １ｈ−ピロール−３−アミン類
CN107810176B (zh) 作为mIDH1抑制剂的N-薄荷基苯并咪唑类化合物
JP2016525076A (ja) 置換されたベンジルピラゾール類
JP2015520143A (ja) 癌を治療するためのｂｕｂ１阻害薬としての置換されているシクロアルケノピラゾール類
JP2016522232A (ja) ヘテロアリール置換されたピラゾール類
JP2017535514A (ja) Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
JP2016514719A (ja) ヘテロアリール置換インダゾール
JP2015537017A (ja) アミノイミダゾピリダジン類
JP2016514718A (ja) ３−ヘテロアリール置換インダゾール類
EA025688B1 (ru) Аминозамещенные имидазопиридазины
JP2017529353A (ja) Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
JP2014517053A (ja) ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン
JP2017530963A (ja) ベンジル置換インダゾール類
JP2016522231A (ja) ジアミノヘテロアリール置換ピラゾール類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU