BG99663A - Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини - Google Patents

Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини Download PDF

Info

Publication number
BG99663A
BG99663A BG99663A BG9966395A BG99663A BG 99663 A BG99663 A BG 99663A BG 99663 A BG99663 A BG 99663A BG 9966395 A BG9966395 A BG 9966395A BG 99663 A BG99663 A BG 99663A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
bisphosphonic acid
amino
hydroxybutylidene
weight
active ingredient
Prior art date
Application number
BG99663A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62795B1 (bg
Inventor
Simon Bechard
Kenneth Kramer
Ashok Katdare
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25530524&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG99663(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG99663A publication Critical patent/BG99663A/bg
Publication of BG62795B1 publication Critical patent/BG62795B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Фармацевтични състави на бифосфонови киселини и техните соли се получават чрез директно пресуване на сухи смеси на лекарствени форми за таблети. Те намират приложение при лечението на нарушения, обхващащи метаболизма на калция или фосфора, по-точно лечението и профилактиката на заболявания, включващи костна резорбция, специално остеопороза, болестна Паджет, злокачествена хиперкалцимия и метастазни костни заболявания.

Description

СУХИ СМЕСИ HA ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ НА БАЗА БИфОСфОНОВИ КИСЕЛИНИ Изобретението се отнася до сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини.
ПРЕДИШНО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА фармацевтичната промишленост използува различни методи за компаундиране на фармацевтичните агенти в лекарствени форми за таблети. Поточно, един от най-преобладаващите методи е мокрото гранулиране.
Описани са различни бифосфонови киселини като полезни агенти за лечението и профилактиката на заболявания, обхващащи костната резорбция.
Представителни примери могат да бъдат намерени в следните публикации:
U.S.Patent No. 3,962,432: U.S.Patent No. 4,054.598; U.S.Patent No, 4.267.108:
U.S.Patent No.4.327,039; U.S.Patent No, 4.621.077; U.S.Patent No. 4.624.947; U.S. Patent No, 4.746.654; U.S.Patent No. 4,922.077 и EPO Patent Pub, No. 0.252.504. Обаче, стандартните методи получаване на лекарствени форми за таблети на база бифосфонови киселини страдат от сериозни недостатъци.
По-точно, бифосфоновите киселини, които имат базична азот-съдържаща функционална група, могат да взаимодействуват с лактозата от стандартния състав, което води до обезцветяване, нестабилност и понижено действие. Това разграждане на активната съставка е особено ярко изразено в присъствието на вода и/или повишена температура. Предполага се, че тази несъвместимост се дължи основно на реакция на Майлард (или промяна на цвета в кафяв), при която свободната аминогрупа от бифосфоновата киселина реагира с гликозидната хидроксилна група на захарта (напр. лактоза), като крайният резултат е образуването на кафяво оцветени продукти от разпадането. Въпреки че този проблем може да се избегне чрез елиминиране на лактозата, използуването на лактозата като инертен разредител е общо взето, желателно.
Представеното изобретение решава този проблем чрез създаването на състав за таблети и метод за получаването му, при които се избягва това взаимодействие между бифосфоновата киселина и лактозата в състава. В допълнение, представеното изобретение дава също така преимущество при обработката, тъй като изисква само смесване на съставките без гранулиране или прибавянето на вода преди пресоването.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В първото си изпълнение, представеното изобретение се отнася до метод за получаване на фармацевтични състави на бифосфоновите киселини чрез директно пресоване (суха смес) на състави за таблети. Този метод използува смес на бифосфонова киселина и минимални количества помощни съставки без да е прибавена вода. Състава за таблетите се получава чрез смесване на лекарствените форми без хидратация (т.е. към сместа не се прибавя допълнително вода) преди прякото пресоване.
По-точно, изпълнението на представеното изобретение се отнася до метод за получаване на таблета, съдържаща бифосфонова киселина като активна съставка, като споменатият метод включва:
образуване на смес чрез смесване на активната съставка с:
разредител, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, подбрани от групата, съставена от: вещества, улесняващи пресоването, ароматизатори, усилватели на ароматизаторите, подсладители и консерванти;
смазване на сместа с мазилно вещество и пресоване на получената смес в таблета с желана форма.
