RO113429B1 - Compozitie medicamentoasa pentru prevenirea si tratarea bolilor care implica resorbtie osoasa si procedeu de obtinere a acesteia - Google Patents
Compozitie medicamentoasa pentru prevenirea si tratarea bolilor care implica resorbtie osoasa si procedeu de obtinere a acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO113429B1 RO113429B1 RO95-01065A RO9501065A RO113429B1 RO 113429 B1 RO113429 B1 RO 113429B1 RO 9501065 A RO9501065 A RO 9501065A RO 113429 B1 RO113429 B1 RO 113429B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- amino
- weight
- bisphosphonic
- hydroxybutylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la o compoziție medicamentoasă pentru prevenirea și tratarea bolilor care implică resorbție osoasă, precum și la procedeul de obținere a acesteia, compoziția medicamentoasă fiind utilizată în tratamentul tulburărilor care implică metabolismul calciului și fosfatului, în special osteoporoza, boala Paget, hipercalcemie malignă și boala metastazică osoasă.
Este cunoscut că acizii bisfosfonici care se prezintă ca o bază ce conține azot, pot interacționa cu lactoza din formulările farmaceutice, și rezultă o alterare a culorii, instabilitatea, precum și pierderea acțiunii farmacologice a substanței. Această degradare a ingredientului activ este mai pronunțată, mai ales în prezența apei și/sau temperaturii ridicate. Se presupune că această incompatibilitate este datorată în mod specific reacției Maillard (sau reacția de “brunificare”), în care gruparea amino, care este liberă, a acidului bisfosfonic reacționează cu gruparea hidroxil “glicozidică” a unui zahăr (cum ar fi lactoza), și are ca rezultat final formarea de compuși de degradare care sunt de culoare brună. Deși această problemă se poate evita prin eliminarea lactozei, în general utilizarea lactozei ca diluent inert, este de dorit.
Sunt cunoscute produse farmaceutice care au rol în metabolismul calciului, în scopul favorizării distribuirii și fixării calciului, care conțin o sare de calciu acceptabilă din punct de vedere farmaceutic și procaină, sau care conțin lactat de calciu, carbonat bazic de magneziu, carboximetilceluloză, amidon, talc, stearat de magneziu și lactoză.
Se cunoaște, de asemenea, utilizarea preparatelor farmaceutice care conțin derivați de acid bisfosfonic sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi acidul 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic și acidul 4amino-1-hidroxi-butiliden-1,1-bisfosfonic sau sarea de sodiu trihidrată.
Compoziția medicamentoasă, în conformitate cu prezenta invenție, este constituită din circa 0,5 până la 40 % în greutate ingredient activ, reprezentat de acizi bisfosfonici, aleși dintre:
acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic;
acid N-metil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-
1,1-bisfosfonic;
acid 4-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic;
acid 3-amino-1-propiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfonic;
acid 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino) propiliden-1,1-bisfosfonic;
acid 1-hidroxi-2-[3-piridil)etiliden-1,1-bisfosfonic;
acid piperidin-4-(hidroximetilen-1,1-bisfosfonic], sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, circa 10 până la 80 % în greutate dintr-un diluant, ales dintre lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, circa 5 până la 50 % celuloză microcristalină sau 0,5 până la 10 % în greutate croscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 5 % în greutate lubrifiant, cum ar fi stearatul de magneziu.
De exemplu, o compoziție medicamentoasă cuprinde circa 0,5 până la 25 % în greutate ingredient activ, circa 30 până la 70 % în greutate lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, circa 30 până la 50 % celuloză microcristalină, sau 0,5 până la 5 %în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 2 % în stearat de magneziu.
□ altă compoziție medicamentoasă poate să fie constituită din 1 până la 25 % în greutate ingredient activ, sarea monosodică trihidrată a acidului 4amino-1 -hidroxibutilid en-1,1 -bisfosfonic, circa 40 până la 60 % în greutate lactoză anhidră, circa 35 până la 45 % celuloză microcristalină, circa 0,5 până la 2 % în greutate crosscarmalloză și circa 0,1 până la 1 % în stearat de magneziu.
□ altă compoziție medicamentoasă poate să fie constituită din circa 0,5 până la 40 % în greutate ingredient activ, reprezentat de acizi bisfosfonici, aleși dintre: acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid N-metil-4-aminoRO 113429 Bl
1- hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid 4(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutiliden-1, 1bisfosfonic; acid 3-amino-1-propiliden-1,1 -bisfosfonic; acid 3-(N,N-dimetilamino)-1hidroxipropiliden-1,1 -bisfosfonic;
acid 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino) propiliden-1,1-bisfosfonic; acid 1-hidroxi-
2- (3-piridil)etiliden-1,1-bisfosfonic; acid piperidin-4-(hidroximetilen-1,1-bisfosfonic), sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, circa 60 până la 99,5 % în greutate excipienți care constau, în principal din lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, celuloză microcristalină, crosscarmalloză de sodiu și stearat de magneziu.
Compozițiille medicamentoase, în conformitate cu prezenta invenție, sunt condiționate sub formă de dozare solidă, și anume sub formă de tabletă.
Procedeul de obținere a compoziției, în conformitate cu prezenta invenție, cuprinde următoarele etape:
- formarea unui amestec prin amestecarea ingredientului activ, ales din grupul format din: acid 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid Nmetil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic; acid 4-(N,N-dimetilamino]-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3-amino-1-propiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3(N, N-dimetilamino)-1 -hidroxipropiliden-
1.1- bisfosfonic; acid 1 -hidroxi-3-(N-metilN-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfonic; acid 1 -h id roxi-2-[ 3-piridi l)eti liden-1,1 -bisfosfonic; acid piperidin-4-(hidroximetilen-
1.1- bisfosfonic) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, un diluant ales dintre lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă; cu un liant uscat; cu un dezintegrant, și la alegere cu unul sau mai mulți ingredienți suplimentari, aleși din grupul format din compuși auxiliari de comprimare, arome, amplificatori de aromă, îndulcitori și conservând;
- lubrifierea amestecului cu un lubrifiant;
- comprimarea amestecului rezultat, lubrifiat într-o tabletă care are forma dorită.
Ingredientul activ este acid 4amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic sau sarea monosodică trihidratată a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic. Liantul uscat este celuloza microcristalină, iar dezintegrantul este ales din grupul format din amidon, polimer celulozic modificat și crosscarmalloza sau amestecuri ale acestora. Lubrifiantul este stearat de magneziu.
Avantajul utilizării compozițiilor medicamentoase, în conformitate cu prezenta invenție, este acela că, acestea sunt utile în tratamentul terapeutic al tulburărilor din metabolismul calciului sau fosfatului și al bolilor asociate. Aceste boli se pot împărți în două categorii, și anume: 1) depuneri anormale (ectopice) de săruri de calciu, care este de obicei fosfat de calciu, rigidizarea patologică a țesuturilor și malformațiilor osoase, și 2) condiții care pot beneficia de o reducere în resorbția osoasă. Această reducere în resorbția osoasă îmbunătățește balanța dintre resorbție și formare, va reduce pierderea osoasă sau va avea ca rezultat o creștere osoasă. O reducere în resorbția osoasă poate alina suferința asociată cu leziuni osteolitice și reduce incidența și/sau creșterea acestor leziuni.
Aceste boli includ osteoporoza (inclusiv deficiența estrogenică, imobilizare indusă prin glucocorticoizi și senilă), osteodistrofie, boala Paget, miosite osificante, boala lui Bechterew, hipercalcemie malignă, boala metastazică osoasă, boala peridontală, colelitiaze, nefrolitiaze, calculi urinari, îngroșarea arterelor (scleroze), artrite, bursite, neurite și tetanie.
Creșterea resorbției osoase poate fi însoțită de concentrații patologice ridicate de calciu și fosfat, în plasmă, și vor fi ameliorate prin utilizarea compozițiilor farmaceutice prezentate în invenția de față.
Prin aplicarea invenției, se asigură o formulare farmaceutică, sub formă de tablete, în care se evită interacțiunea dintre acidul bisfosfonic și lactoza care a fost folosită în forma farmaceutică. In plus, invenția de față asigură de aseRO 113429 Bl menea, o prelucrare avantajoasă, deoarece aceasta necesită doar amestecarea ingredientelor fără granulare sau adăugare de apă înaintea comprimării.
Intr-o primă realizare preferată, prezenta invenție este orientată spre un procedeu de preparare a compozițiilor farmaceutice ce conțin acizi bisfosfonici, prin comprimarea directă a amestecului de tabletare (amestec uscat]. Acest procedeu folosește un amestec al unui acid bisfosfonic și cantități minime din alți compuși auxiliari de prelucrare, dar fără să se adauge apă. Formularea de tabletare se prepară prin amestecarea ingredientelor de formulare, fără hidratare (adică, nu se adaugă apă suplimentară la amestec] înaintea comprimării directe.
Mai precis, această realizare preferată a invenției se referă la un procedeu pentru prepararea unei tablete medicamentoase, care conțin un acid bisfosfonic ca ingredient activ. Procedeul, deci, cuprinde: formarea unui amestec prin amestecarea acestui ingredient activ cu un diluant, un agent de legare uscat și un dezintegrant, precum și, la alegere, unul sau mai multe ingrediente suplimentare, alese dintr-un grup care constă din: substanțe auxiliare de comprimare, aromatizanți, amplificatori de arome, îndulcitori și conservanți. In continuare, urmează lubrifierea amestecului cu un lubrifiant cunoscut și apoi comprimarea amestecului rezultat, într-o formă de tabletă dorită.
Procedeul descris se poate folosi pentru prepararea formelor solide dozate, în special tablete.
Diluanții preferați includ lactoza, în special este preferată lactoza anhidră din punct de vedere al fluenței prelucrării deși, se poate folosi de asemenea lactoză hidratată care are curgere rapidă. Un liant uscat preferat este celuloza. In special, este preferată celuloza microcristalină. Această celuloză microcristalină este accesibilă industrial sub denumirea de “Avicel”.
Dezintegratul poate fi amidon modificat sau polimeri celulozici modificați, fiind preferate în special cros6 scarmallosa de sodiu. Crosscarmallosa de sodiu NF tip A este accesibilă comercial sub denumire de “Ac-di-sol”.
Lubrifianții preferați includ stearatul de magneziu.
Exemple de acizi bisfosfonici care se pot folosi ca ingrediente active în prezenta invenție sunt:
acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic;
acid N-metil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-
1,1-bisfosfonic;
acid 4-(N, N-dimetilamino)-1 -hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic;
acid 3-amino-1-propiliden-1,1 -bisfosfonic; acid 3-(N, N-dimetilamino)-1 -hidroxipropiliden-1,1 -bisfosfonic;
acid 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino] propiliden-1,1-bisfosfonic;
acid 1 -hidroxi-2-(3-piridil)etiliden-1,1 -bisfosfonic;
acid piperidin-4-(hidroximetilen-1,1-bisfosfonic);
sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora. Metoda pentru prepararea acestor acizi bisfosfonici este cunoscută în materialul din literatura de specialitate.
Sărurile acceptabile farmaceutic al acizilor bisfosfonici includ sărurile de amoniu, săruri ale metalelor alcaline, precum și sărurile de sodiu și potasiu (inclusiv săruri mono-, di- și trisodice, care sunt de preferat), săruri ale metalelor alcalino-pământoase, precum și săruri de calciu și de magneziu, săruri cu baze organice, cum ar fi săruri diciclohexilamine, N-metil-D-glucamină, și săruri cu aminoacizi, precum arginină, lizină. Sunt preferate sărurile netoxice, care sunt acceptabile din punct de vedere farmacologic. Aceste săruri, de asemenea, se pot prepara prin metode care sunt cunoscute în domeniul de specialitate.
Compozițiile farmaceutice sub formă de tablete, în conformitate cu prezenta invenție, pot de asemenea să cuprindă, unul sau mai mulți ingredienți adiționali de formulare, care pot fi aleși dintr-o largă varietate de excipienți cunoscuți în domeniul formulării farma
RO 113429 Bl ceutice. In funcție de proprietățile dorite ale tabletei, pot fi folosiți numeroși ingredineți, singuri sau în combinație, ținând cont de utilizările lor cunoscute în procedeul de tabletare a compozițiilor farmaceutice. Asemenea ingredienți includ, fără însă a se limita, diluanți, auxiliari de comprimare, dezintegranți, lubrifianți, aromatizanți, amplificatori de aromă, îndulcitori și conservanți.
Termenul de “tabletă”, așa cum este utilizat în prezenta invenție, cuprinde formulări farmaceutice comprimate, de toate formele și toate mărimile, învelite sau neînvelite. Substanțele care pot fi folosite pentru acoperire includ hidroxipropil-metilceloloza, hidroxipropilceluloza, oxid de titan, talc, îndulcitori și coloranți.
In prezenta invenție, este preferat ca acid bisfosfonic, acidul 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic. Chiar mai preferat decât acidul bisfosfonic este o sare de sodiu a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic, în special sarea monosodică trihidrată a acidului 4amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic.
Altă realizare preferată a prezentei invenții este o compoziție farmaceutică, care se obține prin comprimare directă, conducând la obținerea unei tablete care conțin acid bisfosfonic. In general, aceste compoziții farmaceutice cuprind circa 0,5 până la 40 % în greutate un acid bisfosfonic ca ingredient activ, circa 60 până la 99,5 % în greutate substanțe auxiliare de prelucrare, fără adăugare de apă. Mai precis, substanțele auxiliare de prelucrare sunt un diluant, un liant uscat, un dezintegrant și un lubrifiant. Substanțele auxiliare de prelucrare preferate includ lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, celuloză microcristalină, crosscarmalloză de sodiu și stearat de magneziu.
Compozițiile farmaceutice preferate cuprind aproximativ 0,5 până la 40 % în greutate un acid bisfosfonic ca ingredient activ, aproximativ 10 până la 80 % în greutate lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, 5 până la 50 % în greutate celuloză micro8 cristalină, 5 până la 50 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 5 % în greutate stearat de magneziu.
Compozițiille farmaceutice preferate sunt în general, sub formă de tablete. Tabletele pot fi, de exemplu, de la 50 mg până la 1,0 g în greutate netă, de preferință de 100 până la 500 mg greutate netă cel mai preferabil 200 până la 300 mg greutate netă.
Compozițiille farmaceutice mai preferate, în conformitate cu prezenta invenție, cuprind circa 0,5 până la 25 % în greutate un acid bisfosfonic, ales dintre acidul 4-amino-1-hidroxibutiliden-
1,1-bisfosfonic și sarea monosodică trihidrată a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1 ,1-bisfosfonic; circa 30 până la 70 % în greutate lactoză anhidră sau lactoză hidratată cu curgere rapidă; circa 30 până la 50 % în greutate celuloză microcristalină; circa 0,5 până la 5 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 2 % în greutate stearat de magneziu.
Compozițiille farmaceutice, care sunt preferate în mod deosebit, cuprind circa 1 până la 25 % în greutate ingredient activ; circa 40 până la 60 % în greutate lactoză anhidră; circa 35 până la 45 % în greutate celuloză microcristalină; circa 0,5 până la 2 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 1 % în greutate stearat de magneziu.
Se dau, în continuare, 7 exemple de realizare a invenției, care nu vor fi interpretate ca fiind limitative.
Exemplul 1. Tabletele care conțin 5 mg acid liber potențial. Aceste tablete conțin circa 3,25 % în greutate sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; circa 55,25 % în greutate lactoză anhidră; circa 40 % în greutate celuloză microcristalină; circa 1 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,5 % în greutate stearat de magneziu.
Procedura pentru obținerea tabletelor de 5 mg acid 4-amino-1-hidroxi-butiliden-1,1-bisfosfonic potențial, cuprinde asocierea următoarelor ingrediente:
RO 113429 Bl
Ingrediente | Pentru o tabletă | Pentru 4000 tablete |
Ingredient activ (sarea monosodică trihidrată) | 6,55 mq | 26,2 q |
Lactoză anhidră, NF | 110,45 mq | 441,8 q |
Celuloză microcristalină NF | 80,0 mq | 320,0 q |
Stearat de maqneziu (pudră imperceptibilă) | 1,00 mq | 4,0 q |
Crosscarmalloză de sodiu NF Tip A | 2,000 mq | 8.0 q |
Ingredientul activ (echivalent pen- io tru 5 mg acid liber anhidru per tabletă) s-a preamestecat cu 1/3 celuloză microcristalină NF și 1/2 lactoză anhidră NF într-un amestecător cu bandă, timp de 5 min și la turația de 20 RPM. La 15 acest preamestec obținut, s-a adăugat celuloza microcristalină NF care a rămas (2/3) și 1/2 din lactoza anhidră NF care a rămas. Amestecul s-a mai agitat timp de 10 min la turația de 20 RPM. In 2o continuare, s-a adăugat crosscarmalloză de sodiu, și s-a mai amestecat timp de 5 min la turația de 20 RPM. In final, la amestec, s-a adăugat stearatul de magneziu, și apoi s-a trecut prin sita de 90 25 mesh, după care s-a mai amestecat suplimentar timp de 5 min la turația de 20 RPM. Amestecul lubrifiat s-a comprimat pentru a obține tablete de 5 mg ingredient activ.
Exemplul 2. Tabletele care conțin 2,5 mg acid liber potențial. Aceste tablete conțin circa 1,63 % în greutate sare monosodică trihidrată a acidului 4amino-1 -hid roxi butilid en-1,1 -bisfosfonic; circa 56,87 % în greutate lactoză anhidră; circa 40 % în greutate celuloză microcristalină; circa 1 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,5 % în greutate stearat de magneziu.
Tabletele au fost obținute în conformitate cu cele prezentate în cadrul exemplului 1 de realizare.
Procedura pentru obținerea tabletelor de 2,5 mg acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic potențial este prin asocierea următoarelor ingrediente:
Ingrediente | Pentru o tabletă |
Inqredient activ (sarea monoscdică trihidrată) | 3,26 mq |
Lactoză anhidră NF | 113,74 mq |
Celuloză microcristalină NF | 80,0 mq |
Stearat de maqneziu (pudră imperceptibilă] | 1,0 mq |
Crosscarmalloză de sodiu NF Tip A | 2.0 mq |
Exemplul 3. Pentru obținerea ta- hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic potențial, bietelor de 10,0 mg acid 4-amino-1- s-au asociat următoarele ingrediente:
Inqrediente | Pentru o tabletă |
Inqredient activ (sarea monosodică trihidrată) | 13,05 mq |
Lactoză anhidră NF | 103,95 mq |
Celuloză microcristalină NF | 80,0 mq |
Stearat de maqneziu (pudră imperceptibilă) | 1,0 mq |
Crosscarmalloză de sodiu NF Tip A | 2,0 mg |
RO 113429 Bl bietelor de 40,0 mg acid 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic potențial, s-au asociat următoarele ingrediente:
Tabletele au fost preparate în conformitate cu procedura din exemplului 1 de realizare.
Exemplul 4. Pentru obținerea ta-
Ingrediente | Pentru o tabletă |
Inqredient activ [sarea monosodică trihidrată) | 51,21 mg |
Lactoză anhidră NF | 64,79 mg |
Celuloză microcristalină NF | 80,0 mg |
Stearat de magneziu (pudră imperceptibilă) | 1,0 mg |
Crosscarmalloză de sodiu NF Tîd A | 2,0 ma |
Tabletele au fost preparate în con- io fermitate cu procedura care a fost prezentată în cadrul exemplului 1 de realizare.
Exemplul 5. Tabletele care conțin 50 mg acid liber potențial, sunt cons- 15 tituite din circa 16,4 %în greutate sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic; circa
42,1 % în greutate lactoză anhidră; circa 40 % în greutate celuloză microcristalină; circa 1 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,5 % în greutate stearat de magneziu.
Pentru obținerea tabletelor care conțin 25 mg acid 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1 , 1 -bisfosfonic, s-au asociat următoarelor ingrediente:
Ingrediente | Pentru o tabletă | Pentru 4000 |
Ingredient activ (sarea monosodică trihidrată) | 32,75 mq | 131,0 q |
Lactoză anhidră, NF | 84,25 mg | 337,0 q |
Celuloză microcristalină NF | 80,0 mg | 320,0 q |
Stearat de magneziu (pudră imperceptibilă) | 1,00 mg | 4,0 g |
Crosscarmalloză de sodiu NF Tio A | 2,0 mg | 8J2 C| |
Exemplul 6. Tabletele care conțin 30 50 mg acid liber potențial, sunt constituite din asocierea a circa 21,8 % în greutate sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; circa 36,7 % în greutate lac- 35 toză anhidră; circa 40 % în greutate ce luloză microcristalină; circa 1 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,5 %în greutate stearat de magneziu.
Pentru obținerea tabletelor de 50 mg acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-
1,1-bisfosfonic, s-au asociat următoarelor ingrediente:
Inqrediente | Pentru o | Pentru 4000 |
Ingredient activ (sarea monoscdică trihidrată) | 65,5 mg | 163,75 q |
Lactoză anhidră, NF | 110,45 mg | 275,0 q |
Celuloză microcristalină NF | 120,0 mg | 300,0 q |
Stearat de magneziu (pudră imperceptibilă) | 1,5 mg | 3,75 g |
Crosscarmalloză de sodiu NF Tio A | 3,0 ma | 7.5 a |
Tabletele au fost obținute în conformitate cu procedura care a fost ară tată în cadrul exemplului 1 de realizare.
Exemplul 7. Procedeul pentru obRO 113429 Bl ținerea tabletelor cu granulare umedă cuprinde următoarele etape:
- lactoza anhidridă, alendronat de sodiu, crosscarmalloza de sodiu și celuloza microcristalină au fost amestecate 5 într-un amestecător de mărime adecvată, după care amestecul a fost sitat printr-o sită de 30 mesh, și apoi reamestecat pentru un timp suplimentar. In continuare, amestecul pudră s-a gra- io nulat cu o cantitate adecvată de apă până s-a produs aglutinarea, și masa umedă obținută s-a trecut printr-o sită de 5 mesh. Granulatul umed s-a uscat întrun uscător cu aer forțat, la temperatura 15 de 4G...50°C, până când pierderea la uscare a fost mai mică de 2 % la temperatura de 1G5°C, și granulatul uscat s-a granulat printr-o sită corespunzătoare. Granulatul uscat care a fost di- 20 mensionat, s-a amestecat cu crosscarmalloza de sodiu și apoi cu stearatul de magneziu, și tabletele au fost obținute folosind o marcare a granulării.
S-au efectuat studii în ceea ce 25 privește stabilitatea formulărilor farmaceutice sub formă de tablete.
Astfel, formulările farmaceutice sub formă de tablete care conțin ingredientul activ (echivalent pentru 5 mg de 3 0 acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic anhidru liber pentru o tabletă, s-au preparat în diferite condiții și cu diferiți excipienți. Tabletele care au fost comprimate direct, au fost preparate în con- 3 5 fermitate cu cele prezentate în cadrul exemplului 1 de realizare, iar tabletele granulate umed au fost preparate în conformitate cu exemplul 7 de realizare. Aceste tablete au fost supuse unor studii de stabilitate, în condiții de discuri deschise, temperatura de 4G°C și 75 % umiditate relativă. Au fost remarcate următoarele observații:
1. Alterarea culorii tabletei s-a observat după un interval de două săptămâni, la formulările farmaceutice care au fost preparate prin granulare umedă și au conținut lactoză anhidră.
2. Alterarea culorii tabletei s-a observat la patru săptămâni, la formulările farmaceutice care au fost obținute prin granulare umedă și au conținut lactoză hidratată.
3. Nu a existat o alterare a culorii la nici o tabletă, după perioada de patru săptămâni, la formulările farmaceutice care au fost obținute prin comprimare directă (amestec uscat). In continuare, cercetarea ingredientului activ a confirmat că nu există o pierdere a potențialului sau de formare a produselor de degradare, luând în considerare aceeași perioadă de timp.
Tabelul 1, care urmează, demonstrează caracteristicile de stabilitate ale formulărilor comprimate direct, comparativ cu o formulare farmaceutică care a fost obținută prin granulare.
(a) Comprimare directă | ||||
Condiție | Testat, % inițial | |||
Disc deschis | Balon HDPE/CRC | |||
cpd | Aduct | MK-0217 | Aduct | |
40°C | 101,2 % | — | 99,8 % | — |
4O°C/75 % RH | 102,9 % | — | 98,5 % 100,9 % *) | — |
6O°C | 100,6 % | — | 101,3 % | — |
RT/90 % RH | 103,5 % | — | 102,1 % | — |
RO 113429 Bl
Tabel [continuare]
(b) Granulare umedă | ||||
40°C | 99,7 % | — | 97,0% 100,0% **) | — |
40°C/75 % RH | 84,1 % | 15,9 % | 94,6 % 99,7 % **) | 5,6 % |
60°C | 92,6 % | urme ***) | 94,3 % 94,6 % **) | urme ***) urme |
RT/90 % RH | 101,4 % | — | 100.4 % 99.4 % | _ |
* *) cu agent deshidratant;
* * *] urmele indică maximul aductului detectabil (aproximativ 5 %), dar nu este cuantificabil în condiții experimentale;
cpd = acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic.
Claims (13)
- Revendicări1. Compoziție farmaceutică pen- 20 tru prevenirea și tratarea bolilor care implică resorbție osoasă, caracterizată prin aceea că este constituită din circa □,5 până la 40 % în greutate ingredient activ reprezentat de acizi bisfosfonici, 25 aleși dintre: acid 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic;acid N-metil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; 3 0 acid 4-(N,N-dimetilamino)-1 -hidroxibutiliden-1 , 1 -bisfosfonic;acid 3-amino-1 -hidroxipropiliden-1,1 -bisfosfonic;acid 3-(N,N-dimetilamino]-1-hidroxipropi- 3 5 liden-1,1-bisfosfonic;acid 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino) propiliden-1,1-bisfosfonic;acid 1 -hid roxi-2-(3-piridil)etil id e n-1,1 -bisfosfonic; 40 acid piperidin-4-(hidroximetilen-1,1-bisfosfonic), sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, circa 10 până la 80 % în greutate dintr-un diluant, ales dintre lactoză anhidră sau 45 lactoză hidratată, cu curgere rapidă, circa 5 până la 50 % celuloză microcristalină ca dezintegrant sau 0,5 până la 10 % în greutate crosscarmalloză de sodiu ca dezintegrant și circa 0,1 până 50 la 5 % în greutate lubrifiant cum ar fi stearatul de magneziu.
- 2. Compoziție medicamentoasă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este constituită din circa 0,5 până la 25 % în greutate ingredient activ, circa 30 până la 70 % în greutate lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, circa 30 până la 50 % în greutate celuloză microcristalină, circa 0,5 până la 5 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 2 % în stearat de magneziu.
- 3. Compoziție medicamentoasă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este constituită din circa 1 până la 25 % în greutate ingredient activ, sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic, circa 40 până la 60 % în greutate lactoză anhidră, circa 35 până la 45 % în greutate celuloză microcristalină, circa 0,5 până la 2 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 1 % în greutate stearat de magneziu.
- 4. Compoziție medicamentoasă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este constituită din circa 0,5 până la 40 % în greutate ingredient activ, reprezentat de acizi bisfosfonici, aleși dintre: acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid N-metil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic; acid 4-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutiliRO 113429 Bl den-1,1-bisfosfonic; acid 3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden-1.1- bisfosfonic; acid 1-hidroxi-3-(N-metilN-pentilamino)propiliden-1,1 -bisfosfonic; 5 acid 1 -h id roxi-2-(3-pirid il Jetil id en-1,1 -bisfosfonic; acid piperidin-4-(hidroximetilen-1.1- bisfosfonic], sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, circa 60 până la 99,5 % în io greutate excipienți care constau, în principal din lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, celuloză microcristalină, crosscarmalloză de sodiu și stearat de magneziu. 15
- 5. Compoziție medicamentoasă, conform revendicărilor de la 1 la 4, caracterizată prin aceea că este condiționată sub o formă de dozare solidă.
- 6. Compoziție medicamentoasă, 20 conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că este condiționată sub formă de tabletă.
- 7. Procedeu de obținere a compoziției medicamentoase, prezentată în 25 revendicările de la 1 la 6, caracterizat prin aceea că cuprinde etapele:- formarea unui amestec prin amestecarea ingredientului activ, ales din grupul care constă din: acid 4-amino- 3 o 1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid Nmetil-4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1 bisfosfonic; acid 4-(N,N-dimetilamino]-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3amino-1 -hidroxipropiliden-1,1 -bisfosfonic; 3 5 acid 3-(N, N-dimetilamino)-1 -hidroxipropiliden-1,1-bisfosfonic; acid 1-hidroxi-3-(Nmetil-N-pentilamino)propiliden-1,1bisfosfonic; acid 1 -hidroxi-2-(3-piridil] etiliden-1,1-bisfosfonic; acid piperidin-4-[hi- 40 droximetilen-1,1 -bisfosfonic) sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic, cu un diluant, ales din grupul format din lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă; cu un liant uscat; cu un dezintegrant, și la alegere cu unul sau mai mulți ingredienți suplimentari, aleși din grupul format din compuși auxiliari de comprimare, arome, amplificatori de aromă, îndulcitori și conservanți;- lubrifierea amestecului cu un lubrifiant;- comprimarea amestecului rezultat, lubrifiat într-o tabletă având forma dorită.
- 8. Procedeu, conform revendicării7, caracterizat prin aceea că, ingredientul activ este acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic.
- 9. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, ingredientul activ este sarea monosodică trihidratată a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic.
- 10. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, liantul uscat este celuloza microcristalină.
- 11. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, dezintegrantul este ales din grupul format din amidon modificat, polimer celulozic modificat și crosscarmalloza de sodiu, sau amestecul acestora.
- 12. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, dezintegrantul este crosscarmalloza de sodiu.
- 13. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, lubrifiantul este stearatul de magneziu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/984,399 US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
PCT/US1993/011172 WO1994012200A1 (en) | 1992-12-02 | 1993-11-17 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO113429B1 true RO113429B1 (ro) | 1998-07-30 |
Family
ID=25530524
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO95-01065A RO113429B1 (ro) | 1992-12-02 | 1993-11-17 | Compozitie medicamentoasa pentru prevenirea si tratarea bolilor care implica resorbtie osoasa si procedeu de obtinere a acesteia |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5358941A (ro) |
EP (2) | EP1051975A1 (ro) |
JP (3) | JP3365634B2 (ro) |
KR (2) | KR100473750B1 (ro) |
CN (3) | CN1066624C (ro) |
AT (1) | ATE196736T1 (ro) |
AU (1) | AU677264C (ro) |
BG (1) | BG62795B1 (ro) |
CA (1) | CA2149052C (ro) |
CY (1) | CY2236B1 (ro) |
CZ (2) | CZ289966B6 (ro) |
DE (1) | DE69329533T2 (ro) |
DK (1) | DK0690719T3 (ro) |
ES (1) | ES2150979T3 (ro) |
FI (1) | FI113839B (ro) |
GR (1) | GR3034936T3 (ro) |
HK (1) | HK1009252A1 (ro) |
HU (1) | HU220604B1 (ro) |
IL (1) | IL107741A (ro) |
LV (1) | LV12715B (ro) |
MX (1) | MX9307569A (ro) |
NO (1) | NO308986B3 (ro) |
NZ (1) | NZ258442A (ro) |
PL (1) | PL309245A1 (ro) |
PT (1) | PT690719E (ro) |
RO (1) | RO113429B1 (ro) |
RU (1) | RU2148405C1 (ro) |
SK (1) | SK282100B6 (ro) |
TW (1) | TW422707B (ro) |
UA (1) | UA46701C2 (ro) |
WO (1) | WO1994012200A1 (ro) |
ZA (1) | ZA938979B (ro) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096342A (en) | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
SK279589B6 (sk) * | 1991-11-22 | 1999-01-11 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
ES2154744T3 (es) * | 1994-12-14 | 2001-04-16 | Enbalt Trading Ltd | Formulaciones de comprimidos farmaceuticos para compresion directa. |
WO1996035407A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
CA2221844A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
ES2236737T3 (es) * | 1995-06-06 | 2005-07-16 | MERCK & CO., INC. | Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas. |
US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
BR9712197A (pt) * | 1996-10-04 | 1999-08-31 | Merck & Co Inc | Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso. |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
KR100400053B1 (ko) * | 1997-06-11 | 2003-09-29 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제 |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
IL121623A (en) * | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
US7598246B2 (en) | 1998-04-02 | 2009-10-06 | Mbc Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US6896871B2 (en) | 1998-04-02 | 2005-05-24 | Mbc Research, Inc. | Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US6750340B2 (en) | 1998-04-02 | 2004-06-15 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US8586781B2 (en) * | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
US6214812B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-04-10 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
BR9910481A (pt) | 1998-06-11 | 2001-01-09 | Upjohn Co | Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua |
US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
PL351674A1 (en) * | 1999-05-21 | 2003-05-19 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
AR024462A1 (es) * | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
CZ289261B6 (cs) | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
US6638920B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-10-28 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses |
GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
MXPA03008997A (es) * | 2001-04-10 | 2004-02-12 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Composicion de liberacion por impulso temporizado. |
PL366453A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-02-07 | Pfizer Products Inc. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency |
BR0209360A (pt) * | 2001-05-02 | 2004-06-08 | Novartis Ag | Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose |
TWI349553B (en) * | 2001-12-21 | 2011-10-01 | Procter & Gamble | Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
CN1620284B (zh) * | 2001-12-24 | 2010-04-28 | 特瓦制药工业有限公司 | 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具 |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20050176685A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-08-11 | Daifotis Anastasia G. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
MXPA04009586A (es) * | 2002-05-10 | 2005-01-11 | Hoffmann La Roche | Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis. |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
JP3857706B2 (ja) * | 2002-05-17 | 2006-12-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用 |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US20040097468A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Wimalawansa Sunil J. | Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment |
SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
US10517883B2 (en) * | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
AU2004275569B2 (en) * | 2003-09-29 | 2011-04-21 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation with improved stability |
US6783772B1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-08-31 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
AU2006225117A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
CN101198316A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-06-11 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒双膦酸盐组合物 |
ATE446742T1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
WO2008020305A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of bisphosphonic acids |
GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
CN101522032A (zh) * | 2006-11-21 | 2009-09-02 | 帝国制药美国公司 | 二膦酸吸入制剂及其使用方法 |
US20100179110A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-07-15 | Mostafa Akbarieh | Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D |
US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
US20100034752A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-11 | Toru Hibi | Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
EP2210596A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-28 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof |
MX2011008554A (es) | 2009-05-19 | 2011-10-06 | Celgene Corp | Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona. |
TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Sildenafil-同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
TW201309650A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Exelixis Inc | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |
AU2012290089B2 (en) | 2011-08-01 | 2016-09-29 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
CA2861594A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Celgene Corporation | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
HUE061382T2 (hu) | 2014-08-22 | 2023-06-28 | Celgene Corp | Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva |
EP2992885A3 (en) | 2014-09-02 | 2016-05-18 | Jansfat Biotechnology Co., Ltd. | Method for inhibiting a liver disease |
TWI702962B (zh) | 2016-05-02 | 2020-09-01 | 健脂生物科技股份有限公司 | 治療脂質代謝紊亂的組合物及其方法 |
US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1036368A (en) * | 1963-10-31 | 1966-07-20 | Nat Dairy Prod Corp | Method for the manufacture of lactose-containing tablets |
DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
US4822609A (en) | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
EP0275468B1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-06 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
CA1339805C (en) * | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
JP2525478B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | 安定性の改良された活性型ビタミンd▲下3▼類固型製剤 |
US5070108A (en) * | 1990-10-12 | 1991-12-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
-
1992
- 1992-12-02 US US07/984,399 patent/US5358941A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 KR KR10-2000-7011455A patent/KR100473750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 SK SK731-95A patent/SK282100B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 AT AT94901568T patent/ATE196736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 EP EP00202632A patent/EP1051975A1/en not_active Withdrawn
- 1993-11-17 HU HU9501590A patent/HU220604B1/hu unknown
- 1993-11-17 DE DE69329533T patent/DE69329533T2/de not_active Revoked
- 1993-11-17 AU AU56115/94A patent/AU677264C/en not_active Expired
- 1993-11-17 NZ NZ258442A patent/NZ258442A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93309245A patent/PL309245A1/xx unknown
- 1993-11-17 PT PT94901568T patent/PT690719E/pt unknown
- 1993-11-17 RU RU95113467A patent/RU2148405C1/ru active
- 1993-11-17 US US08/454,100 patent/US5681590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 UA UA95062620A patent/UA46701C2/uk unknown
- 1993-11-17 WO PCT/US1993/011172 patent/WO1994012200A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-17 KR KR1019950702192A patent/KR100286063B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 RO RO95-01065A patent/RO113429B1/ro unknown
- 1993-11-17 CZ CZ19951346A patent/CZ289966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 DK DK94901568T patent/DK0690719T3/da active
- 1993-11-17 EP EP94901568A patent/EP0690719B1/en not_active Revoked
- 1993-11-17 JP JP51323894A patent/JP3365634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 CA CA002149052A patent/CA2149052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 ES ES94901568T patent/ES2150979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-24 TW TW082109904A patent/TW422707B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-24 IL IL107741A patent/IL107741A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 CN CN93120408A patent/CN1066624C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 CN CNA2004100488350A patent/CN1554349A/zh active Pending
- 1993-12-01 ZA ZA938979A patent/ZA938979B/xx unknown
- 1993-12-01 MX MX9307569A patent/MX9307569A/es unknown
-
1995
- 1995-05-23 BG BG99663A patent/BG62795B1/bg unknown
- 1995-06-01 NO NO19952184A patent/NO308986B3/no active IP Right Maintenance
- 1995-06-01 FI FI952685A patent/FI113839B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 US US08/946,849 patent/US5882656A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109872A patent/HK1009252A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 US US09/141,782 patent/US6090410A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 CN CNB991047494A patent/CN1160076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 US US09/432,859 patent/US6194004B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-29 GR GR20000402643T patent/GR3034936T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-04 CY CY0100005A patent/CY2236B1/xx unknown
- 2001-06-01 LV LVP-01-89A patent/LV12715B/en unknown
- 2001-09-18 CZ CZ20013367A patent/CZ290197B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-10 JP JP2002108509A patent/JP3854187B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-20 JP JP2002239754A patent/JP4267877B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO113429B1 (ro) | Compozitie medicamentoasa pentru prevenirea si tratarea bolilor care implica resorbtie osoasa si procedeu de obtinere a acesteia | |
AU694217C (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
US6517867B2 (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids | |
HU211497A9 (hu) | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |