CN1649598B - 高剂量伊班膦酸制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种二膦酸类物质的高剂量口服制剂和一种用于制备该类制剂的方法。

Description

高剂量伊班膦酸制剂
本发明涉及一种用于口服应用的包含高剂量的二膦酸类物质或其可药用盐作为活性成分的药物组合物和制备该类组合物的方法。
氨基烷基-1，1-二膦酸衍生物(在下文中用术语“二膦酸类物质”来称呼)是骨疾病和一些钙代谢紊乱如高血钙、骨质疏松症、肿瘤骨质溶解、佩吉特病等的治疗中的重要药物。
在例如EP-A-170,228、EP-A-197,478、EP-A-22,751；EP-A-252,504、EP-A-252,505、EP-A-258,618、EP-A-350,002、EP-A-273,190、WO-A-90/00798中对作为药物的二膦酸类物质进行了描述，所说的各文献在这里引入作为参考。
目前销售的二膦酸类的药物形式是口服制剂(片剂或胶囊)或用于静脉注射或输注的溶液。当以治疗剂量被给药时，它们的全身耐受性良好。但是，二膦酸类物质对皮肤和粘膜有刺激性并且当被连续口服给药时可能会导致消化道副作用，例如食管不良事件或胃肠紊乱。由于这种原因并且由于其口服的生物利用度低，迄今为止，口服给药途径必须按照对于患者而言很不方便的使用建议来使用。
如所描述的那样，二膦酸类物质由于在骨质疏松的控制中可以提供很强的效力而得到了认可。但是，由于存在涉及口服生物利用度低和可能有胃肠副作用的给药限制，这对于可以提供改善的方便性和灵活性从而可以提供更高水平的顺从性和优良的患者管理/满意度的方案而言显然是一个机会。
此外，在伊班膦酸(盐)的临床开发过程中已经发现，在不给药间隔超出每日给药的情况下伊班膦酸(盐)表现出可以降低骨折的功效。十分出乎意料的是通过使用单或多片给药方案的每周或每月的二膦酸(盐)口服给药可以获得降低骨折的益处。
为此，必需制备一种包含高剂量，即高至250mg，优选包含150mg或100mg二膦酸衍生物，尤其是伊班膦酸或其生理学上安全的盐的新组合物，其一方面具有增加的活性物质与赋形剂的比例，另一方面其满足了稳定性的需求。
已经发现，通过在制粒步骤中就将崩解剂与活性物质和一部分填充材料一起加入可以大大增加该类高剂量制剂的稳定性。该类组合物易于溶解并且就温度和湿度而言在存储中的稳定性增加。
本发明的药物组合物包含高至250mg，优选高至200mg，尤其是包含150mg或100mg作为活性物质的二膦酸(盐)，尤其是伊班膦酸或其生理学上安全的盐。
下面的二膦酸类物质是可以以游离酸或生理学上安全的盐或水合物、特别是钠盐的形式用于本发明药物组合物中的活性物质：
(4-氨基-1-羟基亚丁基)二-膦酸(阿仑膦酸)，
(二氯亚甲基)二-膦酸(氯膦酸)，
[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]二-膦酸(EB-1053)，
(1-羟基亚乙基)二-膦酸(依替膦酸)，
[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]二-膦酸(伊班膦酸)，
[环庚基氨基]-亚甲基]二-膦酸(英卡膦酸)，
(6-氨基-1-羟基亚己基)二-膦酸(奈立膦酸)，
[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]二-膦酸(奥帕膦酸)，
(3-氨基-1-羟基亚丙基)二-膦酸(帕米膦酸)，
[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]二-膦酸(利塞膦酸)，
[[(4-氯苯基)硫基]-亚甲基]二-膦酸(替鲁膦酸)，
[1-羟基-2-咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基亚乙基]二-膦酸(YH 529)，
[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二-膦酸(唑来膦酸)；尤其是[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]二-膦酸(伊班膦酸)。
所说的物质及其制备方法是已知的并且在例如下面的参考文献中进行了描述：
US 4,705,651(阿仑膦酸)、US 4,927,814(伊班膦酸)、US 3,468,935、3,400,147、3,475,486(依替膦酸)、O.T.Quimby等人，J.Org.Chem.32，4111(1967)(氯膦酸)和US 4,505,321(利塞膦酸)和US 4,134,969和3,962,432(帕米膦酸)、US 5,130,304(EB-1053)、US 4,970,335(英卡膦酸)、比利时专利885139(奈立膦酸)、US 4,054,598(奥帕膦酸)、US 4,746,654、4,876,248和4,980,171(替鲁膦酸)、US 4,990,503(YH 529)和US 4,939,130(唑来膦酸)。
优选包含相当于150mg二膦酸类物质或其生理学上安全的盐的组合物和包含相当于100mg二膦酸类物质或其生理学上安全的盐作为活性物质的组合物。伊班膦酸或其生理学上安全的盐是特别优选的活性物质，特别是伊班膦酸-Na单水合物。
该组合物还包含助剂如粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮(例如Povidone)或羟丙基甲基纤维素(例如Pharmacoat
Figure S03809840719960505D000032
)、填充剂例如水合物或无水物形式的乳糖、微晶或纤维形式的纤维素(例如Avicel)或淀粉、崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Crospovidone
Figure S03809840719960505D000034
USPNF)或交联羧甲基纤维素(carmelose)、润滑剂例如硬脂酸或硬脂酸镁，和流动调节剂例如胶态二氧化硅。
该组合物的优选形式是片剂，优选被膜包衣混合物和增塑剂所包衣的片剂。该类膜包衣混合物和增塑剂对于本领域技术人员而言是公知的。
根据本发明，片芯由如下物质组成：
30.0至36.0，优选33.3％的活性物质；
4.0至6.0，优选4.8至5.2％重量的粘合剂；
39.6至59.4，优选47.0至52.0％重量的填充剂；
4.5至5.5，优选4.8至5.2％重量的崩解剂；
1.8至2.2，优选1.9至2.1％重量的润滑剂；和
0.9至1.1，优选0.95至1.05％重量的流动调节剂。
优选的活性物质是伊班膦酸或其生理学上安全的盐；优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；优选的填充剂是水合物或无水物形式的乳糖、或微晶或纤维形式的纤维素；优选的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。优选的是其中早在制粒中就与活性物质和一部分填充剂物质一起加入了崩解剂的组合物。
此外，本发明还涉及一种制备用于口服的包含高剂量二膦酸类物质，尤其是伊班膦酸或其生理学上安全的盐的药物组合物的方法。根据本发明，该药物组合物是通过如下方法制备的：
-在存在助剂如上述的粘合剂和一部分填充剂的情况下进行二膦酸盐或其可药用盐的湿法制粒，其特征在于向该制粒混合物中加入崩解剂；
-以本身公知的方式将该颗粒混合物进行流化；
-随后，将湿颗粒进行干燥并用具有适宜网眼宽度的筛对该进行了干燥的颗粒进行筛分；
-加入剩余的助剂如上述的填充剂、润滑剂和流动调节剂并对该混合物进行混合，然后通过本身已知的方式加工成药物组合物。
在本发明的优选形式中，通过向粉末混合物上喷洒粘合剂水溶液来将干粉末形式的活性物质、一部分填充剂和崩解剂制粒。该过程优选地是在60至80℃的温度下进行的，优选是在约70℃的温度下进行的。
然后优选地将喷雾制粒的物质在60至80℃，优选约70℃的温度下进行干燥，随后用细筛对其进行筛分；将干燥的颗粒与之前已经用细筛进行了筛分的剩余量的填充剂、润滑剂和流动调节剂进行混合。然后，将最终的混合物压成片芯，用净化水和膜包衣混合物的包衣混悬液对其进行包衣。
本发明的方法是如下所述的那样来进行的：
a)将粘合剂，优选Povidone K25溶解于净化水中；
b)将二膦酸(盐)，优选伊班膦酸的单钠盐(1H2O)、一部分填充剂，优选乳糖单水合物和高至总量60％重量的微晶纤维素、以及崩解剂加料到干燥器，优选流化床干燥器上；
c)用步骤a)的制粒液体在60至80℃，优选约70℃的温度下将步骤b)的原材料喷雾制粒，
e)在60至80℃，优选约70℃下(入口空气温度的设定值)将步骤c)的进行了喷雾制粒的物质进行干燥，然后，用细筛对该干燥的中间体进行筛分；
f)将步骤e)的颗粒与之前用细筛(例如1mm)进行了筛分的剩余量的填充剂，例如微晶纤维素、润滑剂，优选硬脂酸和流动调节剂，例如无水胶态二氧化硅进行混合；
g)将步骤f)的最终混合物压成片芯；用净化水和包含例如羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和滑石粉的膜包衣混合物(该混合物可以从市场上买到，例如Opadry
Figure S03809840719960505D000051
00A28646)和Macrogol 6000的包衣混悬液对该片剂进行包衣。
所说的这些助剂都是已知的并且可以通过商业途径获得。
现在将参考实施例来对本发明进行更详细的说明，但本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1：
如下所述制备一种包含150mg活性物质的膜包衣片：
1.将Povidone K25
Figure S03809840719960505D000053
溶解于净化水中。
2.将伊班膦酸的单钠盐(1H2O)、乳糖单水合物、交联聚维酮和微晶纤维素加料到流化床干燥器上。在混合前，交联聚维酮和微晶纤维素已经用细筛(例如1mm)进行了筛分。
3.用步骤1的制粒液体将步骤2的原材料在70℃(入口空气温度的设定值)下喷雾制粒。
4.将步骤3的进行了喷雾制粒的材料在70℃下(入口空气温度的设定值)进行最后的干燥。
5.用细筛(例如2mm孔眼)将进行了干燥的中间体颗粒进行筛分和
6.在需要时，重复1-5的步骤以获得所需的最终批量。
7.在容器混合器中将步骤6的颗粒与微晶纤维素、硬脂酸和无水胶态二氧化硅进行混合。在混合前，将微晶纤维素、硬脂酸和无水胶态二氧化硅用细筛(例如1mm)进行筛分。
8.用旋转压片机将步骤7的最终混合物压成片芯。
9.用净化水、包含羟丙基甲基纤维素(60.5％)、二氧化钛(29％)和滑石粉(10.5％)的膜包衣混合物(该混合物可以从市场上买到，例如Opadry
Figure S03809840719960505D000054
00A28646)和Macrogol 6000
Figure S03809840719960505D000055
制备包衣混悬液。
10.用包衣设备将步骤9的包衣混悬液喷洒到片芯上。该片剂的组成如下：
片芯
伊班膦酸               150.0mg
-为伊班膦酸的单钠盐(1H2O)的形式   168.75mg
Povidone K25
Figure S03809840719960505D000061
                   22.5mg
乳糖，单水合物                    162.75mg
微晶纤维素                        60.0mg
交联聚维酮                        22.5mg
硬脂酸                            959.0mg
无水胶态二氧化硅                  4.5mg
膜包衣
膜包衣混合物＊                    12.75mg
Macrogol 6000                     2.25mg
＊这种膜包衣混合物包含：羟丙基甲基纤维素(60.5％)、二氧化钛(29％)和滑石粉(10.5％)；该混合物可以从市场上买到(例如Opadry
Figure S03809840719960505D000062
00A28646)
片芯重450mg，总片重为465mg，每片活性物质的量相当于150mg游离的伊班膦酸。
实施例1a：110000片的批量
1.向适宜的容器中加入14.850kg软化水并在恒定搅拌的情况下向其中加人2.475kg Povidone K25添加时间为大约15分钟。
2.将18.563kg伊班膦酸的单钠盐、17.903kg乳糖单水合物100、4.125kgAvicel PH-102
Figure S03809840719960505D000064
和2.475kg Crospovidone CL
Figure S03809840719960505D000065
加料到流化床干燥器上。
3.将这些组分进行混合并用上面所制备的Povidone K25
Figure S03809840719960505D000066
水溶液在70℃下进行喷雾制粒，所说的水溶液是用2.5巴的压力以300g/分钟的速度加入的。
4.然后，将颗粒在流化床干燥器上在70℃下进行干燥；
5.随后进行筛分(2.0mm网眼)，从而得到44.540kg干颗粒状物质。
6.将2.426kg AVICEL PH-1020.970kg硬脂酸和0.4850kg硅酸AEROSIL 200进行筛分并将其加入到干颗粒状物质(44.650kg)中，将
这些组分进行混合；
7.将最终的混合物压成片剂，得到103244个片芯。
8.通过将0.290kg PEG 6000(MACROGOL 6000
Figure S03809840719960505D000074
)溶解于7.743kg软化水中并随后将1.645kg OPADRY 00A28646
Figure S03809840719960505D000075
分散到该溶液中来制备包衣混悬液。
9.在标准条件下用包衣混悬液对片芯进行包衣。
这些片剂具有实施例1中给出的组成和重量。
实施例2：
如实施例1所述制备包含100mg活性物质的膜包衣片：
片芯
伊班膦酸              100.0mg
-为伊班膦酸单钠盐(1H2O)的形式       112.50mg
聚维酮K                             2515.0mg
乳糖，单水合物                      108.50mg
微晶纤维素                          40.0mg
交联聚维酮                          15.0mg
硬脂酸                              956.0mg
无水胶态二氧化硅                    3.0mg
膜包衣
膜包衣混合物＊                      10.20mg
Macrogol 6000                       1.80mg
＊组成如实施例1所述
片芯重300mg，总片重为312mg，每片活性物质的含量相当于100mg游离伊班膦酸。

Claims (10)

1.用于口服应用的包含150mg伊班膦酸或其生理学上安全的盐作为活性物质的片剂，其特征在于崩解剂在制粒中与活性物质和一部分填充材料一起被加入，其中所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素。
2.根据权利要求1的片剂，其中的片芯由以下物质组成：
30.0至36.0％的活性物质
4.0至6.0％重量的粘合剂；
39.6至59.4％重量的填充剂；
4.5至5.5％重量的崩解剂；
1.8至2.2％重量的润滑剂；和
0.9至1.1％重量的流动调节剂。
3.根据权利要求1的片剂，其中的片芯由以下物质组成：
33.3％的活性物质；
4.8至5.2％重量的粘合剂；
47.0至52.0％重量的填充剂；
4.8至5.2％重量的崩解剂；
1.9至2.1％重量的润滑剂；和
0.95至1.05％重量的流动调节剂。
4.根据权利要求1的片剂，其包含
5.一种制备如权利要求1至4中任意一项所述的片剂的方法，所说的方法包括
(a)将粘合剂溶解于净化水中；
(b)将伊班膦酸单钠盐一水合物、一部分填充剂以及崩解剂加料到干燥器上；
(c)用步骤(a)的制粒液体在60至80℃的温度下将步骤(b)的原材料喷雾制粒，
(d)在60至80℃的入口空气温度设定值下将步骤(c)的进行了喷雾制粒的物质进行干燥，然后，用细筛对该干燥的中间体进行筛分；
(e)将步骤(d)的颗粒与之前用细筛进行了筛分的剩余量的填充剂、润滑剂和流动调节剂进行混合；
(f)将步骤(e)的最终混合物压成片芯；用净化水和包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和滑石粉的膜包衣混合物和Macrogol 6000的包衣混悬液对该片剂进行包衣。
6.根据权利要求5的方法，所说的方法包括
(a)将聚乙烯吡咯烷酮溶解于净化水中；
(b)将伊班膦酸单钠盐一水合物、一部分乳糖单水合物和高至总量60％的微晶纤维素以及交联聚乙烯吡咯烷酮加料到干燥器上；
(c)用步骤(a)的制粒液体在60至80℃的温度下将步骤(b)的原材料喷雾制粒，
(d)在60至80℃的入口空气温度的设定值下将步骤(c)的进行了喷雾制粒的物质进行干燥，然后，用细筛对该干燥的中间体进行筛分；
(e)将步骤(d)的颗粒与之前用细筛进行了筛分的剩余量的微晶纤维素、硬脂酸和无水胶态二氧化硅进行混合；
(f)将步骤(e)的最终混合物压成片芯；用净化水和包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和滑石粉的膜包衣混合物和Macrogol 6000的包衣混悬液对该片剂进行包衣。
7.根据权利要求5或6的方法，其中步骤(b)中的干燥器为流化床干燥器。
8.根据权利要求5或6的方法，其中步骤(c)中的温度为70℃。
9.根据权利要求5或6的方法，其中步骤(d)中的温度为70℃。
10.通过权利要求5或6所述的方法获得的片剂形式的药物组合物。
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