Описаният метод може да се използува за получаването на твърди дозировъчни форми, по-специално таблети за медицинско приложение.
Предпочетените разредители включват лактоза. По-точно, безводната лактоза е за предпочитане от технологична гледна точка, въпреки че може да се използува също така и съдържаща вода, почти течна лактоза.
Предпочетеният сух свързващ агент е целулоза. По-точно, предпочетена е микрокристална целулоза. Микрокристалната целулоза е търговски достъпна под търговското наименование Avicel на фирмата FMC Corporation.
Дезинтегриращият агент може да бъде един от няколко модифицирани нишестени или целулозни полимери, по-точно, за предпочитане е натриева кроскармелоза. Натриевата кроскармелоза NF, тип А е търговски достъпна под търговското наименование Ac-di-sol.
Предпочетеното мазилно средство е магнезиев стеарат.
Примери за бифосфонови киселини, които могат да бъдат използувани като активни съставки в представеното изобретение, включват:
4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
М-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
·· ···· ·♦ ···· ·· ···· ·· · ··· ··· • · · ···· · · ··· • ···· ····· · • · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···
4-(^№диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина; 1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и
4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли.
Методите за получаване на бифосфонови киселини могат да бъдат намерени, напр. в U.S. Patent No, 3.962.432; U.S.Patent No. 4,054.598: U.S.Patent No. 4,267,108; U.S.Patent No.4.327.039: U.S.Patent No. 4.407.761: U.S.Patent No. 4,621,077; U.S.Patent No, 4.624.947: U.S, Patent No. 4.746.654: U.S.Patent No. 4,922,077 и EPQ Patent Pub, No, 0.252.504, По-специално, методите за получаване на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина и мононатриевата сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.трихидрат могат да се намерят съответно, в U.S.Patent No, 4.407.761 и в U.S.Patent No. 4.922.077,
Фармацевтично-приемливите соли на бифосфоновите киселини могат също така да бъдат използвани в представеното изобретение. Примери за основни (базични) соли на бифосфонови киселини включват амониеви соли, соли на алкални метали, като калий и натрий (включително моно-, ди- и три-натриеви) соли (които са предпочитани), соли на алкалоземни метали, като калциеви и магнезиеви соли, соли на органични основи, като дициклохексиламинови соли, Nметил-О-глюкозамин и соли с аминокиселини, като аргинин, лизин и др. Предпочитат се нетоксични, физиологично приемливи соли. Солите могат да се получат по известни от практиката методи, като тези описани в U.S.Patent No. 4,922,077.
В представеното изобретение е предпочетено, бифосфоновата киселина да бъде 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина. Дори по за предпочитане е натриевата сол на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфоновата киселина, по-точно - мононатриевата сол - трихидрат.
Друго изпълнение на представеното изобретение е фармацевтичен състав за директно пресоване, включващ бифосфонова киселина, който се приготвя по описания метод. В общи линии, тези фармацевтични състави включват тегловно, около 0,5 до 40% бифосфонова киселина като активна съставка и от около 60 до 99,5% спомагателни материали, без да се прибавя никаква вода. По-специално, спомагателните средства са разредител, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и мазилно вещество. Предпочетените спомагателни
средства включват: безводна лактоза или съдържаща вода, почти течна лактоза; микрокристална целулоза; натриева кроскармелоза и магнезиев стеарат.
Предпочетените фармацевтични състави включват около 0,5 до около 40% тегловни бифосфонова киселина като активна съставка, около 10 до 80% тегловни безводна лактоза или водна, почти течна лактоза, около 5 до 50% тегловни микрокристална целулоза, около 0,5 до 10% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 5% тегловни магнезиев стеарат.
Предпочетените фармацевтични състави обикновено са под формата на таблети. Таблетите могат да бъдат, напр. от 50 мг до 1,0 г нетно тегло, попрепоръчително от 100 до 500 мг нетно тегло и още по-препоръчително от 200 до
300 мг нетно тегло.
По-предпочитаните фармацевтични състави съгласно представеното изобретение включват: около 0,5 до 25% тегловни бифосфонова киселина, подбрана от 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина и моно натриевата сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 30 до 70% тегловни безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза, около 30 до 50% тегловни микрокристална целулоза, около 0,5 до 5% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 2% тегловни магнезиев стеарат.
Специално предпочетените фармацевтични състави включват около 1 до
25% тегловни активна съставка, около 40 до 60% тегловни безводна лактоза, около 35 до 45% тегловни микрокристална целулоза, около 0,5 до 2% тегл.
натриева кроскармелоза и около 0,1 до 1% тегл. магнезиев стеарат.
Предпочетените фармацевтични състави, предназначени за търговска разработка са следните:
Таблети с 2,5 мг ефективна свободна киселина:
около 1,63% тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 56,87% тегл. безводна лактоза, около
40% тегл. микрокристална целулоза, около 1% тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети с 5 мг ефективна свободна киселина:
около 3,25% тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидрокси бутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 55,25% тегл. безводна лактоза, около
40% тегл. микрокристална целулоза, около 1% тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети с 25 мг ефективна свободна киселина:
около 16,4% тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 42,1% тегл. безводна лактоза, около
40% тегл. микрокристална целулоза, около 1% тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Таблети с 50 мг ефективна свободна киселина:
около 21,8% тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 36,7% тегл. безводна лактоза, около
40% тегл. микрокристална целулоза, около 1% тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5% тегл. магнезиев стеарат.
Фармацевтичните състави за таблети съгласно представеното изобретение могат да съдържат също така и една или повече допълнителни рецептурни съставки, подбрани от големия брой ексципиенти, известни от фармацевтичната практика. В зависимост от желаните свойства, които трябва да притежава таблетата, могат да бъдат подбрани съответен брой съставки, поотделно или в комбинация, на базата на познатите им приложения при приготвяне на състав за ·· ···· ·· ···· • · таблети. Такива съставки включват, без това да бъде като ограничение, разредители, пресоващи спомагателни средства, дезинтегриращи агенти, мазилни средства, свързващи такива, ароматизатори, стимулатори на ароматизаторите, подсладители и консерванти.
Терминът таблета, така както е използуван тук, е предназначен да обхване пресовани фармацевтични дозирани състави с всички форми и големини, независимо дали са облицовани или не. Веществата, които могат да се използуват за покритие, включват хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, титанов окис, талк, подсладители и оцветители.
фармацевтичните състави съгласно представеното изобретение са полезни за терапията или профилактиката на нарушения в калциевия или фосфатен метаболизъм и свързаните с това заболявания. Тези заболявания могат да се раделят в две категории:
1. Анормални (ектопни) отлагания на калциеви соли, главно калциев фосфат, патологично втвърдяване на тъкани и костни малформации.
2. Състояния, които могат да се възползуват от намаляването на резорбцията на костите. Намаляването на резорбцията на костите ще подобри баланса между резорбцията и образуването, намалява костните загуби или води £ до засилване на костите. Намаляването на резорбцията на костите може да облегчи болката, свързана с остеолитните увреждания и намалява появата и/или засилването на тези увреждания.
Тези заболявания включват: остеопороза (включително естрогенна недостатъчност, обездвижване, сенилна и глюкокортикоидно-предизвикана), остеодистрофия, заболяване на Паджет, myositis ossificans, болест на Бехтерев, злокачествена хиперкалцимия, метастазно заболяване на костите, парадонтоза, камъни в жлъчката, камъни в бъбреците, уролитиаза, уринарно калциране, втърдяване на артериите (склероза), артрит, бурсит, неврит и тетанус.
Повишената костна резорбция може да бъде съпроводена от патологично високи концентрации на калций и фосфат в плазмата, които могат да бъдат
понижени при използуването на представените фармацевтични състави.
Примерите, които следват са дадени с цел илюстриране на представеното изобретение и не трябва да се схващат като ограничения на обсега на действие или духа на изобретението.
ПРИМЕРИ, ИЛЮСТРИРАЩИ ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
Процедура за изработване на 5 мг таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1.1бифосфонова киселина
Съставки За таблета (мг) За 4 000 таблети (г)
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) 6,55 26,2
Безводна лактоза, NF 110,45 441,8
Микрокристална целулоза NF 80,0 320,0
Магнезиев стеарат финострит прах NF 1,00 4,0
Натриева кроскармелоза NF, Тип А 2,00 8,0
Активната съставка (еквивалентна на 5 мг безводна свободна киселина за таблета) се смесва предварително с 1/3 от микрокристалната целулоза NF и 1/2 от безводната лактоза NF в лентов смесител в продължение на 5 минути при 20 об. мин'1. Към така получената предварителна смес се прибавят останалите 2/3 от микрокристалната целулоза NF и останалата 1/2 от безводната лактоза NF. Смесването продължава 10 мин при 20 об.мин'1. Прибавя се натриевата кроскармелоза към смесените прахообразни продукти и се смесват още 5 мин при 20 об.мин'1. Накрая към сместа се прибавя магнезиевият стеарат, чрез прекарването му през 90-мешово сито и се смесва • · · допълнително 5 мин при 20 об.мин’1. Смазаната смес се пресова за получаването на таблети с 5 мг активна съставка.
ПРИМЕР 2
Процедура за изработване на 2,5 мг таблети с 4-амино-1хидроксибутилиден-1.1-бифосфонова киселина
Съставки
За таблета (мг)
Активна съставка (мононатриева сол трихридат)
3,26
Безводна лактоза, NF
113,74
Микрокристална целулоза NF
80,0
Магнезиев стеарат финострит прах 1,00
Натриева кроскармелоза
NF, Тип А 2,00 _________________________________________________ _ ____________________________________________________________
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
·· ···· ·· ····
ПРИМЕР 3
Процедура за изработване на 10.0 мг таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1 .1бифосфонова киселина
Съставки
За таблета (мг)
Активна съставка 13,05
(мононатриева сол -
трихридат)
Безводна лактоза, NF 103,95
Микрокристална
целулоза NF 80,0
Магнезиев стеарат финострит прах NF
1,00
Натриева кроскармелоза
NF, Тип А 2,00
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
Съставки
ПРИМЕР 4
Процедура за изработване на 40,0 мг таблети с 4-амино-1хидроксибутилиден-1.1-бифосфонова киселина
Активна съставка (мононатриева сол трихридат)
Безводна лактоза, NF
Микрокристална целулоза NF
Магнезиев стеарат финострит прах NF
Натриева кроскармелоза NF, Тип А
За таблета (мг)
51,21
64,79
80,0
1,00
2,00
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
• ·
ПРИМЕР 5
Процедура за изработване на 25 мг таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1.1бифосфонова киселина
Съставки За таблета За 4 000 таблети (мг) (г)
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) 32,75 131,0
Безводна лактоза, NF 84,25 337,0
Микрокристална целулоза NF 80,0 320,0
Магнезиев стеарат финострит прах NF 1,00 4,0
с Натриева кроскармелоза NF, Тип А 2,00 8,0
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
·· · · · 99 9 9 · · ···· · · · · · • ···· ····· ·
9 9 9 9 9 99
9999 99 99 999 99999
ПРИМЕР 6
Процедура за изработване на 50 мг таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1.1бифосфонова киселина
Съставки За таблета (мг) За 2 500 таблети (г)
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) 65,5 163,75
Безводна лактоза, NF 110,0 275,0
Микрокристална целулоза NF 120,0 300,0
Магнезиев стеарат финострит прах NF 1,5 4,0
Натриева кроскармелоза NF, Тип А 3,00 7,5
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в Пример 1.
ПРИМЕР 7
Изследване на стабилността
Таблети от лекарствени средства с активна съставка (еквивалентна на 5 мг безводна свободна 4-амино-1-хидрокси-бутилиден-1,1 -бифосфонова киселина за таблета) се получават при различни условия с различни ексципиенти. Таблетите за пряко пресоване се получават съгласно процедурата от Пример 1, а мокро гранулираните таблети се получават съгласно процедурата, дадена по-долу. Таблетите се подлагат на изследвания за стабилност при условия на открити съдове при 40°С/75% относителна влажност. Извършени са следните наблюдения:
1. Обезцветяване на таблетите настъпва за 2 седмици в съставите, приготвени чрез мокро гранулиране и съдържащи безводна лактоза.
2. Обезцветяване на таблетите настъпва за 4 седмици при състави, които са приготвени чрез мокро гранулиране и съдържат хидратна лактоза.
3. Не се наблюдава обезцветяване на таблетите след 4 седмици в състави, приготвени като рецептура за директно пресоване (суха смес). Анализът на активната съставка потвърждава, че няма загуба на ефективност или образуване на продукти от разграждане за същия период от време. На Таблица I са дадени
характеристиките на стабилност на съставите за пряко пресоване в сравнение със съставите от мокро гранулиране.
ТАБЛИЦА I
Тримесечни данни за стабилност на проби от 5 мг-ови партиди (а) Директно пресоване
Условия Анализ, % от началното
40°С
Отворен съд шишенца от ПЕ висока плътност прод, адукт________МК-0217______адукт
101,2% - 99,8%
40°С/75% отн.вл. 102,9%
60°С 100,6% ст.т-ра/90% отн.вл. 103,5% * дублирана стойност
98,5%
100,9%*
101,3%
102,1% ·· ···· ·· ····
• · ·· ···· • · • · · · (б) Мокро гранулиране
Условия Анализ, % от началното
Отворен съд шишенца от ПЕ висока плътност прод, адукт________МК-0217______адукт
40°С 99,7 % - 97,0% -
100,0%** -
40°С/75% отн.вл. 84,1% 15,9% 94,6% 5,6%
99,7%* -
60°С 92,6% следи*** 94,3% следи
94,6%** следи
ст.т-ра/90% отн.вл. 101,4% - 100,4% -
99,4% -
** съссушител *** следи означава, че пикът на адукта е откриваем (~5%), но не може да се определи количествено при условията на експеримента.
прод. = 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.
Метод за мокро гранулирани таблети
1) Безводна лактоза, натриев алендронат и микрокристална целулоза се смесват в смесител с подходящ размер.
2) Сместа се прекарва през сито 30 меша, последвано от повторно смесване за допълнително време.
3) Прахообразната смес се гранулира с подходящо количество вода до настъпване на втвърдяване.
4) Влажната маса се прекарва през сито # 5.
5) Полученият влажен гранулат се суши в сушител с принудителна циркулация с горещ въздух при температура 40-50°С, докато загубите при сушенето са по-малко от 2% при 105°С.
6) Сухият гранулат се оразмерява през подходящо сито.
7) Сухият оразмерен гранулат се смесва с натриева кроскармелоза, последвано от магнезиев стеарат.
8) Таблетите се пресоват, като се използува полученият гранулат.
Докато гореизложените подробности показват принципите на представеното изобретение с примерите, дадени с цел илюстрация, ясно е, че изпълнението на изобретението включва всички непредвидени промени, модификации, отстранявания или допълнения към процедурите и описаните тук
протоколи, което е в обсега на дадените по-долу претенции и техните еквиваленти.

Claims (18)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за получаване на таблета, съдържаща активна съставка, подбрана от групата, съставена от:
    4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    1Ч-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина; 4-(1М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина; 1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и
    4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, характеризиращ се с това, че включва:
    получаване на смес, чрез смесване на активната съставка с:
    разредител, подбран от: безводна лактоза и водна, почти течна лактоза, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, подбрани от групата, съставена от: средства, спомагащи пресоването, аромати, стимулатори на на ароматите, подсладители и консерванти;
    смазване на сместа с мазилно вещество и пресоване на получената смазана смес в таблети с желана форма.
  2. 2. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че активната съставка е 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.
  3. 3. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че активната съставка е мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бифосфонова киселина.
  4. 4. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че сухото свързващо вещество е микрокристална целулоза.
  5. 5. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че дезинтегриращият агент е подбран от групата, съставена от модифицирано нишесте, модифициран целулозен полимер и натриева кроскармелоза или от тяхна смес.
  6. 6. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че дезинте гриращият агент е натриева кроскармелоза.
  7. 7. Методът от Претенция 1, характеризиращ се с това, че мазилното вещество е магнезиев стеарат.
  8. 8. Твърд състав, съдържащ активна съставка, подбрана от групата съставена от:
    4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина; М-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина; 4-(1М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина; 1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и
    4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли; който е приготвен съгласно метода от Претенция 1.
  9. 9. Фармацевтичен състав, включващ тегловно около 0,5 до 40% активна съставка, подбрана от групата, съставена от:
    4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    М-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    4-(М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    ·· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · ·· • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ···
    3- (М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина; 1-хидрокси-3-(М-метил-1\1-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова к-на;
    1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и
    4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, и от около 60 до 99,5% ексципиенти, състоящи се основно от: безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза; микрокристална целулоза; натриева кроскармелоза и магнезиев стеарат.
  10. 10. фармацевтичен състав, състоящ се тегловно от около 0,5 до 40% от активна съставка, подбрана от групата, съставена от:
    4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    М-метил-4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    4-(М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    3-амино-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    3-(М,М-диметиламино)-1-хидроксипропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бифосфонова киселина;
    1-хидрокси-2-[3-пиридил]етилиден-1,1-бифосфонова киселина и
    4-(хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, около 10% до 80% тегловни безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза; около 5 до 50% тегловни микрокристална целулоза;
    около 0,5 до 10% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 5% тегловни магнезиев стеарат.
  11. 11. фармацевтичният състав от Претенция 10, включващ около 0,5 до 25% тегловни активна съставка, около 30 до 70% тегловни активна съставка, околоЗО до 70% тегловни безводна лактоза или водна, почти течна лактоза; около 30 до 50% тегловни микрокристална целулоза; около 0,5 до 5% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 2% тегловни магнезиев стеарат.
    •··· ·· ···· • · * · · • ··· · ···· • · · · · · ·
  12. 12. фармацевтичният състав от Претенция 10, в който активната съставка е
    4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.
  13. 13. фармацевтичният състав от Претенция 10, в който активната съставка е мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина.
  14. 14. Фармацевтичният състав от Претенция 13, включващ около 1 до 25% тегловни активна съставка, мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1 хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина, около 40 до 60% тегловни безводна лактоза, около 35 до 45% тегловни микрокристална целулоза; около 0,5 до 2% тегловни натриева кроскармелоза и около 0,1 до 1% тегловен магнезиев стеарат.
  15. 15. Таблета, приготвена от фармацевтичния състав на Претенция 13.
  16. 16. Таблета, приготвена от фармацевтичния състав на Претенция 10.
  17. 17. Метод за получаване на таблета, съдържаща като активна съставка основен азот-съдържащ бифосфонат, характеризиращ се с това, че включва:
    приготвяне на смес, чрез смесване на активната съставка с:
    разредител, подбран от: безводна лактоза и водна, почти течна лактоза, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, подбрани от групата, съставена от: средства, спомагащи пресоването, ароматизатори, усулители на ароматизаторите, подсладители и консерванти;
    смазване на сместа с мазилно вещество и пресоване на получената смазана смес в таблета с желана форма.
  18. 18. Твърда дозировка, съдържаща като активна съставка основно азотсъдържащ бифосфонат, при което дозировката е приготвена по метода на
    Претенция 1.
BG99663A 1992-12-02 1995-05-23 Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини BG62795B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/984,399 US5358941A (en) 1992-12-02 1992-12-02 Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
PCT/US1993/011172 WO1994012200A1 (en) 1992-12-02 1993-11-17 Dry mix formulation for bisphosphonic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99663A true BG99663A (bg) 1996-02-28
BG62795B1 BG62795B1 (bg) 2000-08-31

Family

ID=25530524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99663A BG62795B1 (bg) 1992-12-02 1995-05-23 Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини

Country Status (32)

Country Link
US (5) US5358941A (bg)
EP (2) EP1051975A1 (bg)
JP (3) JP3365634B2 (bg)
KR (2) KR100473750B1 (bg)
CN (3) CN1066624C (bg)
AT (1) ATE196736T1 (bg)
AU (1) AU677264C (bg)
BG (1) BG62795B1 (bg)
CA (1) CA2149052C (bg)
CY (1) CY2236B1 (bg)
CZ (2) CZ289966B6 (bg)
DE (1) DE69329533T2 (bg)
DK (1) DK0690719T3 (bg)
ES (1) ES2150979T3 (bg)
FI (1) FI113839B (bg)
GR (1) GR3034936T3 (bg)
HK (1) HK1009252A1 (bg)
HU (1) HU220604B1 (bg)
IL (1) IL107741A (bg)
LV (1) LV12715B (bg)
MX (1) MX9307569A (bg)
NO (1) NO308986B3 (bg)
NZ (1) NZ258442A (bg)
PL (1) PL309245A1 (bg)
PT (1) PT690719E (bg)
RO (1) RO113429B1 (bg)
RU (1) RU2148405C1 (bg)
SK (1) SK282100B6 (bg)
TW (1) TW422707B (bg)
UA (1) UA46701C2 (bg)
WO (1) WO1994012200A1 (bg)
ZA (1) ZA938979B (bg)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096342A (en) 1997-03-12 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
SK279589B6 (sk) * 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
ES2154744T3 (es) * 1994-12-14 2001-04-16 Enbalt Trading Ltd Formulaciones de comprimidos farmaceuticos para compresion directa.
WO1996035407A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Merck & Co., Inc. Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts
CA2221844A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Disodium alendronate formulations
ES2236737T3 (es) * 1995-06-06 2005-07-16 MERCK & CO., INC. Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas.
US6117856A (en) * 1996-02-14 2000-09-12 Binderman; Itzhak Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
BR9712197A (pt) * 1996-10-04 1999-08-31 Merck & Co Inc Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso.
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
KR100400053B1 (ko) * 1997-06-11 2003-09-29 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
IL121623A (en) * 1997-08-26 2000-06-29 Unipharm Ltd Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid
US7598246B2 (en) 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6896871B2 (en) 1998-04-02 2005-05-24 Mbc Research, Inc. Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6750340B2 (en) 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US8586781B2 (en) * 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US6214812B1 (en) * 1998-04-02 2001-04-10 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
BR9910481A (pt) 1998-06-11 2001-01-09 Upjohn Co Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua
US6099865A (en) * 1998-07-08 2000-08-08 Fmc Corporation Croscarmellose taste masking
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
PL351674A1 (en) * 1999-05-21 2003-05-19 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
AR024462A1 (es) * 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US6468559B1 (en) 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
CZ289261B6 (cs) 2000-07-11 2001-12-12 Léčiva, A.S. Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby
US6638920B2 (en) * 2000-07-21 2003-10-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
CA2434169C (en) * 2001-01-12 2011-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
MXPA03008997A (es) * 2001-04-10 2004-02-12 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composicion de liberacion por impulso temporizado.
PL366453A1 (en) * 2001-05-01 2005-02-07 Pfizer Products Inc. Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
BR0209360A (pt) * 2001-05-02 2004-06-08 Novartis Ag Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose
TWI349553B (en) * 2001-12-21 2011-10-01 Procter & Gamble Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
CN1620284B (zh) * 2001-12-24 2010-04-28 特瓦制药工业有限公司 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050176685A1 (en) * 2002-04-05 2005-08-11 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
MXPA04009586A (es) * 2002-05-10 2005-01-11 Hoffmann La Roche Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis.
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
JP3857706B2 (ja) * 2002-05-17 2006-12-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
SI1596870T2 (sl) * 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US10517883B2 (en) * 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
AU2004275569B2 (en) * 2003-09-29 2011-04-21 Cipla Limited Pharmaceutical formulation with improved stability
US6783772B1 (en) * 2003-12-12 2004-08-31 Sanjeev Khandelwal Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
AU2006225117A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008020305A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of bisphosphonic acids
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
CN101522032A (zh) * 2006-11-21 2009-09-02 帝国制药美国公司 二膦酸吸入制剂及其使用方法
US20100179110A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US20100034752A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-11 Toru Hibi Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2210596A1 (en) 2009-01-22 2010-07-28 Laboratorios Liconsa, S.A. Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof
MX2011008554A (es) 2009-05-19 2011-10-06 Celgene Corp Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona.
