JP3365634B2 - ビスホスホン酸のドライミックス製剤 - Google Patents
ビスホスホン酸のドライミックス製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
医薬分野においては医薬物質を錠剤に調合するために
種々の方法が使用される。特に湿粒法は最も広く使用さ
れている方法の１つである。
種々の方法が使用される。特に湿粒法は最も広く使用さ
れている方法の１つである。
種々のビスホスホン酸が、骨吸収に係わる疾患の治療
及び予防に有効であると開示されており、米国特許第3,
962,432号明細書；同第4,054,598号明細書；同第4,267,
108号明細書；同第4,327,039号明細書；同第4,621,077
号明細書；同第4,624,947号明細書；同第4,746,654号明
細書；同第4,922,077号明細書及びEPO特許出願公開第0,
252,504号明細書にその代表例を見ることができる。し
かしながら、ビスホスホン酸の標準的な錠剤製造方法に
は重大な問題点がある。
及び予防に有効であると開示されており、米国特許第3,
962,432号明細書；同第4,054,598号明細書；同第4,267,
108号明細書；同第4,327,039号明細書；同第4,621,077
号明細書；同第4,624,947号明細書；同第4,746,654号明
細書；同第4,922,077号明細書及びEPO特許出願公開第0,
252,504号明細書にその代表例を見ることができる。し
かしながら、ビスホスホン酸の標準的な錠剤製造方法に
は重大な問題点がある。
特に、塩基性窒素含有官能基を有するビスホスホン酸
は標準製剤助剤のラクトースと相互反応し、退色、不安
定性及び効力減退をもたらし得る。この有効成分劣化
は、水の存在下及び／または昇温下で特に増進する。こ
の配合不適は、ビスホスホン酸の遊離アミノ基が糖質
（例えばラクトース）の「グリコシド性」ヒドロキシル
基と反応して褐色劣化物を形成する結果となるメイラー
ド（または「褐変」）反応に起因することが推定され
る。この問題はラクトースを加えないようにすれば回避
し得るが、不活性希釈剤としてのラクトースの使用は一
般に望ましい。
は標準製剤助剤のラクトースと相互反応し、退色、不安
定性及び効力減退をもたらし得る。この有効成分劣化
は、水の存在下及び／または昇温下で特に増進する。こ
の配合不適は、ビスホスホン酸の遊離アミノ基が糖質
（例えばラクトース）の「グリコシド性」ヒドロキシル
基と反応して褐色劣化物を形成する結果となるメイラー
ド（または「褐変」）反応に起因することが推定され
る。この問題はラクトースを加えないようにすれば回避
し得るが、不活性希釈剤としてのラクトースの使用は一
般に望ましい。
本発明は、製剤中でのビスホスホン酸とラクトースの
かかる相互反応が回避される錠剤及びその製造方法を提
供することにより上記問題を解決する。更に本発明は、
圧縮前に顆粒化することも水を添加することもなく、成
分を混合するだけでよいので、加工上の長所を与える。
かかる相互反応が回避される錠剤及びその製造方法を提
供することにより上記問題を解決する。更に本発明は、
圧縮前に顆粒化することも水を添加することもなく、成
分を混合するだけでよいので、加工上の長所を与える。
発明の詳細
本発明は、第１の実施態様においては、直接打錠（ド
ライミックス）錠剤によるビスホスホン酸の医薬組成物
の製造方法に係わる。該方法は、水を添加せずに、ビス
ホスホン酸と最少量の他の加工助剤との混合物を使用す
る。錠剤用製剤は、直接打錠前に水和せずに（即ち水を
混合物に追加しない）製剤成分を混合することにより製
造される。
ライミックス）錠剤によるビスホスホン酸の医薬組成物
の製造方法に係わる。該方法は、水を添加せずに、ビス
ホスホン酸と最少量の他の加工助剤との混合物を使用す
る。錠剤用製剤は、直接打錠前に水和せずに（即ち水を
混合物に追加しない）製剤成分を混合することにより製
造される。
特に本発明のこの実施態様は、有効成分としてビスホ
スホン酸を含む錠剤の製造方法であって、 有効成分を、 希釈剤、 乾燥結合剤、 崩壊剤、並びに、 圧縮助剤、着香料、着香増強剤、甘味料及び保存剤か
らなる群から選択される１種以上の任意追加成分 と混合することにより混合物を形成し； 滑沢剤を用いて混合物を滑らかにし；更に、 得られた滑性混合物を所望の錠剤形状に圧縮する ことからなる方法に係わる。
スホン酸を含む錠剤の製造方法であって、 有効成分を、 希釈剤、 乾燥結合剤、 崩壊剤、並びに、 圧縮助剤、着香料、着香増強剤、甘味料及び保存剤か
らなる群から選択される１種以上の任意追加成分 と混合することにより混合物を形成し； 滑沢剤を用いて混合物を滑らかにし；更に、 得られた滑性混合物を所望の錠剤形状に圧縮する ことからなる方法に係わる。
上述の方法を使用し、医薬投与のための固体剤形、特
に錠剤を製造し得る。
に錠剤を製造し得る。
好ましい希釈剤としてはラクトースが挙げられる。特
に流動加工性の観点から無水ラクトースが好ましいが、
水和高流動性ラクトースも使用し得る。
に流動加工性の観点から無水ラクトースが好ましいが、
水和高流動性ラクトースも使用し得る。
好ましい乾燥結合剤はセルロースである。特に微晶質
セルロースが好ましい。微晶質セルロースはFMC社から
商品名“Avicel"で市販されている。
セルロースが好ましい。微晶質セルロースはFMC社から
商品名“Avicel"で市販されている。
崩壊剤は、数種の改質澱粉または改質セルロースポリ
マーのいずれかとし得るが、クロスカルメロースナトリ
ウム（crosscarmellose sodium）が好ましい。クロスカ
ルメロースナトリウムNFタイプＡは商品名“Ａ−di−so
l"で市販されている。
マーのいずれかとし得るが、クロスカルメロースナトリ
ウム（crosscarmellose sodium）が好ましい。クロスカ
ルメロースナトリウムNFタイプＡは商品名“Ａ−di−so
l"で市販されている。
好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムが
挙げられる。
挙げられる。
本発明に有効成分として使用し得るビスホスホン酸の
例としては、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビス
ホスホン酸； Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸； ４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸； ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビ
スホスホン酸； ３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロ
ピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルア
ミノ）プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−
1,1−ビスホスホン酸； 及び４−（ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン
酸）ピペリジン またはこれらの医薬上容認可能な塩 が挙げられる。
例としては、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビス
ホスホン酸； Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸； ４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸； ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビ
スホスホン酸； ３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロ
ピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルア
ミノ）プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−
1,1−ビスホスホン酸； 及び４−（ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン
酸）ピペリジン またはこれらの医薬上容認可能な塩 が挙げられる。
ビスホスホン酸の製造方法は、例えば米国特許第3,96
2,432号明細書；同第4,054,598号明細書；同第4,267,10
8号明細書；同第4,327,039号明細書；同第4,407,761号
明細書；同第4,621,077号明細書；同第4,624,947号明細
書；同第4,746,654号明細書；同第4,922,077号明細書及
びEPO特許出願公開第0,252,504号明細書に見ることがで
きる。特に、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸及び４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水
和物の製造方法は、それぞれ米国特許第4,407,761号明
細書及び同第4,922,077号明細書に見ることができる。
2,432号明細書；同第4,054,598号明細書；同第4,267,10
8号明細書；同第4,327,039号明細書；同第4,407,761号
明細書；同第4,621,077号明細書；同第4,624,947号明細
書；同第4,746,654号明細書；同第4,922,077号明細書及
びEPO特許出願公開第0,252,504号明細書に見ることがで
きる。特に、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸及び４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水
和物の製造方法は、それぞれ米国特許第4,407,761号明
細書及び同第4,922,077号明細書に見ることができる。
ビスホスホン酸の医薬上容認可能な塩も本発明に使用
し得る。ビスホスホン酸の塩基塩の例として、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩〔例えばカリウム及び（好まし
い）ナトリウム塩（一−、二−及び三ナトリウム塩を含
む）〕、アルカリ土類金属塩〔例えばカルシウム及びマ
グネシウム塩〕、有機塩基との塩〔例えばジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン〕、及びア
ミノ酸との塩〔例えばアルギニン、リシン〕などが挙げ
られる。無毒性の生理的に容認可能な塩が好ましい。塩
は、米国特許第4,922,077号明細書に記載のごとき当分
野において公知の方法で製造し得る。
し得る。ビスホスホン酸の塩基塩の例として、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩〔例えばカリウム及び（好まし
い）ナトリウム塩（一−、二−及び三ナトリウム塩を含
む）〕、アルカリ土類金属塩〔例えばカルシウム及びマ
グネシウム塩〕、有機塩基との塩〔例えばジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン〕、及びア
ミノ酸との塩〔例えばアルギニン、リシン〕などが挙げ
られる。無毒性の生理的に容認可能な塩が好ましい。塩
は、米国特許第4,922,077号明細書に記載のごとき当分
野において公知の方法で製造し得る。
本発明においては、ビスホスホン酸は４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸である
のが好ましい。ビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン−1,1−ビスホスホンのナトリウム
塩、特に４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1
−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物であれば尚い
っそう好ましい。
−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸である
