BG99663A - Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини - Google Patents
Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини Download PDFInfo
- Publication number
- BG99663A BG99663A BG99663A BG9966395A BG99663A BG 99663 A BG99663 A BG 99663A BG 99663 A BG99663 A BG 99663A BG 9966395 A BG9966395 A BG 9966395A BG 99663 A BG99663 A BG 99663A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- amino
- hydroxybutylidene
- weight
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Фармацевтични състави на бифосфонови киселини и техните соли се получават чрез директно пресуване на сухи смеси на лекарствени форми за таблети. Те намират приложение при лечението на нарушения, обхващащи метаболизма на калция или фосфора, по-точно лечението и профилактиката на заболявания, включващи костна резорбция, специално остеопороза, болестна Паджет, злокачествена хиперкалцимия и метастазни костни заболявания.
Description
СУХИ СМЕСИ HA ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ НА БАЗА БИфОСфОНОВИ КИСЕЛИНИ Изобретението се отнася до сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини.
ПРЕДИШНО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА фармацевтичната промишленост използува различни методи за компаундиране на фармацевтичните агенти в лекарствени форми за таблети. Поточно, един от най-преобладаващите методи е мокрото гранулиране.
Описани са различни бифосфонови киселини като полезни агенти за лечението и профилактиката на заболявания, обхващащи костната резорбция.
Представителни примери могат да бъдат намерени в следните публикации:
U.S.Patent No. 3,962,432: U.S.Patent No. 4,054.598; U.S.Patent No, 4.267.108:
U.S.Patent No.4.327,039; U.S.Patent No, 4.621.077; U.S.Patent No. 4.624.947; U.S. Patent No, 4.746.654; U.S.Patent No. 4,922.077 и EPO Patent Pub, No. 0.252.504. Обаче, стандартните методи получаване на лекарствени форми за таблети на база бифосфонови киселини страдат от сериозни недостатъци.
По-точно, бифосфоновите киселини, които имат базична азот-съдържаща функционална група, могат да взаимодействуват с лактозата от стандартния състав, което води до обезцветяване, нестабилност и понижено действие. Това разграждане на активната съставка е особено ярко изразено в присъствието на вода и/или повишена температура. Предполага се, че тази несъвместимост се дължи основно на реакция на Майлард (или промяна на цвета в кафяв), при която свободната аминогрупа от бифосфоновата киселина реагира с гликозидната хидроксилна група на захарта (напр. лактоза), като крайният резултат е образуването на кафяво оцветени продукти от разпадането. Въпреки че този проблем може да се избегне чрез елиминиране на лактозата, използуването на лактозата като инертен разредител е общо взето, желателно.
Представеното изобретение решава този проблем чрез създаването на състав за таблети и метод за получаването му, при които се избягва това взаимодействие между бифосфоновата киселина и лактозата в състава. В допълнение, представеното изобретение дава също така преимущество при обработката, тъй като изисква само смесване на съставките без гранулиране или прибавянето на вода преди пресоването.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В първото си изпълнение, представеното изобретение се отнася до метод за получаване на фармацевтични състави на бифосфоновите киселини чрез директно пресоване (суха смес) на състави за таблети. Този метод използува смес на бифосфонова киселина и минимални количества помощни съставки без да е прибавена вода. Състава за таблетите се получава чрез смесване на лекарствените форми без хидратация (т.е. към сместа не се прибавя допълнително вода) преди прякото пресоване.
По-точно, изпълнението на представеното изобретение се отнася до метод за получаване на таблета, съдържаща бифосфонова киселина като активна съставка, като споменатият метод включва:
образуване на смес чрез смесване на активната съставка с:
разредител, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, подбрани от групата, съставена от: вещества, улесняващи пресоването, ароматизатори, усилватели на ароматизаторите, подсладители и консерванти;
смазване на сместа с мазилно вещество и пресоване на получената смес в таблета с желана форма.
Описаният метод може да се използува за получаването на твърди дозировъчни форми, по-специално таблети за медицинско приложение.
Предпочетените разредители включват лактоза. По-точно, безводната лактоза е за предпочитане от технологична гледна точка, въпреки че може да се използува също така и съдържаща вода, почти течна лактоза.
Предпочетеният сух свързващ агент е целулоза. По-точно, предпочетена е микрокристална целулоза. Микрокристалната целулоза е търговски достъпна под търговското наименование Avicel на фирмата FMC Corporation.
Дезинтегриращият агент може да бъде един от няколко модифицирани нишестени или целулозни полимери, по-точно, за предпочитане е натриева кроскармелоза. Натриевата кроскармелоза NF, тип А е търговски достъпна под търговското наименование Ac-di-sol.
Предпочетеното мазилно средство е магнезиев стеарат.
Примери за бифосфонови киселини, които могат да бъдат използувани като активни съставки в представеното изобретение, включват:
4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
М-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
·· ···· ·♦ ···· ·· ···· ·· · ··· ··· • · · ···· · · ··· • ···· ····· · • · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···
4-(^№диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина; 1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и
4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли.
Методите за получаване на бифосфонови киселини могат да бъдат намерени, напр. в U.S. Patent No, 3.962.432; U.S.Patent No. 4,054.598: U.S.Patent No. 4,267,108; U.S.Patent No.4.327.039: U.S.Patent No. 4.407.761: U.S.Patent No. 4,621,077; U.S.Patent No, 4.624.947: U.S, Patent No. 4.746.654: U.S.Patent No. 4,922,077 и EPQ Patent Pub, No, 0.252.504, По-специално, методите за получаване на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина и мононатриевата сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.трихидрат могат да се намерят съответно, в U.S.Patent No, 4.407.761 и в U.S.Patent No. 4.922.077,
Фармацевтично-приемливите соли на бифосфоновите киселини могат също така да бъдат използвани в представеното изобретение. Примери за основни (базични) соли на бифосфонови киселини включват амониеви соли, соли на алкални метали, като калий и натрий (включително моно-, ди- и три-натриеви) соли (които са предпочитани), соли на алкалоземни метали, като калциеви и магнезиеви соли, соли на органични основи, като дициклохексиламинови соли, Nметил-О-глюкозамин и соли с аминокиселини, като аргинин, лизин и др. Предпочитат се нетоксични, физиологично приемливи соли. Солите могат да се получат по известни от практиката методи, като тези описани в U.S.Patent No. 4,922,077.
В представеното изобретение е предпочетено, бифосфоновата киселина да бъде 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина. Дори по за предпочитане е натриевата сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфоновата киселина, по-точно - мононатриевата сол - трихидрат.
Друго изпълнение на представеното изобретение е фармацевтичен състав за директно пресоване, включващ бифосфонова киселина, който се приготвя по описания метод. В общи линии, тези фармацевтични състави включват тегловно, около 0,5 до 40% бифосфонова киселина като активна съставка и от около 60 до 99,5% спомагателни материали, без да се прибавя никаква вода. По-специално, спомагателните средства са разредител, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и мазилно вещество. Предпочетените спомагателни
средства включват: безводна лактоза или съдържаща вода, почти течна лактоза; микрокристална целулоза; натриева кроскармелоза и магнезиев стеарат.
Предпочетените фармацевтични състави включват около 0,5 до около 40% тегловни бифосфонова киселина като активна съставка, около 10 до 80% тегловни безводна лактоза или водна, почти течна лактоза, около 5 до 50% тегловни микрокристална целулоза, около 0,5 до 10% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 5% тегловни магнезиев стеарат.
Предпочетените фармацевтични състави обикновено са под формата на таблети. Таблетите могат да бъдат, напр. от 50 мг до 1,0 г нетно тегло, попрепоръчително от 100 до 500 мг нетно тегло и още по-препоръчително от 200 до
300 мг нетно тегло.
По-предпочитаните фармацевтични състави съгласно представеното изобретение включват: около 0,5 до 25% тегловни бифосфонова киселина, подбрана от 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина и моно натриевата сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 30 до 70% тегловни безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза, около 30 до 50% тегловни микрокристална целулоза, около 0,5 до 5% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 2% тегловни магнезиев стеарат.
