PL212072B1 - Tabletka zawierająca jako substancję czynną do 250 mg kwasu ibandronowego oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest tabletka do leczenia chorób kości i zaburzeń metabolizmu wapnia wybranych z grupy obejmującej hiperkalcemię, osteoporozę, nowotworową osteolizę i chorobę Pageta zawierająca jako substancję czynną do 250 mg kwasu ibandronowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli do stosowania doustnego oraz sposób wytwarzania takiej tabletki.

Pochodne kwasu aminoalkilo-1,1-difosfonowego (dalej zwane ogólnie bisfosfonianami) są ważnymi środkami farmaceutycznymi w leczeniu chorób kości i niektórych zaburzeń metabolizmu wapnia, takich jak hiperkalcemia, osteoporoza, osteoliza nowotworowa, choroba Pageta itp.

Bisfosfoniany jako środki farmaceutyczne są opisane np. w EP-A-170228; EP-A-197478; EP-A-22751; EP-A-252504; EP-A-252505; EP-A-258618; EP-A-350002; EP-A-273190 i WO-A-90/00798.

Obecnie dostępne w handlu postacie farmaceutyczne bisfosfonianów to preparaty do podawania doustnego (tabletki lub kapsułki) lub roztwory do wstrzyknięć lub wlewów dożylnych. Podawane w dawkach terapeutycznych są ukł adowo dobrze tolerowane. Jednakż e bisfosfoniany jako grupa związków działają drażniąco na skórę i błony śluzowe, a gdy są podawane doustnie w sposób regularny, mogą prowadzić do wystąpienia działań ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, np. zdarzeń niepożądanych ze strony przełyku lub zaburzeń żołądkowo-jelitowych. W rezultacie tego oraz w związku z ich małą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym, obecnie ich podawanie doustne wiąże się dla pacjenta z koniecznością przestrzegania niewygodnych zaleceń dotyczących stosowania leku.

W US 6294196 opisano standardowe ś rodki farmaceutyczne do których nie dodaje się ś rodka rozsadzającego podczas etapu granulacji. Rozwiązanie ujawnione w tym dokumencie dotyczy stałej postaci farmaceutycznej do podawania zawierającej jako substancję czynną kwas difosfonowy lub jego fizjologicznie zgodną sól, przy czym ta substancja czynna jest obecna w postaci granulatu, ewentualnie z farmaceutycznymi środkami wspomagającymi jako faza wewnętrzna, natomiast faza zewnętrzna zawiera środek smarujący w postaci kwasu stearynowego w ilości mniejszej niż 5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę postaci do podawania.

W FR 2727629 opisano sekwencyjne podawanie kwasu tiludronowego. Ujawnione w tym dokumencie rozwiązanie dotyczy zestawu do stosowania w cyklu terapeutycznym opartym na sekwencyjnym podawaniu kwasu tiludronowego lub jednej z jego soli i/lub solwatów oraz wapnia, w czasie 28 do 31 dni, do leczenia i/lub profilaktyki osteoporozy. Opis FR 2727629 ujawnia różne tabletki zawierające tiludronian, który jest poddawany granulowaniu w oczyszczonej wodzie z różnymi zaróbkami.

W US 6143326 opisano tabletki powlekane. Ujawnione tu rozwią zanie dotyczy dobrze tolerowanych kompozycji farmaceutycznych do stosowania doustnego zawierających jako substancję czynną ibandronian lub jego fizjologicznie tolerowalną sól. Postać do podawania składa się z wewnętrznej części zawierającej substancję czynną osłoniętą przez powłoczkę wolną od substancji czynnej tak, że następuje szybkie uwalnianie substancji czynnej.

Jak opisano, bisfosfoniany są uznawane za leki charakteryzujące się dużą skutecznością w leczeniu osteoporozy. Jednakże biorąc pod uwagę ograniczenia związane z małą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i możliwością wywoływania żołądkowo-jelitowych działań ubocznych, istnieje wyraźne zapotrzebowanie na schematy, które zapewniłyby polepszoną wygodę i elastyczność, prowadząc do lepszego przestrzegania reżimu leczenia i łatwiejszego zdyscyplinowania pacjenta oraz większego jego zadowolenia.

Dodatkowo w programie klinicznego badania ibandronianu stwierdzono, że ibandronian skutecznie zmniejszał częstość występowania złamań przy okresie wolnym od podawania leku dłuższym od jednej doby. Dość nieoczekiwanie zaobserwowano korzyść pod względem zmniejszenia częstości występowania złamań w efekcie doustnego podawania bisfosfonianu raz na tydzień lub raz na miesiąc, przy stosowaniu schematu podawania pojedynczej tabletki lub wielu tabletek.

W tym celu należało wytworzyć nowy środek zawierający dużą dawkę, a mianowicie do 250 mg, a korzystnie 150 mg lub 100 mg ibandronianu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który z jednej strony miał wyższy stosunek czynnych substancji do substancji pomocniczych, a z drugiej spełniał wymagania dotyczące trwałości.

Tabletki według niniejszego wynalazku wykazują nieoczekiwanie wyższą trwałość niż kompozycje farmaceutyczne znane ze stanu techniki, w tym te ujawnione w powyższych dokumentach.

Zatem wynalazek dotyczy tabletki do leczenia chorób kości i zaburzeń metabolizmu wapnia wybranych z grupy obejmującej hiperkalcemię, osteoporozę, nowotworową osteolizę i chorobę Pageta, zawierającej jako substancję czynną do 250 mg kwasu ibandronowego lub jego fizjologicznie dopuszPL 212 072 B1 czalnych soli do stosowania doustnego, charakteryzującej się tym, że do granulatu dodawana jest substancja rozsadzająca wraz z substancją czynną i z częścią substancji wypełniającej, przy czym substancją rozsadzającą jest sieciowany poliwinylopirolidon lub kroskarmeloza.

Korzystnie rdzeń tabletki zawiera

30,0 do 36,0% substancji czynnej

4,0 do 6,0% wagowych substancji wiążącej;

39,6 do 59,4% wagowych substancji wypełniającej;

4,5 do 5,5% wagowych substancji rozsadzającej;

1,8 do 2,2% wagowych substancji smarującej; i

0,9 do 1,1% wagowych substancji regulującej sypkość.

Korzystniej rdzeń tabletki zawiera

33,3% substancji czynnej;

4,8 do 5,2% wagowych substancji wiążącej;

47,0 do 52,0% wagowych substancji wypełniającej;

4,8 do 5,2% wagowych substancji rozsadzającej;

1,9 do 2,1% wagowych substancji smarującej; i

0,95 do 1,05% wagowych substancji regulującej sypkość.

Korzystnie tabletka zawiera równoważnik 150 mg kwasu ibandronowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli jako substancję czynną.

Korzystnie tabletka zawiera równoważnik 100 mg kwasu ibandronowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli jako substancję czynną.

Korzystnie tabletka zawiera

Kwas ibandronowy 100,0 mg

- jako sól monosodową (1H2O) kwasu ibandronowego 112,50 mg

Povidone K25® 15,0 mg

Laktoza, monohydrat 108,50 mg

Celuloza, mikrokrystaliczna 40,0 mg

Krospowidon 15 mg

Kwas stearynowy 95 6,0 mg

Krzemionka, bezwodna koloidalna 3,0 mg

Powłoczka

Powlekająca mieszanina błonotwórcza 10,20 mg

Macrogol 6000® 1,80 mg

Korzystnie tabletka zawiera

Kwas ibandronowy 150,0 mg

- jako sól monosodową (1H2O) kwasu ibandronowego 168,75 mg

Povidone K25® 22,5 mg

Laktoza, monohydrat 162,75 mg

Celuloza, mikrokrystaliczna 60,0 mg

Krospowidon 22,5 mg

Kwas stearynowy 95 9,0 mg

Krzemionka, bezwodna koloidalna 4,5 mg

Powłoczka

Powlekająca mieszanina błonotwórcza 12,75 mg

Macrogol 6000® 2,25 mg

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania tabletki określonej powyżej, w którym

a) rozpuszcza się poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie;

b) załadowuje się monosodową sól (1H2O) kwasu ibandronowego, monohydrat laktozy i do 60% wagowych całkowitej ilości celulozy mikrokrystalicznej i krospowidonu do suszarki, korzystnie suszarki fluidyzacyjnej;

c) granuluje się surowce z etapu b) w temperaturze 60 do 80°C, korzystnie około 70°C, z użyciem cieczy granulacyjnej z etapu a),

d) suszy się materiał granulowany natryskowo z etapu c) w temperaturze 60 do 80°C, korzystnie około 70°C (ustawienie temperatury powietrza wlotowego), a następnie przesiewa wysuszony produkt pośredni przez drobne sito;

PL 212 072 B1

e) miesza się granulat z etapu d) z pozostałą ilością mikrokrystalicznej celulozy, kwasem stearynowym i bezwodną krzemionką koloidalną, które wcześniej przesiano przez drobne sito (korzystnie 1 mm);

f) prasuje się powstałą mieszankę z etapu e) w rdzenie tabletek i powleka tabletki zawiesiną powlekającą przy użyciu oczyszczonej wody i powlekającej mieszaniny błonotwórczej, zawierającej hypromelozę, ditlenek tytanu i talk oraz Macrogol 6000®.

Stwierdzono, że trwałość takich preparatów zawierających dużą dawkę znacznie zwiększa się dzięki dodaniu substancji rozsadzającej już na etapie granulacji wraz z substancją czynną i częścią materiału wypełniającego. Takie kompozycje są łatwo rozpuszczalne i cechuje je wyższa trwałość w czasie przechowywania, zarówno pod wzglę dem dział ania temperatury, jak i wilgotnoś ci.

Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera do 250 mg, korzystnie do 200 mg, a zwł aszcza 150 mg lub 100 mg ibadronianu lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli jako substancji czynnej, użytych w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku w postaci wolnego kwasu lub fizjologicznie dopuszczalnych soli lub hydratów, a zwłaszcza soli sodowych.

[1-Hydroksy-3-(metylopentyloamino)propylideno]bis-fosfonian (ibandronian) i jego wytwarzanie są znane i opisane w opisie patentowym US nr 4927814.

Korzystne są środki zawierające odpowiednio równoważnik 150 mg ibandronianu lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i środki zawierające równoważnik 100 mg ibandronianu lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli jako substancji czynnych. Fizjologicznie dopuszczalną sól ibadronianu stanowi monohydrat ibandronianu sodu.

Środek dodatkowo zawiera substancje pomocnicze, takie jak substancje wiążące, np. poliwinylopirolidon (np. Povidone®) lub hydroksypropylometylocelulozę (np. Pharmacoat®), substancje wypełniające, np. laktozę w postaci hydratu lub w postaci bezwodnej, celulozę w postaci mikrokrystalicznej lub włóknistej (np. Avicel®) lub skrobię, usieciowany poliwinylopirolidon (np. Crospovidone® USPNF) lub kroskarmelozę jako substancje rozsadzające, substancje smarujące, np. kwas stearynowy lub stearynian magnezu, i substancje regulujące sypkość, np. koloidalny ditlenek krzemu.

Tabletki są korzystnie powlekane powlekającą mieszaniną błonotwórczą i zmiękczaczem. Takie powlekające mieszaniny błonotwórcze i zmiękczacze są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie.

Zgodnie z wynalazkiem rdzeń tabletki zawiera

30,0 - 36,0, korzystnie 33,3% substancji czynnej;

4,0 - 6,0, korzystnie 4,8 - 5,2% wagowych substancji wiążącej;

39,6 - 59,4, korzystnie 47,0 - 52,0% wagowych substancji wypełniającej;

4,5 - 5,5, korzystnie 4,8 - 5,2% wagowych substancji rozsadzającej;

1,8 - 2,2, korzystnie 1,9 - 2,1% wagowych substancji smarującej i

0,9 - 1,1, korzystnie 0,95 - 1,05% wagowych substancji regulującej sypkość.

Korzystnie substancją wiążącą jest poliwinylopirolidon; korzystnymi substancjami wypełniającymi są laktoza w postaci hydratu lub w postaci bezwodnej lub celuloza w postaci mikrokrystalicznej lub w postaci włóknistej, a korzystną substancją rozsadzającą jest usieciowany poliwinylopirolidon. W środkach według niniejszego wynalazku substancja rozsadzająca jest dodawana już w granulacie wraz z substancją czynną i z częścią substancji wypełniającej.

Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania środków farmaceutycznych do stosowania doustnego, zawierających dużą dawkę ibandronianu lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli. Według wynalazku kompozycję farmaceutyczną wytwarza się

- w procesie granulacji na mokro ibandronianu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w obecnoś ci substancji pomocniczych, takich jak substancja wiążąca i część substancji wypeł niają cych wspomnianych powyżej, charakteryzującym się tym, że do mieszaniny granulacyjnej dodaje się substancję rozsadzającą;

- mieszaninę granulacyjną poddaje się fluidyzacji w znany sposób;

- następnie suszy się mokry granulat i przesiewa się wysuszony granulat przez sito mające odpowiednią wielkość otworów;

- dodaje się pozostał e substancje pomocnicze, takie jak wyżej wspomniane substancje wypeł niające, substancja smarująca i substancje regulujące sypkość, i mieszaninę poddaje się mieszaniu przed jej przetworzeniem przy użyciu znanych technik, z wytworzeniem środka farmaceutycznych.

W korzystnej postaci wynalazku substancję czynną , część substancji wypełniającej i substancję rozsadzającą w postaci suchego proszku poddaje się granulacji przez wtryskiwanie wodnego roztworu substancji wiążącej do sproszkowanej mieszaniny. Proces korzystnie prowadzi się w temperaturze 60 - 80°C, a zwłaszcza około 70°C.

PL 212 072 B1

Materiał granulowany natryskowo suszy się następnie korzystnie w temperaturze 60 - 80°C, a zwł aszcza okoł o 70°C, a potem przesiewa przez drobne sito; wysuszony granulat miesza się z pozostałą ilością substancji wypełniającej, substancją poślizgową i substancją regulującą sypkość, które wcześniej przesiano przez drobne sito. Powstałą mieszankę sprasowuje się następnie w rdzenie tabletek, które są powlekane zawiesiną powlekającą przy użyciu oczyszczonej wody i powlekającej mieszaniny błonotwórczej.

Sposób według wynalazku realizuje się następująco:

a) rozpuszczanie substancji wiążącej, korzystnie Povidone K25® w oczyszczonej wodzie;

b) załadowanie ibandronianu, korzystnie monosodowej soli (1H2O) kwasu ibandronowego, części substancji wypełniającej, korzystnie monohydratu laktozy, i do 60% wagowych całkowitej ilości celulozy mikrokrystalicznej i substancji rozsadzającej do suszarki, korzystnie suszarki fluidyzacyjnej;

c) granulacja natryskowa wyjściowych materiałów z etapu b) w temperaturze 60 do 80°C, korzystnie około 70°C, z użyciem cieczy granulacyjnej z etapu a),

d) suszenie materiału granulowanego natryskowo z etapu c) w temperaturze 60 do 80°C, korzystnie około 70°C (ustawienie temperatury powietrza wlotowego), a następnie przesianie wysuszonego produktu pośredniego przez drobne sito;

e) mieszanie granulatu z etapu d) z pozostałą ilością substancji wypełniającej, np. mikrokrystaliczną celulozą, substancją poślizgową, korzystnie kwasem stearynowym, i substancją regulującą sypkość, np. bezwodną krzemionką koloidalną, które wcześniej przesiano przez drobne sito (np. 1 mm);

f) prasowanie powstałej mieszanki z etapu e) w rdzenie tabletek i powlekanie tabletki zawiesiną powlekającą przy użyciu oczyszczonej wody i powlekającej mieszaniny błonotwórczej, zawierającej np. hypromelozę, ditlenek tytanu i talk (mieszanina jest dostępna na rynku, np. Opadry® 00A28646) i Macrogol 6000®.

Substancje pomocnicze są znane i dostępne w sprzedaży.

Wynalazek zostanie teraz objaśniony bardziej szczegółowo w odniesieniu do przykładów, bez ograniczania jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie tabletki powlekanej, zawierającej 150 mg substancji czynnej, prowadzi się następująco:

1. Rozpuścić Povidone K25® w oczyszczonej wodzie.

2. Załadować monosodową sól (1H2O) kwasu ibandronowego, monohydrat laktozy, krospowidon i celulozę mikrokrystaliczną do suszarki fluidyzacyjnej. Krospowidon i celulozę mikrokrystaliczną przed zmieszaniem przesiano przez drobne sito (np. 1 mm).

3. Granulować natryskowo wyjściowe materiały z etapu 2 w temperaturze 70°C (ustawienie temperatury powietrza wlotowego) w cieczy granulacyjnej z etapu 1.

4. Wykonać ostateczne suszenie materiał u granulowanego natryskowo z etapu 3 w temperaturze 70°C (ustawienie temperatury powietrza wlotowego).

5. Przesiać wysuszony poś redni granulat przez drobne sito (np. otwory o ś rednicy 2 mm) i

6. Powtórzyć etapy 1-5, gdy jest to wymagane, w celu uzyskania wymaganej wielkości partii.

7. Wymieszać w mieszalniku granulat z etapu 6 z celulozą mikrokrystaliczną , kwasem stearynowym i bezwodną koloidalną krzemionką. Celulozę mikrokrystaliczną, kwas stearynowy i bezwodną koloidalną krzemionkę przed zmieszaniem przesiano przez drobne sito (np. 1 mm).

8. Sprasować gotową mieszankę z etapu 7 w rdzenie tabletek przy użyciu tabletkarki rotacyjnej.

9. Sporzą dzić zawiesinę powlekają cą przy uż yciu oczyszczonej wody, powlekają cej mieszaniny błonotwórczej, zawierającej hypromelozę (60,5%), ditlenek tytanu (29%) i talk (10,5%); mieszanina jest dostępna na rynku (np. Opadry 00A28646) i Macrogol 6000®.

10. Natryskiwać zawiesinę powlekającą z etapu 9 na rdzenie tabletek przy użyciu urządzenia do powlekania.

Skład tabletek jest następujący:

Rdzeń tabletki

Kwas ibandronowy 150,0 mg

- jako sól monosodową (1H2O) kwasu ibandronowego 168,75 mg Povidone K25® 22,5 mg

Laktoza, monohydrat 162,75 mg

Celuloza, mikrokrystaliczna 60,0 mg

Krospowidon 22,5 mg

PL 212 072 B1

Kwas stearynowy 95 9,0 mg

Krzemionka, bezwodna koloidalna 4,5 mg

Powłoczka

Powlekająca mieszanina błonotwórcza* 12,75 mg

Macrogol 6000 2,25 mg * powlekająca mieszanina bł onotwórcza zawiera: hypromelozę (60,5%), ditlenek tytanu (29%) i talk (10,5%); mieszanina jest dostę pna na rynku (np. Opadry 00A28646)

Masa rdzenia wynosi 450 mg, a całkowita masa tabletki wynosi 465 mg; ilość substancji czynnej w tabletce jest równoważ na 150 mg wolnego kwasu ibandronowego.

Przykład 1a: dla partii 110 000 tabletek

1. Do odpowiedniego naczynia wlano 14,850 kg demineralizowanej wody i wsypano 2,475 kg Povidone K25®, ciągle mieszając. Czas dodawania wynosił około 15 minut.

2. Do suszarki fluidyzacyjnej załadowano 18,563 kg monosodowej soli kwasu ibandronowego, 17,903 kg monohydratu laktozy 100, 4,125 kg Avicel PH-102® i 2,475 kg Crospovidone CL®.

3. Składniki wymieszano i granulowano natryskowo w temperaturze 70°C w wodnym roztworze Povidone K25®, otrzymanym powyżej, który dodawano w ilości 300 g/min pod ciśnieniem 2,5 bara.

4. Granulat wysuszono następnie w suszarce fluidyzacyjnej w temperaturze 70°C i

5. Przeprowadzono przesiewanie (sito 2,0 mm) i otrzymano 44,540 kg wysuszonego granulowanego materiału.

6. 2,426 kg AVICEL PH-102®, 0,970 kg kwasu stearynowego i 0,4850 kg kwasu krzemowego AEROSIL 200® przesiano i dodano do wysuszonego granulowanego materiału (44,650 kg), składniki wymieszano i

7. Gotową mieszankę sprasowano w rdzenie tabletek, z wytworzeniem 103244 rdzeni.

8. Zawiesinę powlekającą wytworzono przez rozpuszczenie 0,290 kg PEG 6000® (MACROGOL 6000) w 7,743 kg demineralizowanej wody, a następnie zdyspergowanie 1,645 kg OPADRY 00A2864® w tym roztworze.

9. Rdzenie powleczono zawiesiną powlekającą w standardowych warunkach.

Tabletki miały skład i masę podaną w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie tabletek powlekanych zawierających 100 mg substancji czynnej wykonano zgodnie z opisem zawartym w przykładzie 1:

Rdzeń tabletki

Kwas ibandronowy 100,0 mg

- jako sól monosodową (1H2O) kwasu ibandronowego 112,50 mg Povidone K25® 15 mg

Laktoza, monohydrat 108,50 mg

Celuloza, mikrokrystaliczna 40,0 mg

Krospowidon 15 mg

Kwas stearynowy 95 6,0 mg

Krzemionka, bezwodna koloidalna 3,0 mg

Powłoczka

Powlekająca mieszanina błonotwórcza* 10,20 mg

Macrogol 6000 1,80 mg *skład zgodnie z opisem w przykładzie 1

Masa rdzenia wynosi 300 mg, a całkowita masa tabletki wynosi 312 mg; ilość substancji czynnej w tabletce jest równoważ na 100 mg wolnego kwasu ibandronowego.

Claims (8)

1. Tabletka do leczenia chorób kości i zaburzeń metabolizmu wapnia wybranych z grupy obejmującej hiperkalcemię, osteoporozę, nowotworową osteolizę i chorobę Pageta zawierająca jako substancję czynną do 250 mg kwasu ibandronowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli do stosowania doustnego, znamienna tym, że do granulatu dodawana jest substancja rozsadzająca wraz z substancją czynną i z częścią substancji wypełniającej, przy czym substancją rozsadzającą jest sieciowany poliwinylopirolidon lub kroskarmeloza.

PL 212 072 B1

2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń tabletki zawiera

30,0 do 36,0% substancji czynnej

4,0 do 6,0% wagowych substancji wiążącej;

39,6 do 59,4% wagowych substancji wypełniającej;

4,5 do 5,5% wagowych substancji rozsadzającej;

1,8 do 2,2% wagowych substancji smarującej; i

0,9 do 1,1% wagowych substancji regulującej sypkość.

3. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że rdzeń tabletki zawiera

33,3% substancji czynnej;

4,8 do 5,2% wagowych substancji wiążącej;

47,0 do 52,0% wagowych substancji wypełniającej;

4,8 do 5,2% wagowych substancji rozsadzającej;

1,9 do 2,1% wagowych substancji smarującej; i

0,95 do 1,05% wagowych substancji regulującej sypkość.

4. Tabletka według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera równoważnik 150 mg kwasu ibandronowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli jako substancję czynną.

5. Tabletka według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera równoważnik 100 mg kwasu ibandronowego lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli jako substancję czynną.

6. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera

Kwas ibandronowy 100,0 mg

- jako sól monosodową (1H2O) kwasu ibandronowego 112,50 mg

Povidone K25® 15,0 mg

Laktoza, monohydrat 108,50 mg

Celuloza, mikrokrystaliczna 40,0 mg

Krospowidon 15 mg

Kwas stearynowy 95 6,0 mg

Krzemionka, bezwodna koloidalna 3,0 mg

Powłoczka

Powlekająca mieszanina błonotwórcza 10,20 mg

Macrogol 6000® 1,80 mg

7. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera

Kwas ibandronowy 150,0 mg

- jako sól monosodową (1H2O) kwasu ibandronowego 168,75 mg

Povidone K25® 22,5 mg

Laktoza, monohydrat 162,75 mg

Celuloza, mikrokrystaliczna 60,0 mg

Krospowidon 22,5 mg

Kwas stearynowy 95 9,0 mg

Krzemionka, bezwodna koloidalna 4,5 mg

Powłoczka

Powlekająca mieszanina błonotwórcza 12,75 mg

Macrogol 6000® 2,25 mg

8. Sposób wytwarzania tabletki określonej w zastrz. 1 - 7, znamienny tym, że

a) rozpuszcza się poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie;

b) załadowuje się monosodową sól (1H2O) kwasu ibandronowego, monohydrat laktozy i do 60% wagowych całkowitej ilości celulozy mikrokrystalicznej i krospowidonu do suszarki, korzystnie suszarki fluidyzacyjnej;

c) granuluje się surowce z etapu b) w temperaturze 60 do 80°C, korzystnie około 70°C, z użyciem cieczy granulacyjnej z etapu a),

d) suszy się materiał granulowany natryskowo z etapu c) w temperaturze 60 do 80°C, korzystnie około 70°C (ustawienie temperatury powietrza wlotowego), a następnie przesiewa wysuszony produkt pośredni przez drobne sito;

e) miesza się granulat z etapu d) z pozostałą ilością mikrokrystalicznej celulozy, kwasem stearynowym i bezwodną krzemionką koloidalną, które wcześniej przesiano przez drobne sito (korzystnie 1 mm);

PL 212 072 B1

f) prasuje się powstałą mieszankę z etapu e) w rdzenie tabletek i powleka tabletki zawiesiną powlekającą przy użyciu oczyszczonej wody i powlekającej mieszaniny błonotwórczej, zawierającej hypromelozę, ditlenek tytanu i talk oraz Macrogol 6000®.