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TW201309650A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Exelixis Inc 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CA2861594A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
EP2992885A3 (en) 2014-09-02 2016-05-18 Jansfat Biotechnology Co., Ltd. Method for inhibiting a liver disease
TWI702962B (zh) 2016-05-02 2020-09-01 健脂生物科技股份有限公司 治療脂質代謝紊亂的組合物及其方法
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036368A (en) * 1963-10-31 1966-07-20 Nat Dairy Prod Corp Method for the manufacture of lactose-containing tablets
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
US4822609A (en) 1984-12-21 1989-04-18 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0275468B1 (de) * 1986-12-20 1991-02-06 Roche Diagnostics GmbH Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
JP2525478B2 (ja) * 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
US5070108A (en) * 1990-10-12 1991-12-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose

Also Published As

Publication number Publication date
CA2149052A1 (en) 1994-06-09
PT690719E (pt) 2001-02-28
IL107741A0 (en) 1994-02-27
JP3854187B2 (ja) 2006-12-06
HU9501590D0 (en) 1995-08-28
TW422707B (en) 2001-02-21
PL309245A1 (en) 1995-10-02
HU220604B1 (hu) 2002-03-28
CZ289966B6 (cs) 2002-05-15
RO113429B1 (ro) 1998-07-30
AU677264B2 (en) 1997-04-17
HK1009252A1 (en) 1999-05-28
FI113839B (fi) 2004-06-30
BG62795B1 (bg) 2000-08-31
EP1051975A1 (en) 2000-11-15
CZ134695A3 (en) 1995-10-18
CA2149052C (en) 2003-03-25
CY2236B1 (en) 2003-07-04
CN1160076C (zh) 2004-08-04
RU2148405C1 (ru) 2000-05-10
JPH08506092A (ja) 1996-07-02
CN1066624C (zh) 2001-06-06
AU5611594A (en) 1994-06-22
ZA938979B (en) 1994-08-03
KR100473750B1 (ko) 2005-03-07
MX9307569A (es) 1995-01-31
GR3034936T3 (en) 2001-02-28
NO952184L (no) 1995-06-01
ES2150979T3 (es) 2000-12-16
JP2002348241A (ja) 2002-12-04
CN1233468A (zh) 1999-11-03
WO1994012200A1 (en) 1994-06-09
JP4267877B2 (ja) 2009-05-27
KR100286063B1 (ko) 2001-05-02
IL107741A (en) 1997-06-10
KR20030096426A (ko) 2003-12-31
UA46701C2 (uk) 2002-06-17
US5882656A (en) 1999-03-16
SK282100B6 (sk) 2001-11-06
NZ258442A (en) 1996-12-20
EP0690719A1 (en) 1996-01-10
CZ290197B6 (cs) 2002-06-12
JP2003073277A (ja) 2003-03-12
NO308986B1 (no) 2000-11-27
US6194004B1 (en) 2001-02-27
US5681590A (en) 1997-10-28
US5358941A (en) 1994-10-25
SK73195A3 (en) 1995-12-06
JP3365634B2 (ja) 2003-01-14
KR950703985A (ko) 1995-11-17
NO308986B3 (no) 2000-11-27
LV12715B (en) 2001-12-20
LV12715A (lv) 2001-09-20
CN1554349A (zh) 2004-12-15
DK0690719T3 (da) 2000-12-18
FI952685A (fi) 1995-06-01
AU677264C (en) 2005-09-29
EP0690719A4 (bg) 1996-01-24
US6090410A (en) 2000-07-18
CN1098907A (zh) 1995-02-22
HUT72645A (en) 1996-05-28
EP0690719B1 (en) 2000-10-04
NO952184D0 (no) 1995-06-01
DE69329533D1 (de) 2000-11-09
FI952685A0 (fi) 1995-06-01
ATE196736T1 (de) 2000-10-15
DE69329533T2 (de) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99663A (bg) Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини
EP0756484B1 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6692764B2 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6406714B1 (en) Dry mix formulation for bisphosphonic acids
HU211497A9 (hu) Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik.