TW422707B - Dry mix formulation for bisphosphonic acids - Google Patents

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° 0 7 -7 A6 B6 五、發明説明（]) (諳先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 發明背晉 製箨：r業使用各棟方法來化合錠劑調配物中之藥劑。尤 其以濕顆粒為一種最普遵的方法。 已揭示各種雙膦酸類可用於和骨質再吸收有關疾病的預 防和治療。已知之代衷性實洌如下：美國專利號碼 3, 962, 432 ;美國專利號碼4,054,598 ;美國專利號碼 4,267,108;美圃專利號碼4327,〇39;美圃專利號碼 4,621,077;美國專利號碼4624947;美國專利號碼 4,746,654;美國專利號碼4,922f〇77;及EP0專利法察號 碼 0，2 5 2，504。 丁 然而__酸之錄劑標準調配方法仍具相當的困難性。特 定言之’含ife性氮官能基之雙膦酸可能會與標準調配物中 乳糖交5作用導致舉色，不穗定性及藥效喪失。這種活性 成份的分解在水份存在下及/或溫度升高時特別嚴重。據 推測Ifc種不相容性最主要歸因於馬拉（Maniard)(或褐變 )反應’其中雙膦酸之游離胺基與一種糖類（如乳糖）之 ”配’經基反應，最後導致裼色分解物形成。雖然此項 問題可>乂免用轧糖而避免，但一般霈要使用乳糖作為稀釋 劑0 煙濟部中丧標^局尋工消費合作杜印製 本發明解決此問題之方法為提供一種錠劑調配物及避免 調配物中雙膦酸與乳糖之間反應之製法。此外，本發明亦 提供一項製法儍點，因為該製法僅需接和成份，無需在壓 縮前顆粒化或添加水。 紙張尺度適用令國國家標準（CNS)肀4規格（2】0 X四7公坌） 經清部中兴標準局員工消费合作社印軚 422707 五、發明説明（2) 骑明之詳细說明： 本發明之第一堉具骽實施例悔有關利用直接限鋪（乾混 合物）綻劑調配物來弊锔醫镇姐合物之方法。此製法使用 雙膦酸及#少最無添加水之其他加工輔劑之攀合物。此錠 _調配物之製備乃在蛞縮之前先混合未水合之調配物成份 ί即，無添加水荦此琨合物中）° 更明確言之.本發明之具體實施例係有關製備含有雙膦 酸做為活性成份的錠劑之方法，該製法包括： 使活件成份與下列成份混合，形成混合物： 稀釋劑 乾燥粘合劑 崩解劑 及視需要添加一稀或多種其他成份係選自：壓縮肋劑， 調昧料，促味劑，增甜酬與防腐劑； Μ溜滑繭潤滑仕混合物； 及壓@>斤形成之潤滑涓合物成為所需要之錠劑型式。 本文所ίί示製法可以用來製備固餚劑量型式，特定言之 錠劑*供骼學投藥用。 較佳稀釋劑包括乳糖。特定言之，就流動製法之觀點而 言，Μ無水乳糖較佳*雖然快流速之含水乳糖亦可使用。 一稱較佳乾燦粘合劑為潘維素特定言之，微晶織維素較 佳，微晶纖維素可自FML公司生產，品名為，.愛費絲” (Avice丨）之商品取得。 崩解劑為數揷修飾澱粉或修飾孅维素聚合物的其中一種 -4 - 矣纸張尺度適用中囤國家標準（CN幻甲‘1規格（210 X 297公贷） <請先M讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. 訂. 經濟郎中央標準局tJ.消費合作社印製 ' > l A6 -------—-- —_^______ 五、發明説明（3) ，特定言之，w克洛斯卡蜜納（Cr〇sscarmen〇se S〇dll】H»>較徉。克洛斯卡蜜納NFA型可自品名 ” A c - dl - S 0丨”之商品取得。 較样溜滑劑包栝硬脂酸辑。 本發明可用為活性成份之雙膦酸實例包括： 4-胺基-1-羥基亞丁華-1：1_雙滕酸； 卜甲某_4_胺基-卜羥基亞丁基-1,1-雙瞵酸； 4-(M，N-二甲胺基）-1-羥基亞丁基叫，卜雙膦酸； 3 -胺基-1-經基亞两基-〗，卜雙滕酸； 3 - ( Η，H -二甲胺基）-1 -羥基亞丙基_丨，卜雙膦酸； 卜經基-3-(H-甲基-1戊胺基丨亞丙基]，卜雙膦酸； 1-锊基- 2- [3 -吡啶基]亞乙基-1,卜雙瞵酸； 及4-(拽基亞甲基-1，卜雙膦酸）六氫吡啶；或其駱藥上 可接受之鞔類。 雙瞵酸之製法可見於美國專利號碼3，962,432 ;美踊專 利號碼4.0 5 4.598;美國專利號碼4,267, 108;美國專利號 碼4,327，039 ;美國專利號碼4，407，7δ1 ;美國專利號碼 4,621，〇77;美圃專利號碼4f624,947;美國專利號碼 4，746,654;美國專利號碼4 ,922,077;及ΕΡ0専利法案號 碼0,252,504。特定言之’ 4-胺基-卜羥基-亞丁基-1,卜雙 膦酸及4-胺基-卜羥基-亞丁基„；[，〗-雙膦酸一納鹽三水合 物之製法可分別參考美鼦專利號碼4 ,407,761及美國專利 號碼 4,922,077 。 雙瞵酸之翳藥上可接受之鹽類亦可用於本發明。雙膦酸 -5 - A紙張夂度通用中舀囤家標準（CNS)肀4規格（210 X 297公;!i } <請先閲讀背面之注意事項再瑀寫本頁) -裝- 訂. A6 B6 4227〇7 五、發明説明（4 ) (請先間請背而之注急事項再場寫本頁) 之鹸铺例子包栝箝铺，鹼金靨鹽類，如押_及訥鹽（包括 一納锞》二納薷及三納薷）（較桂者），鹼土金_鹽類如两 锑及鞟輔，與有機鹼類形成之鹽類，如二環己胺鹽，Ν -甲 基蘭糖胺，及與胺基酸•如精氨酸，離氨酸等形成之 镧類。Κ無毒性，生理上可接受之鹽類為宜。該等鹽類可 依相關技蕤h已知的方法製備，如美國專利號碼 4,922.077。 本發明中，較佳雙膦酸為4 -胺基-〗-羥基亞丁基-1 , 1 -雙 瞵特。甚至更佳雙膝酸為4 -胺基-1-羥基亞丁基-1,卜雙滕 酸之納彌，特定言之4-胺基-1-羥基亞丁基-1,〗 -雙膦酸一 訥鹽三水合物。 本發明另一項具體寅陁例為直接壓鋪含有雙膦酸之ϋ藥 钼合物，如錠劑，其製法係依本文所揭示。一般這鉴醫藥 組合物包含約0 . 5罕40重最尤雙瞵酸作為活性成份；及約 60至99. 5爾最X不加水之加工肋麵。更明確言之，此加工 肋劑為1'種稀釋劑，乾惮粘合劑，崩解劑及潤滑劑。較適 官之加工肋劑包栝：無水乳糖或快流速之含水乳糖；微晶 纖維素；克洛斯卡蜜納；及硬脂酸i美。 經濟部中央標準局員4消費合作社印製 較佳醫藥組合物包含約0.5至40重最％雙隣酸做為活性成 份；約10至80重鼍％無水乳糖或快流速含水乳糖；約5至 50電最微晶纖維素；約0. 5至10重量太克洛斯卡蜜納；& 約0 . 1至5重最！Κ硬脂酸ill。 較佳翳藥姐合物一般為錠劑型。錠劑之淨重為例如50毫 克至1.0克，100至500毫克淨重較適宜*及甚至淨重200 * 6 一 Λ紙張又度適用中囤國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） 、h07 A6 _B6 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至300毫克更適官。 根撺本發明更佳翳藥姐合物包含：約0,5至25重量：《雙膦 酸，係選自4-胺基-1-羥基亞丁基-1，卜雙膦酸及4-胺基 -1-羥箪亞丁基-1,卜雙膦酸之一訥鹽三水合物；約30至 70窜最ί；無水乳糖或快流速之含水乳糖；約30至5 0電量！6 微晶潘維素；約0.5至5窜最3；克洛斯卡蜜納；及約0.1至 2窜最3：硬脂除鎂。 丨裝· 特別佳的斟藥姐合物包含約1至2 5 »；活性成份，約40至 6 0窜最Ϊ!無水乳糖；約3 5至4 5重最3Κ微晶纖維累；約0 . 5 至2窜最％克洛斯卡蜜納；及約0 . 1至1重最硬脂酸鎂。擬 做為商業成品之較佳鬍藥姐合物如下：含2.5華克藥效游 雛酸的錠劑：約1.63重量S 4 -胺基-卜羥基-亞丁基-1,卜 雙瞵酸一納鹽三水合物；約56 . 87重最S；無水乳糖；約40重 1尤微晶纖維素；約1電虽S；克洛斯卡蜜納；及約0 . 5重量 iK碑脂酸_。 含5 克藥效游離酸之錠劑：約3. 25重最X 4-胺基-1-羥基-亞丁基-1 雙膦酸一納鹽三水合物；約55. 25重量 5；無水乳糖；約40重1¾微晶纖維素；約1重量$克洛斯 卡蜜納；及約0.5重鼉！S硬脂酸鎂。 含25毫克藥效游離酸之錠劑：約16. 4重量3； 4-胺基-卜 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 $ 蜜 量卡 重斯 1洛 42克 約尤 ,量 重 S 物 1 合約 水； 三素 鹽維 納纖 1 晶 酸微 膦 S 雙量 1-電 t ο 1 4 S-約 基 * 丁糖 Φ-LI - 轧 基水 羥無 鎂 酸 旨 ffn Be 硬 % 最 § 劑 錠 之 酸 離 游 效 藥 ο克 約毫 及50 •’ 含 納 基 胺 - 4 悬 重 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格（2〗0 X 297公;5i ) A6 B6 422707 五、發明説明（6 ) 理某-亞丁某-1.1-雙膦酸一納舖三水合物；約36.7重量ΪΚ 無水轧耥；約4 0窜最S；微晶继維素；約1重最Ϊ；克洛斯卡蜜 納；及約0.5窜最》；硬脂酸鎂。 太發明睜藥錠劑組合物亦含有一或多種其他調配物成份 ，其係選自豁藥調配技转上Β知許多種賦形劑。依據想要 的綻_特件，可選用任何數暈之成份，可單一使用或混合 使用，端賴其在製備錠劑m合物時之已知用途而定。此類 成份包栝（但不限於）稀釋劑，壓縮肋劑，崩解劑，潤滑劑 ，粘合劑，調味料|促味劑I增甜劑及防腐劑。 本文中”綻劑”一詞欲包栝所有形狀與大小*不論有包 衣或無包衣之（1縮豁藥劑最調配物。可用來做為包农的物 皙包栝羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素·氧化駄，滑石 ，增甜劑及色素。 本發明藉藥姐合物可用於治療或預防鈣或磷酹鹽代謝不 正常及有關疾病。這些疾病可分為兩大類： l 鈣主要指磷酸鈣）的不正常（異位 > 沉積，姐織之病 變硬化及骨骼畸形。 2. 可經由降低骨骼再吸收作用而改善之病症。降低贵船 再吸收作用應可改進再吸收及構造間之平衡*減少骨 質流失或增加骨質。骨骼再吸收作用降低時|可減低 與溶骨性傷害有關之疼痛並降低這些傷害之發生與/ 或增加。 這些疾病包括骨稀鬆病（包括雔激素缺乏，固定不動| 葡糖皮質激素所誘發及高舲所致），骨發甭不全，變形性 Λ纸張尺度適用十园國家標準（CN'S)甲4峴格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝------. 訂· 經濟部申央標準局員工消費合作社印製 422707 Λ6 Β6 _ 五、發明説明（7 ) 骨炎（Paget's disease)骨化性肌炎’爱形性窃椎炎 (f^chterew's disease)，惡性高鈣血症，轉移性骨酷疾 病，齒#膜病，瞻石病，腎石病，屎石病，尿结石，動脈 碑化（硬结），關節炎，黏液囊炎’神經炎，及痙雉。 骨骼再趿收作用诮加時，血漿中可随著出琨病理性高鈣 及高磷濟度，此現象可因使用本豁槩姐合物而減輕。 下列宵例乃說明本發明目的•不應視本發明之範圍或内 涵之限制。 __s m ι 4 -胺基-ί -羥基亞丁基-1 ·】.-雙腺酸 _____ 之5一毫錠割的诰稗 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) f裝- 經濟部中央標苹局g工消費合作社印製 成· — --------鱼—.—.—每__ 4 . ο 〇 〇 η 结酬 活件成份 (一納锑三水合物） *· «, 6 . 5 5毫克 26.2 克 無水乳糖，NF 1 1 0 · 45毫克 441.δ克 微晶纖雄素KP δ〇·〇輋克 320·〇克 硬脂酸鎂極细粉末N F 1 〇〇毫克 4.0克 克洛斯卡蜜納N F A型 2_00毫克· 8 . 0克 訂！ 士紙張尸·^度適用中囤國家標準（CNS)肀4規格（210 X 297公代> 4227〇| 82109904號專利申請案 文說明書修正頁（87年9月 五 經濟部中央標準局負工消費合作.社印製 發明説明（牙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ...烤.活性成份（相當於每片錠劑含5奄克無水游離酸）預先 gig量微晶纖維素NF及1/2量無水乳糖NF在螺條混合器 4&2〇}^}1痗合5分鐘。而後將餘下2/3童微晶纖雄素 HF及1/2量無水轧糖NF加至先前混合物中。在20RPM下混 合10分鐘。將克洛斯卡蜜钠加至混合粉末中，於20RPM下 琨合5分鐘。最後使硬脂酸鎂經9〇網目的篩網過篩後加至 琨合物中，並在20RPM下再混合5分鐘。包潤滑之潖合物 壓縮成為含有5毫克活性成份之錠劑。 Μ上實例中，活性成份（單納鹽三水合物）可Μ適當量之 任何其它本文所揭示之雙膦酸化物所取代。一般技藝人士 可由雙膦酸化物之分子量輕易計算其使用量。 窖例 2 4_胺基-1-羥基亞丁基-〗，卜雙膦酸 _之2.5蛋克箨效锭SI丨的製诰稃席_ 份 ___ 3 . 26毫克 113.74毫克 80.0毫克 1 . 00毫克 2 . 00毫克 活性成份（一納鹽三水合物） 無水乳糖，N F 微晶纖維素N F 硬脂酸ΙΜ (極细粉末N F) 克洛斯卡蜜鈉NF Α型 採用實例1之製程製備錠劑。 Μ上實例中，活性成份（箪納鹽三水合物）可Μ適當量之 任何其它本文所掲示之雙膦酸化物所取代。一般技藝人士 可由雙瞵酸化物之分子量輕易計算其使用量。 -10 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 4227〇f32 1099。 專利申謓案 中-文銳明書修正頁（87年9月严 __ B7 五、發明説明（y) -例 4-胺基-卜羥基亞丁基-】，卜雙膦酸 藥效粒椰的製诰稈序

^_iiL 毎Η铨割 活性成份 13.05毫克 納鹽三水合物）

無水乳糖，N F 微晶纖維素，NF 103.95毫克 80.0毫克 硬脂酸鎂（極细粉末NF) .00毫克 克洛斯卡蜜納N F Α型 2 . 00毫克 — 1. I— n n I I n n n t— n __ T ! n d n--I A. t -'-e·- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 利用實例1之製程製餚錠劑。 以上賁例中，活性成份（單納鹽三水合物）可K適當量之 任何其它本文所揭示之雙膦酸化物所取代。一般技轻人士 可由雙膦酸化物之分子量輕易計算其使用量。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：W公嫠） 4227〇予82109904號專利申請案 中文說明書修正頁（δ7年9月 Β7 五、發明説明（/(?) 胺基-卜羥基亞丁基-1,卜雙膦酸 η基克藥效銶劑的製诰渦稃 iJi.錠见 活性成份 (一钠鹽三水合物） 51.21毫克 ----------发; (請先閲锖背面之注意事項再填寫本頁)

無水乳糖，HF 64.79毫克

微晶纖維素> NF 80 . 0毫克 訂 硬脂酸镁（極细粉末HF) 1 . 00毫克 克洛斯卡蜜納NF Α型 2 . 00毫克 之 量 當 適 Μ 可 \»/ 物 合 水 三 鹽 ο 萷鈉 偉份 製成 程性 製活 之 ， 1 中 例例 實蓠 用上 利Μ ▲ 經濟部中央標準局夷工消资合作杜印製 士 人 0 技 般 一 α 0 量 代用 取使 所其 物算 化計 酸易 膦輕 雙量 之子 示分 揭之 所物 文化 本酸 它膝 其雙 何由 任可 2 11 本紙强尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 4£2701^109904號專利申請察 中支說明書修正頁（87年9月产7 B7 五、發明説明（（0

_苜 例 .5 4-胺基-卜羥基亞丁基-1，卜雙膦酸 -之25毫克链敎銶割的製诰稃麼 毎H If挪 活性成份 (一納鹽三水合物） 32.75毫克 1 31 . 0克 --：-------硪 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

無水乳糖，NF 84.25毫克 337.0克 微晶纖維素H F 80. 0毫克 320.0克 硬脂酸鎂（極细粉末NF) 1 . 00毫克 4.0克 克洛斯卡蜜納NF Α型 2.00毫克 δ . 0克 利用賁例1之製程製備錠劑 物 合 水 三 翹 納 單 /V 份 成 性 活 中 訂 、冰 經濟部中央標举局員工消費合作社印褽 。 量 代用 取使 所其 物算 化計 酸易 膦輕 雙量 之子 示分 揭之 所物 文化 例本酸 實它膦 上其雙 M何由 任可 之士 量人 當藝 適技 K 般 可一 3 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 42270 | 32〗〇99〇4號專利申請案 中文說明書修正頁（87年9月/17 Β7 五 發明説明（ vf 例 J. ^胺基-1-羥基亞丁基-1，卜雙膦酸 之5 0毫克举碑棟捌的勉诰程席 份 每Η 粽 劑 N S 活 性 成 份 65. .5 毫 克 163 · 75克 {- -納鹽三水合物 ) 無 水 乳 糖，NF 110. .0 毫 克 27 5 . 0克 微 晶 纖 維素NF 120. 0 毫 克 300 , 0克 硬 脂 酸 鎂（極細粉 末NF) 1， .5 毫 克 3 . 75克 克 洛 斯 卡蜜納NF Α型 3 _ ,0 毫 克 7 . 5克 利用實例1之製程製備錠劑。 Μ上實例中，活性成份（單納鹽三水合物）可以適當量之 任何其它本文所揭示之雙膦酸化物所取代。一般技藝人士 可由雙膦酸化物之分子量輕易計箕其使用量。

JL 例 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 在不同條件下，使用不同賦形劑製備活性成份（每片錠 劑相當於5毫克無水游離4-胺基-卜羥基-亞丁基Μ,Ι-雙 膦酸）之錠劑調配物。依據宵例1之製程製備直接壓縮錠 -14 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4規•格（2丨Ο X 2们公釐） 9 Ο 4號專利s請累 422?tff at ώ文說明書修王頁（85年1 1月）B7 五、發明説明（；>)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 劑竑 根 下 列 製 程 製阐 濕顆 粒 錠 劑。 在相 對 濕 度 4〇 r. / 7 5黑 之 開 □ 培 m m 條件 下進 行 錠 劑之 穩定 性 研 究 0 觀 測 结 果記 鏵 如 下 L Μ m 顆 粒 及 含 無水 乳糖 製 造 的錠 劑調 配 物 在 2 週 内 發 生 雯 色 現 象 ο 9 W m 顆 粒 a 含 水乳 糖製 造 的 錠劑 調配 物 在 4 週 内 發 生 咢 色 現 象 0 3. Η 1 接 縮 <乾混合物） 調 配 物製 造的 錠 劑 調 配 物 在 4 遇 後 W Μ 色 現象 。分 析 活 性成 份， 確 定 在 相 同 期 間 R 未 喪 失 效或 形成 分 m 物之 規象 〇 表 1 顯 示 直 接 調 配 物 與 溼顆 粒調 配 物 之穩 定特 性 比 較 0 表 1 5 毫克揉太锞定性之三個月資料 a)直 接 壓 縮 ϋ__ — ?71 期 m % 開 口培 m m H D P E / C R C 瓶 C p d 加合 物 MK - 0217 SL. 合 1 101 .2¾ - 9 9 ,8% - 4 0Τ! /75S/RH 102 .9¾ - 98 .5% - 100 .9¾^ - Ρ.Ο Τ 1 i 00 .6¾ 101 .3¾ - R T / 9 0 ϊ； SH 103 .5% 102 • U - s m m (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標隼（CiNS ) A4規格（2Ι0Χ29|/公羞-) 422707 A6 B6 經濟部中央摞準居貝工消費含作社印製 條一 開 Ρ 培 養 m HDPE/CRC瓶 ii. 物 J11L· 加合物- 4010 99 . 7¾ - 97 .0¾ 100 .0¾ - 40Ϊ： /75X/RH 84 . \% 1 5 . 9* 94 , 6¾ 5 .6¾ 99 . - 60Τ； 92 · 6¾ 棰 少 由》9«电 94 . 3¾ 楗少 94. 6% 極少 RT/90X RH 101 . 4* - 100 . 4% - 99 . 4% - ** 使用乾 燦 劑 * * * ” _ φ ” 意 指在實 験 條 件下 可測 到加合 物高峰（〜 五、發明説明（14) b)濕顆粒

Μ 一 H 5 ίί )但無法在實驗條件定最。 ：pd= 4-胺基-1-羥基亞丁基_1，卜雙腺酸 濕_顆_約锭之製_法： 1 )使無水乳糖，A丨endronate納及微晶纖維素在合適大 小的混合器中混合。 2)涓合物經#30篩網遇濟，接著再混合—段時間。 3 J粉吠渴合物中加入適蠆水直到硬塊產生製造顆粒。 4) 濕掬經過#5篩網過濾。 16 •------------------------裝------·ν (請先聞讀背面之注意事項再域•寫本萸) 本紙張尺度迺用中a國家標卒（CNS) f 4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 a^1〇t . A6 _B6_ 五、發明説明（15) 5) 濕顆粒在40-50T；抽氣乾燥器中乾燥，直到105T：下 烘乾之失車小於2 S1為ih。 6 1 乾顆粒通過合適篩網過篩。 7) 乾燫過篩之顆粒與克洛斯卡蜜納混合後f再與硬脂酸鎂 混合。 8) 利用標線製粒法壓縮成錠劑。 雖然卜.述說明書說明本發明原理|提供篱例說明本發明 目的*但咸瞭解本發明涵蓋本文所述製程與方法之所有偶 然變異，改造，修飾，刪除或添加|且均仍含在下列申請 專利範圍及其同等意義之範圍内。 {請先Μ讀背面之注意事項再項寫各頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 - 1.7 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS) 4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 第821〇9904號專利_請案 中文補充說明書(87年12月） 许”, ._ΐί述實驗數據係摘錄5毫克alendronate鈉(亦即，4-胺基- 卜羥基亞丁基-丨，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物)錠劑(以alendronic酸 之重量為準）’當於25°C ’周圍濕度下，貯存於PTP(TAS-225) 半球形透明製品中之24個月安定性研究。該等錠劑係包含對 應於本案所請組合物所包含之下述佐劑：無水乳糖、微晶纖維 素、克洛斯卡蜜鈉（croscarmellose sodium)、及硬脂酸鎂。 PTP(TAS-225)半球形透明製品材料係濕氣可穿透性之聚丙烯/ 環烯烴共聚物/聚丙烯之三層層合物。樣本經分析以測定24個 月後之alendronate/乳糖縮合產物之重量比例。所得數據顯 示’當在無需使用特殊之防範以排除濕氣之情沉下貯存24個 月後’僅偵測到0.1%之alendronate/乳糖縮合產物。 24個月之安定性研究 25 °C及周困濕度下 5 t克錠劑所觀察到之alendronate/乳糖縮合產物 之重量百分率 樣本號 貯存容器 重量％ 02170CT015A005 PTP(TAS-225) 0.1% 02170CT015A006 PTP(TAS-225) 0.1% 02170CT015A007 PTP(TAS-225) 0.1%

Claims (1)

1. ^ rtV

   A8 B8 C8 Ο 9 9 〇 4號專利中請案 声專利範園修正本(88年12月p申請專利範圍 88. 正 .—種醫藥組合物，其包含〇‘5至40重量％之4_胺基-1-羥基亞了基]，i _雙騰酸單納土蓋三水合物活性成份， 1 0至8 0重量％之無水乳糖或快流速含水乳糖之稀釋劑 ，5至50重量％之微晶纖維素，〇5至1〇重量％之克洛 斯卡蜜鈉（croscarmdlose sodium),及〇 . 1至5重量％之硬脂 酸镁，其中该組合物係以乾式處理法所製得。 2. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該稀釋劑 係無水乳糖。 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其中該组 合物係經壓縮，且在壓縮作用之前，無額外的水添加 至該组合物中。 4. 根據令請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該組合物 係於周溫下加工 ：>.一種製備含4 -胺基_；!_羥基亞丁基-丨，^雙膦酸單鈉塩 三水合物活性成份之醫藥組合物之方法，此方法包括： 經 濟 部 t k 標 準 局 男 工 消 費 合 作 it 印 % 形成一混合物’乃藉混合活性成份與選自無水乳糖 或快流速含水乳糖之稀釋劑、乾燥粘合劑、崩解劑， 及視需要選用之一種或多種選自由壓縮助劑' 調味料 、促味劑、增甜劑及防腐劑所組成之群之其它成份，· 以潤滑劑潤滑此混合物；及 壓縮所形成之潤滑混合物成為所需劑型。 6，根據申請專利範圍第5項之方法，其中在壓縮前無額外 的水添加至混合物中。 U??SCLiX)C 本紙張尺度逋用中國國家楳率（CNS ) A4規格（210χ297公釐） 422707 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 .根據申請專利範圍第6項之方法，其中該方法係於周溫 下進行。 8 .根據申請專利範圍第7項之方法，其中該混合物於壓縮 前未經顆粒化。 i^n - -- 1 I 1^1 I- - Λ I i -1 ^K— Hi '- Jt ml ^1« (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作'社印裝 147-iCLDOC - 2 - 本紙涑A度逋用中國國家標隼（CNS ) A4g ( 2IOX297公釐） 4227〇| 82109904號專利申請案 文說明書修正頁（87年9月 五 經濟部中央標準局負工消費合作.社印製 發明説明（牙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ...烤.活性成份（相當於每片錠劑含5奄克無水游離酸）預先 gig量微晶纖維素NF及1/2量無水乳糖NF在螺條混合器 4&2〇}^}1痗合5分鐘。而後將餘下2/3童微晶纖雄素 HF及1/2量無水轧糖NF加至先前混合物中。在20RPM下混 合10分鐘。將克洛斯卡蜜钠加至混合粉末中，於20RPM下 琨合5分鐘。最後使硬脂酸鎂經9〇網目的篩網過篩後加至 琨合物中，並在20RPM下再混合5分鐘。包潤滑之潖合物 壓縮成為含有5毫克活性成份之錠劑。 Μ上實例中，活性成份（單納鹽三水合物）可Μ適當量之 任何其它本文所揭示之雙膦酸化物所取代。一般技藝人士 可由雙膦酸化物之分子量輕易計算其使用量。 窖例 2 4_胺基-1-羥基亞丁基-〗，卜雙膦酸 _之2.5蛋克箨效锭SI丨的製诰稃席_ 份 ___ 3 . 26毫克 113.74毫克 80.0毫克 1 . 00毫克 2 . 00毫克 活性成份（一納鹽三水合物） 無水乳糖，N F 微晶纖維素N F 硬脂酸ΙΜ (極细粉末N F) 克洛斯卡蜜鈉NF Α型 採用實例1之製程製備錠劑。 Μ上實例中，活性成份（箪納鹽三水合物）可Μ適當量之 任何其它本文所掲示之雙膦酸化物所取代。一般技藝人士 可由雙瞵酸化物之分子量輕易計算其使用量。 -10 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 4227〇f32 1099。 專利申謓案 中-文銳明書修正頁（87年9月严 __ B7 五、發明説明（y) -例 4-胺基-卜羥基亞丁基-】，卜雙膦酸 藥效粒椰的製诰稈序 ^_iiL 毎Η铨割 活性成份 13.05毫克 納鹽三水合物） 無水乳糖，N F 微晶纖維素，NF 103.95毫克 80.0毫克 硬脂酸鎂（極细粉末NF) .00毫克 克洛斯卡蜜納N F Α型 2 . 00毫克 — 1. I— n n I I n n n t— n __ T ! n d n--I A. t -'-e·- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 利用實例1之製程製餚錠劑。 以上賁例中，活性成份（單納鹽三水合物）可K適當量之 任何其它本文所揭示之雙膦酸化物所取代。一般技轻人士 可由雙膦酸化物之分子量輕易計算其使用量。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：W公嫠） 4227〇予82109904號專利申請案 中文說明書修正頁（δ7年9月 Β7 五、發明説明（/(?) 胺基-卜羥基亞丁基-1,卜雙膦酸 η基克藥效銶劑的製诰渦稃 iJi.錠见 活性成份 (一钠鹽三水合物） 51.21毫克 ----------发; (請先閲锖背面之注意事項再填寫本頁) 無水乳糖，HF 64.79毫克 微晶纖維素> NF 80 . 0毫克 訂 硬脂酸镁（極细粉末HF) 1 . 00毫克 克洛斯卡蜜納NF Α型 2 . 00毫克 之 量 當 適 Μ 可 \»/ 物 合 水 三 鹽 ο 萷鈉 偉份 製成 程性 製活 之 ， 1 中 例例 實蓠 用上 利Μ ▲ 經濟部中央標準局夷工消资合作杜印製 士 人 0 技 般 一 α 0 量 代用 取使 所其 物算 化計 酸易 膦輕 雙量 之子 示分 揭之 所物 文化 本酸 它膝 其雙 何由 任可 2 11 本紙强尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 4£2701^109904號專利申請察 中支說明書修正頁（87年9月产7 B7 五、發明説明（（0

   _苜 例 .5 4-胺基-卜羥基亞丁基-1，卜雙膦酸 -之25毫克链敎銶割的製诰稃麼 毎H If挪 活性成份 (一納鹽三水合物） 32.75毫克 1 31 . 0克 --：-------硪 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 無水乳糖，NF 84.25毫克 337.0克 微晶纖維素H F 80. 0毫克 320.0克 硬脂酸鎂（極细粉末NF) 1 . 00毫克 4.0克 克洛斯卡蜜納NF Α型 2.00毫克 δ . 0克 利用賁例1之製程製備錠劑 物 合 水 三 翹 納 單 /V 份 成 性 活 中 訂 、冰 經濟部中央標举局員工消費合作社印褽 。 量 代用 取使 所其 物算 化計 酸易 膦輕 雙量 之子 示分 揭之 所物 文化 例本酸 實它膦 上其雙 M何由 任可 之士 量人 當藝 適技 K 般 可一 3 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 42270 | 32〗〇99〇4號專利申請案 中文說明書修正頁（87年9月/17 Β7 五 發明説明（ vf 例 J. ^胺基-1-羥基亞丁基-1，卜雙膦酸 之5 0毫克举碑棟捌的勉诰程席 份 每Η 粽 劑 N S 活 性 成 份 65. .5 毫 克 163 · 75克 {- -納鹽三水合物 ) 無 水 乳 糖，NF 110. .0 毫 克 27 5 . 0克 微 晶 纖 維素NF 120. 0 毫 克 300 , 0克 硬 脂 酸 鎂（極細粉 末NF) 1， .5 毫 克 3 . 75克 克 洛 斯 卡蜜納NF Α型 3 _ ,0 毫 克 7 . 5克 利用實例1之製程製備錠劑。 Μ上實例中，活性成份（單納鹽三水合物）可以適當量之 任何其它本文所揭示之雙膦酸化物所取代。一般技藝人士 可由雙膦酸化物之分子量輕易計箕其使用量。 JL 例 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 在不同條件下，使用不同賦形劑製備活性成份（每片錠 劑相當於5毫克無水游離4-胺基-卜羥基-亞丁基Μ,Ι-雙 膦酸）之錠劑調配物。依據宵例1之製程製備直接壓縮錠 -14 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4規•格（2丨Ο X 2们公釐） 9 Ο 4號專利s請累 422?tff at ώ文說明書修王頁（85年1 1月）B7 五、發明説明（；>)

   經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 劑竑 根 下 列 製 程 製阐 濕顆 粒 錠 劑。 在相 對 濕 度 4〇 r. / 7 5黑 之 開 □ 培 m m 條件 下進 行 錠 劑之 穩定 性 研 究 0 觀 測 结 果記 鏵 如 下 L Μ m 顆 粒 及 含 無水 乳糖 製 造 的錠 劑調 配 物 在 2 週 内 發 生 雯 色 現 象 ο 9 W m 顆 粒 a 含 水乳 糖製 造 的 錠劑 調配 物 在 4 週 内 發 生 咢 色 現 象 0 3. Η 1 接 縮 <乾混合物） 調 配 物製 造的 錠 劑 調 配 物 在 4 遇 後 W Μ 色 現象 。分 析 活 性成 份， 確 定 在 相 同 期 間 R 未 喪 失 效或 形成 分 m 物之 規象 〇 表 1 顯 示 直 接 調 配 物 與 溼顆 粒調 配 物 之穩 定特 性 比 較 0 表 1 5 毫克揉太锞定性之三個月資料 a)直 接 壓 縮 ϋ__ — ?71 期 m % 開 口培 m m H D P E / C R C 瓶 C p d 加合 物 MK - 0217 SL. 合 1 101 .2¾ - 9 9 ,8% - 4 0Τ! /75S/RH 102 .9¾ - 98 .5% - 100 .9¾^ - Ρ.Ο Τ 1 i 00 .6¾ 101 .3¾ - R T / 9 0 ϊ； SH 103 .5% 102 • U - s m m (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標隼（CiNS ) A4規格（2Ι0Χ29|/公羞-) 第821〇9904號專利_請案 中文補充說明書(87年12月） 许”, ._ΐί述實驗數據係摘錄5毫克alendronate鈉(亦即，4-胺基- 卜羥基亞丁基-丨，1-雙膦酸單鈉鹽三水合物)錠劑(以alendronic酸 之重量為準）’當於25°C ’周圍濕度下，貯存於PTP(TAS-225) 半球形透明製品中之24個月安定性研究。該等錠劑係包含對 應於本案所請組合物所包含之下述佐劑：無水乳糖、微晶纖維 素、克洛斯卡蜜鈉（croscarmellose sodium)、及硬脂酸鎂。 PTP(TAS-225)半球形透明製品材料係濕氣可穿透性之聚丙烯/ 環烯烴共聚物/聚丙烯之三層層合物。樣本經分析以測定24個 月後之alendronate/乳糖縮合產物之重量比例。所得數據顯 示’當在無需使用特殊之防範以排除濕氣之情沉下貯存24個 月後’僅偵測到0.1%之alendronate/乳糖縮合產物。 24個月之安定性研究 25 °C及周困濕度下 5 t克錠劑所觀察到之alendronate/乳糖縮合產物 之重量百分率 樣本號 貯存容器 重量％ 02170CT015A005 PTP(TAS-225) 0.1% 02170CT015A006 PTP(TAS-225) 0.1% 02170CT015A007 PTP(TAS-225) 0.1% ^ rtV

   A8 B8 C8 Ο 9 9 〇 4號專利中請案 声專利範園修正本(88年12月p申請專利範圍 88. 正 .—種醫藥組合物，其包含〇‘5至40重量％之4_胺基-1-羥基亞了基]，i _雙騰酸單納土蓋三水合物活性成份， 1 0至8 0重量％之無水乳糖或快流速含水乳糖之稀釋劑 ，5至50重量％之微晶纖維素，〇5至1〇重量％之克洛 斯卡蜜鈉（croscarmdlose sodium),及〇 . 1至5重量％之硬脂 酸镁，其中该組合物係以乾式處理法所製得。 2. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該稀釋劑 係無水乳糖。 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其中該组 合物係經壓縮，且在壓縮作用之前，無額外的水添加 至該组合物中。 4. 根據令請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該組合物 係於周溫下加工 ：>.一種製備含4 -胺基_；!_羥基亞丁基-丨，^雙膦酸單鈉塩 三水合物活性成份之醫藥組合物之方法，此方法包括： 經 濟 部 t k 標 準 局 男 工 消 費 合 作 it 印 % 形成一混合物’乃藉混合活性成份與選自無水乳糖 或快流速含水乳糖之稀釋劑、乾燥粘合劑、崩解劑， 及視需要選用之一種或多種選自由壓縮助劑' 調味料 、促味劑、增甜劑及防腐劑所組成之群之其它成份，· 以潤滑劑潤滑此混合物；及 壓縮所形成之潤滑混合物成為所需劑型。 6，根據申請專利範圍第5項之方法，其中在壓縮前無額外 的水添加至混合物中。 U??SCLiX)C 本紙張尺度逋用中國國家楳率（CNS ) A4規格（210χ297公釐）