のが好ましい。ビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン−1,1−ビスホスホンのナトリウム
塩、特に４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1
−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物であれば尚い
っそう好ましい。
本発明の別の実施態様は、本発明方法によって製造さ
れたビスホスホン酸を含む直接打錠医薬組成物、例えば
錠剤である。一般にかかる医薬組成物は有効成分として
約0.5〜40重量％のビスホスホン酸と約60〜99.5重量％
の加工助剤とを含み、水は添加されない。特に加工助剤
な希釈剤、乾燥結合剤、崩壊剤及び滑沢剤である。好ま
しい加工助剤としては、無水ラクトースまたは水和高流
動性ラクトース、微晶質セルロース、クロスカルマロー
スナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられ
る。
れたビスホスホン酸を含む直接打錠医薬組成物、例えば
錠剤である。一般にかかる医薬組成物は有効成分として
約0.5〜40重量％のビスホスホン酸と約60〜99.5重量％
の加工助剤とを含み、水は添加されない。特に加工助剤
な希釈剤、乾燥結合剤、崩壊剤及び滑沢剤である。好ま
しい加工助剤としては、無水ラクトースまたは水和高流
動性ラクトース、微晶質セルロース、クロスカルマロー
スナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられ
る。
好ましい医薬組成物は、約0.5〜40重量％の有効成分
としてのビスホスホン酸；約10〜80重量％の無水ラクト
ースまたは水和高流動性ラクトース；約５〜50重量％の
微晶質セルロース；約0.5〜10重量％のクロスカルマロ
ースナトリウム；及び約0.1〜５重量％のステアリン酸
マグネシウムを含む。
としてのビスホスホン酸；約10〜80重量％の無水ラクト
ースまたは水和高流動性ラクトース；約５〜50重量％の
微晶質セルロース；約0.5〜10重量％のクロスカルマロ
ースナトリウム；及び約0.1〜５重量％のステアリン酸
マグネシウムを含む。
好ましい医薬組成物は通常は錠剤の形態である。錠剤
は、例えば50mg〜1.0g正味重量、より好ましくは100〜5
00mg正味重量、最も好ましくは200〜300mg正味重量とし
得る。
は、例えば50mg〜1.0g正味重量、より好ましくは100〜5
00mg正味重量、最も好ましくは200〜300mg正味重量とし
得る。
より好ましい本発明医薬組成物は、約0.5〜25重量％
の、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビ
スホスホン酸及び４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物から
選択されるビスホスホン酸；約30〜70重量％の無水ラク
トースまたは水和高流動性ラクトース；約30〜50重量％
の微晶質セルロース；約0.5〜５重量％のクロスカルマ
ロースナトリウム；及び約0.1〜２重量％のステアリン
酸マグネシウムを含む。
の、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビ
スホスホン酸及び４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物から
選択されるビスホスホン酸；約30〜70重量％の無水ラク
トースまたは水和高流動性ラクトース；約30〜50重量％
の微晶質セルロース；約0.5〜５重量％のクロスカルマ
ロースナトリウム；及び約0.1〜２重量％のステアリン
酸マグネシウムを含む。
特に好ましい医薬組成物は、約１〜25重量％の有効成
分；約40〜60重量％の無水ラクトース；約35〜45重量％
の微晶質セルロース；約0.5〜２重量％のクロスカルマ
ロースナトリウム；及び約0.1〜１重量％のステアリン
酸マグネシウムを含む。市販を考えたときに好ましい医
薬組成物には下記のものがある： 2.5mg遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約1.63重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約5
6.87重量％の無水ラクトース；約40重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；
及び約0.5重量％のステアリン酸マグネシウム； 5mgの遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約3.25重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約5
5.25重量％の無水ラクトース；約40重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；
及び約0.5重量％のステアリン酸マグネシウム； 25mgの遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約16.4重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約4
2.1重量％の無水ラクトース；約40重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；
及び約0.5重量％のステアリン酸マグネシウム； 50mgの遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約21.8重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約3
6.7重量％の無水ラクトース；約40重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロース；及び約0.5
重量％のステアリン三マグネシウム。
分；約40〜60重量％の無水ラクトース；約35〜45重量％
の微晶質セルロース；約0.5〜２重量％のクロスカルマ
ロースナトリウム；及び約0.1〜１重量％のステアリン
酸マグネシウムを含む。市販を考えたときに好ましい医
薬組成物には下記のものがある： 2.5mg遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約1.63重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約5
6.87重量％の無水ラクトース；約40重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；
及び約0.5重量％のステアリン酸マグネシウム； 5mgの遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約3.25重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約5
5.25重量％の無水ラクトース；約40重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；
及び約0.5重量％のステアリン酸マグネシウム； 25mgの遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約16.4重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約4
2.1重量％の無水ラクトース；約40重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；
及び約0.5重量％のステアリン酸マグネシウム； 50mgの遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約21.8重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約3
6.7重量％の無水ラクトース；約40重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロース；及び約0.5
重量％のステアリン三マグネシウム。
本発明の医薬錠剤組成物は、医薬製剤分野で公知の広
範囲の種々の賦形剤から選択され得る１種以上の追加製
剤成分を含んでもよい。錠剤の所望の特性に従い、錠剤
組成物を製造する際のそれらの公知の用途に基づいて任
意の数類の成分を単独または組合せて選択し得る。この
ような成分としては、限定的ではないが、希釈剤、圧縮
助剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着香料、着香増強剤、
甘味料及び保存剤が挙げられる。
範囲の種々の賦形剤から選択され得る１種以上の追加製
剤成分を含んでもよい。錠剤の所望の特性に従い、錠剤
組成物を製造する際のそれらの公知の用途に基づいて任
意の数類の成分を単独または組合せて選択し得る。この
ような成分としては、限定的ではないが、希釈剤、圧縮
助剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着香料、着香増強剤、
甘味料及び保存剤が挙げられる。
本明細書において使用される「錠剤」なる用語は、剤
皮があろうとなかろうと、全ての形状及び寸法の圧縮医
薬剤形を含むものとする。剤皮に使用し得る物質として
はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料及び着
色料が挙げられる。
皮があろうとなかろうと、全ての形状及び寸法の圧縮医
薬剤形を含むものとする。剤皮に使用し得る物質として
はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料及び着
色料が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、カルシウムまたはリン酸代謝
障害及び関連疾患の治療または予防処置に有用である。
かかる疾患は下記の２つのカテゴリーに分類され得る： 1.カルシウム塩、主としてリン酸カルシウムの異常（異
所）蓄積、病理的組織硬化及び骨形成異常。
障害及び関連疾患の治療または予防処置に有用である。
かかる疾患は下記の２つのカテゴリーに分類され得る： 1.カルシウム塩、主としてリン酸カルシウムの異常（異
所）蓄積、病理的組織硬化及び骨形成異常。
2.骨吸収低下の利を得た状態。骨吸収の低下は、吸収と
形成のバランスを向上し、骨損失を低下させ、骨増量を
もたらす。骨吸収の低下により骨分解性病変に伴う疼痛
が緩和され、かかる病変の発生率及び／または拡大が低
減される。
形成のバランスを向上し、骨損失を低下させ、骨増量を
もたらす。骨吸収の低下により骨分解性病変に伴う疼痛
が緩和され、かかる病変の発生率及び／または拡大が低
減される。
かかる疾患としては、骨粗鬆症（エストロゲン欠乏
症、不動及びグルココルチコイド誘発性並びに老人性を
含む）、骨ジストロフィー、パジェット病、骨化性筋
炎、ベクテリエフ病、悪性カルシウム過剰症、転移性骨
疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結
石、血管硬化（硬化症）、関節炎、骨液嚢炎、神経炎、
及びテタニーが挙げられる。
症、不動及びグルココルチコイド誘発性並びに老人性を
含む）、骨ジストロフィー、パジェット病、骨化性筋
炎、ベクテリエフ病、悪性カルシウム過剰症、転移性骨
疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結
石、血管硬化（硬化症）、関節炎、骨液嚢炎、神経炎、
及びテタニーが挙げられる。
骨吸収が増加すると、血漿中のカルシウム及びリン酸
濃度が病理的に高くなり得るが、本発明医薬組成物を使
用することによりこれを緩和し得る。
濃度が病理的に高くなり得るが、本発明医薬組成物を使
用することによりこれを緩和し得る。
以下、本発明を説明する目的で実施例を与えるが、こ
れらの実施例は本発明の範囲及主旨を制限するものでは
ない。
れらの実施例は本発明の範囲及主旨を制限するものでは
ない。
実施例１
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸5mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 4,000錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 6.55mg 26.2g 無水ラクトースNF 110.45mg 441.8g 微晶質セルロースNF 80.0 mg 320.0g ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg 4.0g クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 8.0g リボンブレンダーにおいて、（１錠当たり5mgの無水
遊離酸に等価の）有効成分を1/3の微晶質セルロースNF
及び1/2の無水ラクトースNFと20RPMで５分間前混合し
た。プレミックスに残りの2/3の微晶質NF及び残りの1/2
の無水ラクトースNFを加え、これを20RPMで10分間混合
した。混合した粉末にクロスカルメロースナトリウムを
加え、20RPMで５分間混合した。最後にステアリン酸マ
グネシウムを90メッシュスクリーンを通して混合物に加
え、20RPMで更に５分間混合した。滑性混合物を圧縮
し、5mg有効成分の錠剤を得た。
スホン酸5mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 4,000錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 6.55mg 26.2g 無水ラクトースNF 110.45mg 441.8g 微晶質セルロースNF 80.0 mg 320.0g ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg 4.0g クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 8.0g リボンブレンダーにおいて、（１錠当たり5mgの無水
遊離酸に等価の）有効成分を1/3の微晶質セルロースNF
及び1/2の無水ラクトースNFと20RPMで５分間前混合し
た。プレミックスに残りの2/3の微晶質NF及び残りの1/2
の無水ラクトースNFを加え、これを20RPMで10分間混合
した。混合した粉末にクロスカルメロースナトリウムを
加え、20RPMで５分間混合した。最後にステアリン酸マ
グネシウムを90メッシュスクリーンを通して混合物に加
え、20RPMで更に５分間混合した。滑性混合物を圧縮
し、5mg有効成分の錠剤を得た。
実施例２
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸2.5mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 3.26mg 無水ラクトースNF 113.74mg 微晶質セルロースNF 80.0 mg ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
スホン酸2.5mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 3.26mg 無水ラクトースNF 113.74mg 微晶質セルロースNF 80.0 mg ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例３
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸10.0mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 13.05mg 無水ラクトースNF 103.95mg 微晶質セルロースNF 80.0 mg ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
スホン酸10.0mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 13.05mg 無水ラクトースNF 103.95mg 微晶質セルロースNF 80.0 mg ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例４
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸40.0mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 51.21mg 無水ラクトースNF 64.79mg 微晶質セルロースNF 80.0 mg ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
スホン酸40.0mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 51.21mg 無水ラクトースNF 64.79mg 微晶質セルロースNF 80.0 mg ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例５
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸25mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 4,000錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 32.75mg 131.0g 無水ラクトースNF 84.25mg 337.0g 微晶質セルロースNF 80.0 mg 320.0g ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg 4.0g クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 8.0g 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
スホン酸25mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 4,000錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 32.75mg 131.0g 無水ラクトースNF 84.25mg 337.0g 微晶質セルロースNF 80.0 mg 320.0g ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.00mg 4.0g クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 2.00mg 8.0g 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例６
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸50mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 2,500錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 65.5mg 163.75g 無水ラクトースNF 110.0mg 275.0 g 微晶質セルロースNF 120.0mg 300.0 g ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.5mg 3.75g クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 3.0mg 7.5 g 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
スホン酸50mg相当の有効成分の錠剤を製造する方法 成分 １錠当たりの量 2,500錠当たりの量 有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 65.5mg 163.75g 無水ラクトースNF 110.0mg 275.0 g 微晶質セルロースNF 120.0mg 300.0 g ステアリン酸マグネシウム微粉末NF 1.5mg 3.75g クロスカルメロースナトリウムNFタイプＡ 3.0mg 7.5 g 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例７
安定性試験
（１錠当たり5mgの無水遊離４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸に等価の）有効
成分の錠剤を、賦形剤を変え、種々の条件下で製造し
た。実施例１に従って直接打錠錠剤を製造し、更に下記
の方法に従って湿粒錠剤を製造した。かかる錠剤の安定
性を、40℃/75％相対湿度における皿開放条件下で試験
し、次の知見が得られた。
キシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸に等価の）有効
成分の錠剤を、賦形剤を変え、種々の条件下で製造し
た。実施例１に従って直接打錠錠剤を製造し、更に下記
の方法に従って湿粒錠剤を製造した。かかる錠剤の安定
性を、40℃/75％相対湿度における皿開放条件下で試験
し、次の知見が得られた。
1.湿粒法により製造した無水ラクトースを含む製剤にお
いては２週間以内に錠剤が変色した。
いては２週間以内に錠剤が変色した。
2.湿粒法により製造した水和ラクトースを含む製剤にお
いては４週間以内に錠剤が変色した。
いては４週間以内に錠剤が変色した。
3.直接打錠（ドライミックス）製剤として製造された製
剤においては４週間後も錠剤は変色しなかった。有効成
分の分析から、この期間に効力減退及び劣化物の形成は
なかったことが確認された。表Ｉは、湿粒製剤と比較し
たときの直接打錠製剤の安定性を示す。
剤においては４週間後も錠剤は変色しなかった。有効成
分の分析から、この期間に効力減退及び劣化物の形成は
なかったことが確認された。表Ｉは、湿粒製剤と比較し
たときの直接打錠製剤の安定性を示す。
湿粒錠剤製造法
１）適当な大きさのブレンダーにおいて無水ラクトー
ス、アレンドロネートナトリウム（alendronate sodiu
m）及び微晶質セルロースを混合した。
ス、アレンドロネートナトリウム（alendronate sodiu
m）及び微晶質セルロースを混合した。
２）混合物を＃30メッシュのふるいにかけ、更に再混合
した。
した。
３）粉末混合物を適量の水を用いて、ケーク化するまで
顆粒化した。
顆粒化した。
４）湿潤塊を５＃スクリーンに通した。
５）一様の大きさの湿潤顆粒を強制通風乾燥器において
40〜45℃で、105℃における乾燥減量が２％未満となる
まで乾燥した。
40〜45℃で、105℃における乾燥減量が２％未満となる
まで乾燥した。
６）乾燥した顆粒を適当なスクリーンに通して大きさを
揃えた。
揃えた。
７）一様の大きさの乾燥顆粒を、まずクロスカルメロー
スナトリウム、次いでステアリン酸マグネシウムと混合
した。
スナトリウム、次いでステアリン酸マグネシウムと混合
した。
８）標識顆粒化によって圧縮した。
本明細書は、説明の目的で与えられた実施例と共に本
発明の原理を教示しているが、本発明の実施には、請求
の範囲及びその均等の範囲内となる本明細書に記載の方
法及び処方の適当な変形、適応、変更、削除または追加
の全てが包含されることが理解される。
発明の原理を教示しているが、本発明の実施には、請求
の範囲及びその均等の範囲内となる本明細書に記載の方
法及び処方の適当な変形、適応、変更、削除または追加
の全てが包含されることが理解される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 クラマー，ケネス・エー
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・
18054、グリーン・レーン、スターナー
ズ・ロード・426
(72)発明者 カツダレ，アシヨク・ブイ
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・
19401、ノリスタウン、イースト・フオ
ーナンス・ストリート・801
(56)参考文献 特開 昭58−189193（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−6409（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−23889（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−43196（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−93190（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−239291（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−154692（ＪＰ，Ａ)
特表 平１−500754（ＪＰ，Ａ)
米国特許5047246（ＵＳ，Ａ)
米国特許4822609（ＵＳ，Ａ)
欧州特許出願公開511767（ＥＰ，Ａ
１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/66
A61K 9/20
A61K 47/00
Claims (10)
- 【請求項１】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸； Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸； ４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリ
デン−1,1−ビスホスホン酸； ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビス
ホスホン酸； ３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピ
リデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミ
ノ）プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−1,
1−ビスホスホン酸； 及び ４−（ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン酸）ピ
ペリジンまたはこれらの医薬上容認可能な塩からなる群
から選択される有効成分を含む錠剤を製造する方法であ
って、前記有効成分を、無水ラクトースからなる希釈
剤、乾燥結合剤、崩壊剤、並びに、圧縮助剤、着香料、
着香増強剤、甘味料及び保存剤からなる群から選択され
る１種以上の任意追加成分と混合することにより混合物
を形成し； 滑沢剤を用いて混合物を滑らかにし；更に得られた滑性
混合物を所望の錠剤形状に圧縮することからなる方法。 - 【請求項２】前記有効成分が４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸である請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】前記有効成分が４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三
水和物である請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】前記乾燥結合剤が微晶質セルロースである
請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】前記崩壊剤が、改質澱粉、改質セルロース
ポリマー、及びクロスカルマロースナトリウムまたはこ
れらの組合せからなる群から選択される請求項１に記載
の方法。 - 【請求項６】前記崩壊剤がクロスカルマロースナトリウ
ムである請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムで
ある請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸； Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸； ４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリ
デン−1,1−ビスホスホン酸； ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビス
ホスホン酸； ３−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピ
リデン−1,1−ビスホウホン酸； １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミ
ノ）プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−1,
1−ビスホスホン酸； 及び ４−（ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン酸）ピ
ペリジンまたはこれらの医薬上容認可能な塩からなる群
から選択される有効成分を含む固体剤形であって、請求
項１に記載の方法によって製造された剤形。 - 【請求項９】有効成分として塩基性窒素含有ビスホスホ
ン酸を含む錠剤を製造する方法であって、前記有効成分
を、無水ラクトースからなる希釈剤、乾燥結合剤、崩壊
剤、並びに、圧縮助剤、着香料、着香増強剤、甘味料及
び保存剤からなる群から選択される１種以上の任意追加
成分と混合することにより混合物を形成し； 滑沢剤を用いて混合物を滑らかにし；更に得られた滑性
混合物を所望の錠剤形状に圧縮することからなる方法。 - 【請求項１０】有効成分として塩基性窒素含有ビスホス
ホン酸を含む固体剤形であって、請求項１に記載の方法
によって製造さた剤形。
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| US984,399 | 1992-12-02 | ||
| US07/984,399 US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| PCT/US1993/011172 WO1994012200A1 (en) | 1992-12-02 | 1993-11-17 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
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