Специално предпочетените фармацевтични състави включват около 1 до
25% тегловни активна съставка, около 40 до 60% тегловни безводна лактоза, около 35 до 45% тегловни микрокристална целулоза, около 0,5 до 2% тегл.
натриева кроскармелоза и около 0,1 до 1% тегл. магнезиев стеарат.
Предпочетените фармацевтични състави, предназначени за търговска разработка са следните:
Таблети с 2,5 мг ефективна свободна киселина:
около 1,63% тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 56,87% тегл. безводна лактоза, около
40% тегл. микрокристална целулоза, около 1% тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети с 5 мг ефективна свободна киселина:
около 3,25% тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидрокси бутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 55,25% тегл. безводна лактоза, около
40% тегл. микрокристална целулоза, около 1% тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети с 25 мг ефективна свободна киселина:
около 16,4% тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 42,1% тегл. безводна лактоза, около
40% тегл. микрокристална целулоза, около 1% тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети с 50 мг ефективна свободна киселина:
около 21,8% тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 36,7% тегл. безводна лактоза, около
40% тегл. микрокристална целулоза, около 1% тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Фармацевтичните състави за таблети съгласно представеното изобретение могат да съдържат също така и една или повече допълнителни рецептурни съставки, подбрани от големия брой ексципиенти, известни от фармацевтичната практика. В зависимост от желаните свойства, които трябва да притежава таблетата, могат да бъдат подбрани съответен брой съставки, поотделно или в комбинация, на базата на познатите им приложения при приготвяне на състав за ·· ···· ·· ···· • · таблети. Такива съставки включват, без това да бъде като ограничение, разредители, пресоващи спомагателни средства, дезинтегриращи агенти, мазилни средства, свързващи такива, ароматизатори, стимулатори на ароматизаторите, подсладители и консерванти.
Терминът таблета, така както е използуван тук, е предназначен да обхване пресовани фармацевтични дозирани състави с всички форми и големини, независимо дали са облицовани или не. Веществата, които могат да се използуват за покритие, включват хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, титанов окис, талк, подсладители и оцветители.
фармацевтичните състави съгласно представеното изобретение са полезни за терапията или профилактиката на нарушения в калциевия или фосфатен метаболизъм и свързаните с това заболявания. Тези заболявания могат да се раделят в две категории:
1. Анормални (ектопни) отлагания на калциеви соли, главно калциев фосфат, патологично втвърдяване на тъкани и костни малформации.
2. Състояния, които могат да се възползуват от намаляването на резорбцията на костите. Намаляването на резорбцията на костите ще подобри баланса между резорбцията и образуването, намалява костните загуби или води £ до засилване на костите. Намаляването на резорбцията на костите може да облегчи болката, свързана с остеолитните увреждания и намалява появата и/или засилването на тези увреждания.
Тези заболявания включват: остеопороза (включително естрогенна недостатъчност, обездвижване, сенилна и глюкокортикоидно-предизвикана), остеодистрофия, заболяване на Паджет, myositis ossificans, болест на Бехтерев, злокачествена хиперкалцимия, метастазно заболяване на костите, парадонтоза, камъни в жлъчката, камъни в бъбреците, уролитиаза, уринарно калциране, втърдяване на артериите (склероза), артрит, бурсит, неврит и тетанус.
Повишената костна резорбция може да бъде съпроводена от патологично високи концентрации на калций и фосфат в плазмата, които могат да бъдат
понижени при използуването на представените фармацевтични състави.
Примерите, които следват са дадени с цел илюстриране на представеното изобретение и не трябва да се схващат като ограничения на обсега на действие или духа на изобретението.
ПРИМЕРИ, ИЛЮСТРИРАЩИ ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
Процедура за изработване на 5 мг таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1.1бифосфонова киселина
Съставки | За таблета (мг) | За 4 000 таблети (г) |
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) | 6,55 | 26,2 |
Безводна лактоза, NF | 110,45 | 441,8 |
Микрокристална целулоза NF | 80,0 | 320,0 |
Магнезиев стеарат финострит прах NF | 1,00 | 4,0 |
Натриева кроскармелоза NF, Тип А | 2,00 | 8,0 |
Активната съставка (еквивалентна на 5 мг безводна свободна киселина за таблета) се смесва предварително с 1/3 от микрокристалната целулоза NF и 1/2 от безводната лактоза NF в лентов смесител в продължение на 5 минути при 20 об. мин'1. Към така получената предварителна смес се прибавят останалите 2/3 от микрокристалната целулоза NF и останалата 1/2 от безводната лактоза NF. Смесването продължава 10 мин при 20 об.мин'1. Прибавя се натриевата кроскармелоза към смесените прахообразни продукти и се смесват още 5 мин при 20 об.мин'1. Накрая към сместа се прибавя магнезиевият стеарат, чрез прекарването му през 90-мешово сито и се смесва • · · допълнително 5 мин при 20 об.мин’1. Смазаната смес се пресова за получаването на таблети с 5 мг активна съставка.
ПРИМЕР 2
Процедура за изработване на 2,5 мг таблети с 4-амино-1хидроксибутилиден-1.1-бифосфонова киселина
Съставки
За таблета (мг)
Активна съставка (мононатриева сол трихридат)
3,26
Безводна лактоза, NF
113,74
Микрокристална целулоза NF
80,0
Магнезиев стеарат финострит прах 1,00
Натриева кроскармелоза
NF, Тип А 2,00 _________________________________________________ _ ____________________________________________________________
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
·· ···· ·· ····
ПРИМЕР 3
Процедура за изработване на 10.0 мг таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1 .1бифосфонова киселина
Съставки
За таблета (мг)
Активна съставка | 13,05 |
(мононатриева сол - | |
трихридат) | |
Безводна лактоза, NF | 103,95 |
Микрокристална | |
целулоза NF | 80,0 |
Магнезиев стеарат финострит прах NF
1,00
Натриева кроскармелоза
NF, Тип А 2,00
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
Съставки
ПРИМЕР 4
Процедура за изработване на 40,0 мг таблети с 4-амино-1хидроксибутилиден-1.1-бифосфонова киселина
Активна съставка (мононатриева сол трихридат)
Безводна лактоза, NF
Микрокристална целулоза NF
Магнезиев стеарат финострит прах NF
Натриева кроскармелоза NF, Тип А
За таблета (мг)
51,21
64,79
80,0
1,00
2,00
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
• ·
ПРИМЕР 5
Процедура за изработване на 25 мг таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1.1бифосфонова киселина
Съставки За таблета За 4 000 таблети (мг) (г)
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) | 32,75 | 131,0 | |
Безводна лактоза, NF | 84,25 | 337,0 | |
Микрокристална целулоза NF | 80,0 | 320,0 | |
Магнезиев стеарат финострит прах NF | 1,00 | 4,0 | |
с | Натриева кроскармелоза NF, Тип А | 2,00 | 8,0 |
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
·· · · · 99 9 9 · · ···· · · · · · • ···· ····· ·
9 9 9 9 9 99
9999 99 99 999 99999
ПРИМЕР 6
Процедура за изработване на 50 мг таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1.1бифосфонова киселина
Съставки | За таблета (мг) | За 2 500 таблети (г) |
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) | 65,5 | 163,75 |
Безводна лактоза, NF | 110,0 | 275,0 |
Микрокристална целулоза NF | 120,0 | 300,0 |
Магнезиев стеарат финострит прах NF | 1,5 | 4,0 |
Натриева кроскармелоза NF, Тип А | 3,00 | 7,5 |
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
ПРИМЕР 7
Изследване на стабилността
Таблети от лекарствени средства с активна съставка (еквивалентна на 5 мг безводна свободна 4-амино-1-хидрокси-бутилиден-1,1 -бифосфонова киселина за таблета) се получават при различни условия с различни ексципиенти. Таблетите за пряко пресоване се получават съгласно процедурата от Пример 1, а мокро гранулираните таблети се получават съгласно процедурата, дадена по-долу. Таблетите се подлагат на изследвания за стабилност при условия на открити съдове при 40°С/75% относителна влажност. Извършени са следните наблюдения:
1. Обезцветяване на таблетите настъпва за 2 седмици в съставите, приготвени чрез мокро гранулиране и съдържащи безводна лактоза.
2. Обезцветяване на таблетите настъпва за 4 седмици при състави, които са приготвени чрез мокро гранулиране и съдържат хидратна лактоза.
3. Не се наблюдава обезцветяване на таблетите след 4 седмици в състави, приготвени като рецептура за директно пресоване (суха смес). Анализът на активната съставка потвърждава, че няма загуба на ефективност или образуване на продукти от разграждане за същия период от време. На Таблица I са дадени
характеристиките на стабилност на съставите за пряко пресоване в сравнение със съставите от мокро гранулиране.
ТАБЛИЦА I
Тримесечни данни за стабилност на проби от 5 мг-ови партиди (а) Директно пресоване
Условия Анализ, % от началното
40°С
Отворен съд шишенца от ПЕ висока плътност прод, адукт________МК-0217______адукт
101,2% - 99,8%
40°С/75% отн.вл. 102,9%
60°С 100,6% ст.т-ра/90% отн.вл. 103,5% * дублирана стойност
98,5%
100,9%*
101,3%
102,1% ·· ···· ·· ····
• · ·· ···· • · • · · · (б) Мокро гранулиране
Условия Анализ, % от началното
Отворен съд шишенца от ПЕ висока плътност прод, адукт________МК-0217______адукт
40°С | 99,7 % | - | 97,0% | - |
100,0%** | - | |||
40°С/75% отн.вл. | 84,1% | 15,9% | 94,6% | 5,6% |
99,7%* | - | |||
60°С | 92,6% | следи*** | 94,3% | следи |
94,6%** | следи | |||
ст.т-ра/90% отн.вл. | 101,4% | - | 100,4% | - |
99,4% | - |
** съссушител *** следи означава, че пикът на адукта е откриваем (~5%), но не може да се определи количествено при условията на експеримента.
прод. = 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.
Метод за мокро гранулирани таблети
1) Безводна лактоза, натриев алендронат и микрокристална целулоза се смесват в смесител с подходящ размер.
2) Сместа се прекарва през сито 30 меша, последвано от повторно смесване за допълнително време.
3) Прахообразната смес се гранулира с подходящо количество вода до настъпване на втвърдяване.
4) Влажната маса се прекарва през сито # 5.
5) Полученият влажен гранулат се суши в сушител с принудителна циркулация с горещ въздух при температура 40-50°С, докато загубите при сушенето са по-малко от 2% при 105°С.
6) Сухият гранулат се оразмерява през подходящо сито.
7) Сухият оразмерен гранулат се смесва с натриева кроскармелоза, последвано от магнезиев стеарат.
8) Таблетите се пресоват, като се използува полученият гранулат.
Докато гореизложените подробности показват принципите на представеното изобретение с примерите, дадени с цел илюстрация, ясно е, че изпълнението на изобретението включва всички непредвидени промени, модификации, отстранявания или допълнения към процедурите и описаните тук
протоколи, което е в обсега на дадените по-долу претенции и техните еквиваленти.
Claims (18)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за получаване на таблета, съдържаща активна съставка, подбрана от групата, съставена от:4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;1Ч-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина; 4-(1М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина; 1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова киселина;1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, характеризиращ се с това, че включва:получаване на смес, чрез смесване на активната съставка с:разредител, подбран от: безводна лактоза и водна, почти течна лактоза, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, подбрани от групата, съставена от: средства, спомагащи пресоването, аромати, стимулатори на на ароматите, подсладители и консерванти;смазване на сместа с мазилно вещество и пресоване на получената смазана смес в таблети с желана форма.
- 2. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че активната съставка е 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.
- 3. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че активната съставка е мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бифосфонова киселина.
- 4. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че сухото свързващо вещество е микрокристална целулоза.
- 5. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че дезинтегриращият агент е подбран от групата, съставена от модифицирано нишесте, модифициран целулозен полимер и натриева кроскармелоза или от тяхна смес.
- 6. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че дезинте гриращият агент е натриева кроскармелоза.
- 7. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че мазилното вещество е магнезиев стеарат.
- 8. Твърд състав, съдържащ активна съставка, подбрана от групата съставена от:4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина; М-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина; 4-(1М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина; 1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова киселина;1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли; който е приготвен съгласно метода от Претенция 1.
- 9. Фармацевтичен състав, включващ тегловно около 0,5 до 40% активна съставка, подбрана от групата, съставена от:4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;М-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;4-(М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;·· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · ·· • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ···3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина; 1-хидрокси-3-(М-метил-1\1-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова к-на;1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, и от около 60 до 99,5% ексципиенти, състоящи се основно от: безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза; микрокристална целулоза; натриева кроскармелоза и магнезиев стеарат.
- 10. фармацевтичен състав, състоящ се тегловно от около 0,5 до 40% от активна съставка, подбрана от групата, съставена от:4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;М-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;4-(М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;3-(М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова киселина;1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и4-(хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, около 10% до 80% тегловни безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза; около 5 до 50% тегловни микрокристална целулоза;около 0,5 до 10% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 5% тегловни магнезиев стеарат.
- 11. фармацевтичният състав от Претенция 10, включващ около 0,5 до 25% тегловни активна съставка, около 30 до 70% тегловни активна съставка, околоЗО до 70% тегловни безводна лактоза или водна, почти течна лактоза; около 30 до 50% тегловни микрокристална целулоза; около 0,5 до 5% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 2% тегловни магнезиев стеарат.•··· ·· ···· • · * · · • ··· · ···· • · · · · · ·
- 12. фармацевтичният състав от Претенция 10, в който активната съставка е4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.
- 13. фармацевтичният състав от Претенция 10, в който активната съставка е мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.
- 14. Фармацевтичният състав от Претенция 13, включващ около 1 до 25% тегловни активна съставка, мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1 хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 40 до 60% тегловни безводна лактоза, около 35 до 45% тегловни микрокристална целулоза; около 0,5 до 2% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 1% тегловен магнезиев стеарат.
- 15. Таблета, приготвена от фармацевтичния състав на Претенция 13.
- 16. Таблета, приготвена от фармацевтичния състав на Претенция 10.
- 17. Метод за получаване на таблета, съдържаща като активна съставка основен азот-съдържащ бифосфонат, характеризиращ се с това, че включва:приготвяне на смес, чрез смесване на активната съставка с:разредител, подбран от: безводна лактоза и водна, почти течна лактоза, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, подбрани от групата, съставена от: средства, спомагащи пресоването, ароматизатори, усулители на ароматизаторите, подсладители и консерванти;смазване на сместа с мазилно вещество и пресоване на получената смазана смес в таблета с желана форма.
- 18. Твърда дозировка, съдържаща като активна съставка основно азотсъдържащ бифосфонат, при което дозировката е приготвена по метода наПретенция 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/984,399 US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
PCT/US1993/011172 WO1994012200A1 (en) | 1992-12-02 | 1993-11-17 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99663A true BG99663A (bg) | 1996-02-28 |
BG62795B1 BG62795B1 (bg) | 2000-08-31 |
Family
ID=25530524
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99663A BG62795B1 (bg) | 1992-12-02 | 1995-05-23 | Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5358941A (bg) |
EP (2) | EP1051975A1 (bg) |
JP (3) | JP3365634B2 (bg) |
KR (2) | KR100473750B1 (bg) |
CN (3) | CN1066624C (bg) |
AT (1) | ATE196736T1 (bg) |
AU (1) | AU677264C (bg) |
BG (1) | BG62795B1 (bg) |
CA (1) | CA2149052C (bg) |
CY (1) | CY2236B1 (bg) |
CZ (2) | CZ289966B6 (bg) |
DE (1) | DE69329533T2 (bg) |
DK (1) | DK0690719T3 (bg) |
ES (1) | ES2150979T3 (bg) |
FI (1) | FI113839B (bg) |
GR (1) | GR3034936T3 (bg) |
HK (1) | HK1009252A1 (bg) |
HU (1) | HU220604B1 (bg) |
IL (1) | IL107741A (bg) |
LV (1) | LV12715B (bg) |
MX (1) | MX9307569A (bg) |
NO (1) | NO308986B3 (bg) |
NZ (1) | NZ258442A (bg) |
PL (1) | PL309245A1 (bg) |
PT (1) | PT690719E (bg) |
RO (1) | RO113429B1 (bg) |
RU (1) | RU2148405C1 (bg) |
SK (1) | SK282100B6 (bg) |
TW (1) | TW422707B (bg) |
UA (1) | UA46701C2 (bg) |
WO (1) | WO1994012200A1 (bg) |
ZA (1) | ZA938979B (bg) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096342A (en) | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
SK279589B6 (sk) * | 1991-11-22 | 1999-01-11 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
ES2154744T3 (es) * | 1994-12-14 | 2001-04-16 | Enbalt Trading Ltd | Formulaciones de comprimidos farmaceuticos para compresion directa. |
WO1996035407A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
CA2221844A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
ES2236737T3 (es) * | 1995-06-06 | 2005-07-16 | MERCK & CO., INC. | Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas. |
US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
BR9712197A (pt) * | 1996-10-04 | 1999-08-31 | Merck & Co Inc | Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso. |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
KR100400053B1 (ko) * | 1997-06-11 | 2003-09-29 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제 |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
IL121623A (en) * | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
US7598246B2 (en) | 1998-04-02 | 2009-10-06 | Mbc Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US6896871B2 (en) | 1998-04-02 | 2005-05-24 | Mbc Research, Inc. | Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US6750340B2 (en) | 1998-04-02 | 2004-06-15 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US8586781B2 (en) * | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
US6214812B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-04-10 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
BR9910481A (pt) | 1998-06-11 | 2001-01-09 | Upjohn Co | Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua |
US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
PL351674A1 (en) * | 1999-05-21 | 2003-05-19 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
AR024462A1 (es) * | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
CZ289261B6 (cs) | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
US6638920B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-10-28 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses |
GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
MXPA03008997A (es) * | 2001-04-10 | 2004-02-12 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Composicion de liberacion por impulso temporizado. |
PL366453A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-02-07 | Pfizer Products Inc. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency |
BR0209360A (pt) * | 2001-05-02 | 2004-06-08 | Novartis Ag | Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose |
TWI349553B (en) * | 2001-12-21 | 2011-10-01 | Procter & Gamble | Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
CN1620284B (zh) * | 2001-12-24 | 2010-04-28 | 特瓦制药工业有限公司 | 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具 |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20050176685A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-08-11 | Daifotis Anastasia G. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
MXPA04009586A (es) * | 2002-05-10 | 2005-01-11 | Hoffmann La Roche | Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis. |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
JP3857706B2 (ja) * | 2002-05-17 | 2006-12-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用 |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US20040097468A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Wimalawansa Sunil J. | Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment |
SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
US10517883B2 (en) * | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
AU2004275569B2 (en) * | 2003-09-29 | 2011-04-21 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation with improved stability |
US6783772B1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-08-31 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
AU2006225117A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
CN101198316A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-06-11 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒双膦酸盐组合物 |
ATE446742T1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
WO2008020305A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of bisphosphonic acids |
GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
CN101522032A (zh) * | 2006-11-21 | 2009-09-02 | 帝国制药美国公司 | 二膦酸吸入制剂及其使用方法 |
US20100179110A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-07-15 | Mostafa Akbarieh | Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D |
US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
US20100034752A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-11 | Toru Hibi | Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
EP2210596A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-28 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof |
MX2011008554A (es) | 2009-05-19 | 2011-10-06 | Celgene Corp | Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona. |
TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Sildenafil-同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
TW201309650A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Exelixis Inc | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |
AU2012290089B2 (en) | 2011-08-01 | 2016-09-29 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
CA2861594A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Celgene Corporation | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
HUE061382T2 (hu) | 2014-08-22 | 2023-06-28 | Celgene Corp | Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva |
EP2992885A3 (en) | 2014-09-02 | 2016-05-18 | Jansfat Biotechnology Co., Ltd. | Method for inhibiting a liver disease |
TWI702962B (zh) | 2016-05-02 | 2020-09-01 | 健脂生物科技股份有限公司 | 治療脂質代謝紊亂的組合物及其方法 |
US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1036368A (en) * | 1963-10-31 | 1966-07-20 | Nat Dairy Prod Corp | Method for the manufacture of lactose-containing tablets |
DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
US4822609A (en) | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
EP0275468B1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-06 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
CA1339805C (en) * | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
JP2525478B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | 安定性の改良された活性型ビタミンd▲下3▼類固型製剤 |
US5070108A (en) * | 1990-10-12 | 1991-12-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
-
1992
- 1992-12-02 US US07/984,399 patent/US5358941A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 KR KR10-2000-7011455A patent/KR100473750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 SK SK731-95A patent/SK282100B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 AT AT94901568T patent/ATE196736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 EP EP00202632A patent/EP1051975A1/en not_active Withdrawn
- 1993-11-17 HU HU9501590A patent/HU220604B1/hu unknown
- 1993-11-17 DE DE69329533T patent/DE69329533T2/de not_active Revoked
- 1993-11-17 AU AU56115/94A patent/AU677264C/en not_active Expired
- 1993-11-17 NZ NZ258442A patent/NZ258442A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93309245A patent/PL309245A1/xx unknown
- 1993-11-17 PT PT94901568T patent/PT690719E/pt unknown
- 1993-11-17 RU RU95113467A patent/RU2148405C1/ru active
- 1993-11-17 US US08/454,100 patent/US5681590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 UA UA95062620A patent/UA46701C2/uk unknown
- 1993-11-17 WO PCT/US1993/011172 patent/WO1994012200A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-17 KR KR1019950702192A patent/KR100286063B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 RO RO95-01065A patent/RO113429B1/ro unknown
- 1993-11-17 CZ CZ19951346A patent/CZ289966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 DK DK94901568T patent/DK0690719T3/da active
- 1993-11-17 EP EP94901568A patent/EP0690719B1/en not_active Revoked
- 1993-11-17 JP JP51323894A patent/JP3365634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 CA CA002149052A patent/CA2149052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 ES ES94901568T patent/ES2150979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-24 TW TW082109904A patent/TW422707B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-24 IL IL107741A patent/IL107741A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 CN CN93120408A patent/CN1066624C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 CN CNA2004100488350A patent/CN1554349A/zh active Pending
- 1993-12-01 ZA ZA938979A patent/ZA938979B/xx unknown
- 1993-12-01 MX MX9307569A patent/MX9307569A/es unknown
-
1995
- 1995-05-23 BG BG99663A patent/BG62795B1/bg unknown
- 1995-06-01 NO NO19952184A patent/NO308986B3/no active IP Right Maintenance
- 1995-06-01 FI FI952685A patent/FI113839B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 US US08/946,849 patent/US5882656A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109872A patent/HK1009252A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 US US09/141,782 patent/US6090410A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 CN CNB991047494A patent/CN1160076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 US US09/432,859 patent/US6194004B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-29 GR GR20000402643T patent/GR3034936T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-04 CY CY0100005A patent/CY2236B1/xx unknown
- 2001-06-01 LV LVP-01-89A patent/LV12715B/en unknown
- 2001-09-18 CZ CZ20013367A patent/CZ290197B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-10 JP JP2002108509A patent/JP3854187B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-20 JP JP2002239754A patent/JP4267877B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG99663A (bg) | Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини | |
EP0756484B1 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
US6406714B1 (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids | |
HU211497A9 (hu) | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |