FI113839B - Menetelmä bisfosfonihappoa sisältävän tabletin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä bisfosfonihappoa sisältävän tabletin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI113839B FI113839B FI952685A FI952685A FI113839B FI 113839 B FI113839 B FI 113839B FI 952685 A FI952685 A FI 952685A FI 952685 A FI952685 A FI 952685A FI 113839 B FI113839 B FI 113839B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- weight
- amino
- process according
- lactose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
113839
Menetelmä bifosfonihappoa sisältävän tabletin valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Farmaseuttisessa teollisuudessa käytetään erilaisia menetelmiä farmaseuttisten aineiden muokkaamiseksi tablet-tivalmistemuodoiksi. Erityisesti märkägranulointi on eräs vallitsevimmista menetelmistä.
Monia bisfosfonihappoja on kuvattu hyödyllisiksi 10 sairauksien hoidossa, joihin liittyy luun haurastumista. Edustavia esimerkkejä voi löytää seuraavista patenttijulkaisuista: US-patenttijulkaisu nro 3 962 432; US-patentti-julkaisu nro 4 054 598; US-patenttijulkaisu nro 4 267 108; US-patenttijulkaisu nro 4 327 039; US-patenttijulkaisu nro 15 4 621 077; US-patenttijulkaisu nro 4 624 947; US-patentti julkaisu nro 4 746 654; US-patenttijulkaisu nro 4 922 077; ja EPO-patenttijulkaisu nro 0 252 504. Standardimenetelmissä bisfosfonihappojen tablettivalmistemuotoja varten on kuitenkin vakavia ongelmia.
20 Erityisesti bisfosfonihapot, joissa on emäksinen typpeä sisältävä funktionaalinen ryhmä, voivat olla vuoro-: : : vaikutuksessa standardivalmistemuotojen laktoosin kanssa, mikä aiheuttaa värihäiriöitä, epästabiilisuutta ja tehok- t » . kuuden vähentymistä. Tämä vaikuttavan aineosan hajoaminen • « · .·. : 25 on erityisen voimakasta veden läsnä ollessa ja/tai korote- .* / tussa lämpötilassa. On arvioitu, että tämä yhteensopimatto- muus johtuu erityisesti Maillardin (tai "rusketus") reakti- I t « • osta, jossa bisfosfonihapon vapaa aminoryhmä reagoi sokerin (kuten laktoosin) "glykosidisen" hydroksyyliryhmän kanssa 30 johtaen lopulta ruskeiden pigmenttien hajoamistuotteiden muodostumiseen. Vaikka tämä ongelma voidaan välttää eli-minoimalla laktoosi, laktoosin käyttö inerttinä laimentime-na on yleensä toivottavaa.
Tämä keksintö ratkaisee ongelman antamalla käyttöön » I » 35 menetelmän tabletin valmistamiseksi, jolloin vältytään täl-·,,,· laiselta vuorovaikutukselta bisfosfonihapon ja laktoosin 2 113839 välillä valmistemuodossa. Lisäksi tämä keksintö antaa myös valmistusedun, koska menetelmä vaatii ainoastaan aineosien sekoittamisen ilman granulointia tai veden lisäämistä ennen puristamista.
5 Keksinnön kuvaus Tämän keksinnön kohteena on menetelmä bisfosfoni-happoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sisältävän tabletin valmistamiseksi suorapuristus- (kuivaseos) valmistemuotona. Tässä menetelmässä käytetään seosta, jossa 10 on bisfosfonihappoa ja minimimäärä muita apuaineita, ilman veden lisäämistä. Tablettivalmistemuoto valmistetaan sekoittamalla valmistemuodon aineosat ilman hydratointia (ts. lisäämättä lainkaan vettä seokseen) ennen välitöntä puristusta .
15 Erityisemmin tämän keksinnön tämä suoritusmuoto kä sittää menetelmän tabletin, joka sisältää bisfosfonihappoa vaikuttavana aineosana, valmistamiseksi, jossa menetelmässä : muodostetaan seos, joka sisältää 0,5 - 40 paino-% 20 vaikuttavaa aineosaa, ja 60 - 99,5 paino-% apuaineita, sekoittamalla vaikuttava aineosa apuaineiden kanssa, jotka * :' i valitaan laimennusaineesta, joka on vedetön laktoosi tai ;Y; vettä sisältävä, nopeasti valuva laktoosi, kuivasta side- . aineesta ja hajotusaineesta, ja mahdollisesti yhden tai : 2 5 useamman muun aineosan kanssa, joka valitaan ryhmästä pu- • « » ; (·ι ristusapuaineet, makuaineet, makua parantavat aineet, ma- ’!!,* keutusaineet ja säilöntäaineet, liukastetaan seos liukuai- » » · II· ‘ neella ja puristetaan aikaansaatu liukastettu seos halu tuksi tablettimuodoksi.
••k 30 Kuvattua menetelmää voidaan käyttää kiinteiden an- *...· nosmuotojen, erityisesti tablettien valmistamiseksi lääk- .h keen antamista varten.
.···. Edullinen laimennin on laktoosi. Erityisesti vede- I » I I t • tön laktoosi on edullinen virtausominaisuuksista johtuen, *.L* 35 vaikka vesipitoista nopeasti virtaavaa laktoosia voidaan *...· myös käyttää.
113839 3
Edullinen kuiva sidosaine on selluloosa. Erityisesti hienokiteinen selluloosa on edullinen. Hienokiteistä selluloosaa on kaupallisesti saatavilla tavaramerkillä "Avicel" FMC Corporationista.
5 Desintegrointiaine voi olla joku monista modifioi duista tärkkelyksistä tai modifioiduista selluloosapoly-meereistä, erityisesti kroskarmelloosinatrium on edullinen. Kroskarmelloosinatrium NF tyyppiä A on kaupallisesti saatavilla tavaramerkillä "Ac-di-sol".
10 Edullinen liukastava aine on magnesiumstearaatti.
Esimerkkejä bisfosfonihapoista, joita voidaan käyttää vaikuttavina aineosina tässä keksinnössä, ovat: 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo; N-metyyli-4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfos-15 fonihappo; 4- (N, N-dimetyyliamino) -1-hydroksibutylideeni-l, 1-bisfosfonihappo; 3-amino-l-hydroksipropylideeni-l, 1-bisfosfonihappo; 3-(N,N-dimetyyliamino)-1-hydroksipropylideeni-l,1-20 bisfosfonihappo; l-hydroksi-3- (N-metyyli-N-pentyyliamino)propylidee-. . ni-1,1-bisfosfonihappo; ’;',' l-hydroksi-2-[3-pyridyyli]etylideeni-1,1-bisfosfo- nihappo; ja 25 4-(hydroksimetyleeni-1,1-bisf osf onihappo )piperidii-
I I
:: ni; ;,* · tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
; i : Menetelmiä bisfosfonihappojen valmistamiseksi voi daan löytää esim. patenttijulkaisuista US-patenttijulkaisu 30 nro 3 962 432; US-patenttijulkaisu nro 4 054 598; US-patentti j ulkaisu nro 4 267 108; US-patenttijulkaisu nro 4 327 039; US-patenttijulkaisu nro 4 621 077; US-patenttijulkaisu nro 4 624 947; US-patenttijulkaisu nro 4 746 654; US-patenttijulkaisu nro 4 922 077; ja EPO-patenttijulkaisu ... 35 nro 0 252 504.
4 113839
Erityisesti menetelmä 4-amino-l-hydroksibutylidee-ni-1,1-bisfosfonihapon ja 4-amino-l-hydroksibutylideeni- 1,1-bisfosfonihappo mononatriumsuolatrihydraatin valmistamiseksi voidaan löytää US-patenttijulkaisusta nro 4 407 761 5 ja US-patenttijulkaisusta nro 4 922 077, vastaavasti.
Bisfosfonihappojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan myös käyttää tässä keksinnössä. Esimerkkejä bisfosfonihappojen emässuoloista ovat ammoniumsuolat, alka-limetallisuolat, kuten kalium- ja natrium- (mukaan lukien 10 mono-, di- ja tri-natrium-) suolat (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten disykloheksyyli-amiinisuolat, N-metyyli-D-glukamiini ja suolat aminohappojen kanssa, kuten arginiinin, lysiinin jne. kanssa. Ei-15 myrkylliset fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia. Suolat voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat tunnettuja alalla, kuten julkaisusta US-patenttijulkaisu nro 4 922 077.
Tässä keksinnössä on edullista, että bisfosfonihap-20 po on 4-amino-1-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo. On jopa edullisempaa, että bisfosfonihappo on 4-amino-l-: : : hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihaponnatriumsuola, eri- tyisesti 4-amino-1 -hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo-: mononatriumsuolatrihydraatti.
,·. *, 25 Erityisemmin tässä keksinnössä käytettäviä apuai- ;.·, neita ovat laimennin, kuiva sidosaine, desintegrointiaine !!.' ja liukastava aine. Edullisia apuaineita ovat: vedetön lak toosi tai vesipitoinen nopeasti virtaava laktoosi; hienoki-teinen selluloosa; kroskarmelloosinatrium; ja magnesium- • < · 30 stearaatti.
*...* Edulliset farmaseuttiset koostumukset sisältävät ·*· n. 0,5 - 40 paino-% bisf osf onihappoa vaikuttavana aineosa- * M ί na; n. 10 - 80 paino-% vedetöntä laktoosia tai vesipitoista \ nopeasti virtaavaa laktoosia; n. 5-50 paino-% hienoki- ’·'·> 35 teistä selluloosaa; n. 0,5 - 10 paino-% kroskarmelloosinat- riumia; ja n. 0,1-5 paino-% magnesiumstearaattia. Edulli- 5 113839 set farmaseuttiset koostumukset ovat yleensä tablettien muodossa. Tabletit voivat painaa esimerkiksi 50 mg - 1,0 g nettopainona, edullisemmin 100 - 500 mg nettopainona ja jopa vielä edullisemmin 200 - 300 mg nettopainona.
5 Edullisemmat tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät farmaseuttiset koostumukset sisältävät: n.
0,5 - 25 paino-% bisfosfonihappoa, joka on valittu ryhmästä 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo ja 4-ami-no-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappomononatriumsuo-10 latrihydraatti; n. 30 - 70 paino-% vedetöntä laktoosia tai vesipitoista nopeasti virtaavaa laktoosia; n. 30 - 50 paino- % hienokiteistä selluloosaa; n. 0,5 - 5 paino-% kroskar-melloosinatriumia; ja n. 0,1-2 paino-% magnesiumstearaat-tia.
15 Erityisen edulliset farmaseuttiset koostumukset si sältävät n. 1 - 25 % vaikuttavaa aineosaa, n. 40 - 60 paino-% vedetöntä laktoosia; n. 35 - 45 paino-% hienokiteistä selluloosaa; n. 0,5 - 2 paino-% kroskarmelloosinatriumia; ja n. 0,1 - 1 paino-% magnesiumstearaattia. Edullisia far-20 maseuttisia koostumuksia kaupallista käyttöä varten ovat seuraavat.
·,· · Tabletit, joissa on 2,5 mg:n voimakkuus vapaata happoa:
( I
·, n. 1,63 paino-% 4-amino-1-hydroksi-butylideeni-1,1- : 25 bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraattia; n. 56,87 pai- : ,·. no-% vedetöntä laktoosia; n. 40 paino-% hienokiteistä sel- luloosaa; n. 1 paino-% kroskarmelloosinatriumia; ja n. 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.
, Tabletit, joissa on 5 mg:n voimakkuus vapaata hap- 3 0 poa: n. 3,25 paino-% 4-amino-l-hydroksi-butylideeni-l, 1-··· bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraattia; n. 55,25 pai- no-% vedetöntä laktoosia; n. 40 paino-% hienokiteistä sel-\ luloosaa; n. 1 paino-% kroskarmelloosinatriumia; ja n. 0,5 ‘f 35 paino-% magnesiumstearaattia.
• · 6 113839
Tabletit, joissa on 25 mg:n voimakkuus vapaata happoa : n. 16,4 paino-% 4-amino-l-hydroksi-butylideeni-l, 1-bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraattia; n. 42,1 pai-5 no-% vedetöntä laktoosia; n. 40 paino-% hienokiteistä selluloosaa; n. 1 paino-% kroskarmelloosinatriumia; ja n. 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.
Tabletit, joissa on 50 mg:n voimakkuus vapaata happoa : 10 n. 21,8 paino-% 4-amino-l-hydroksi-butylideeni-l,1- bisfosfonihappomononatriumsuolatrihydraattia; n. 36,7 paino-% vedetöntä laktoosia; n. 40 paino-% hienokiteistä selluloosaa; n. 1 paino-% kroskarmelloosinatriumia; ja n. 0,5 paino-% magnesiumstearaattia.
15 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet tavat farmaseuttiset tablettikoostumukset voivat myös sisältää yhtä tai useampia valmistemuodon lisäaineosia, jotka voidaan valita monista täyteaineista, jotka ovat tunnettuja farmaseuttisen valmistuksen alalla. Riippuen tablettiin ha- 20 lutuista ominaisuuksista mikä tahansa aineosista voidaan valita pelkästään tai yhdistelmänä perustuen niiden tunnet-·, ; tuun käyttöön tablettikoostumusten valmistamiseksi. Tällai- : : : siä aineosia ovat, näihin rajoittumatta, laimentimet, pu- : ristusapuaineet, desintegrointiaineet, liukastavat aineet, .’· j 25 sidosaineet, makuaineet, maun parantajat, makeutusaineet ja : .*, säilöntäaineet.
Termi "tabletti" tässä käytettynä on tarkoitettu käsittämään kaikenkokoiset ja -muotoiset puristetut far-. maseuttiset annosmuodot, joko päällystettyinä tai päällysti 30 tämättöminä. Aineita, joita voidaan käyttää päällystämi- ···’ seen, ovat hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksipro- ·· pyyliselluloosa, titaanioksidi, kalkki, makeutusaineet ja väriaineet.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmälllä valmistet- t i « "t;’ 35 tavat farmaseuttiset koostumukset ovat hyödyllisiä kalsium- tai fosfaattiaineenvaihdunnan häiriöihin liittyvien saira- 7 113839 uksien ennaltaehkäisemisessä tai hoidossa. Nämä sairaudet voidaan jakaa kahteen luokkaan: 1. Kalsiumsuolojen, enimmäkseen kalsiumfosfaatin epänormaali (ektooppinen) kerääntyminen, kudosten patologi- 5 nen kovettuminen ja luun epämuodostumat.
2. Sairaudet, jotka voivat hyötyä luuresorption vähentymisestä. Luuresorption vähentymisen tulisi parantaa resorption ja muodostumisen välistä tasapainoa, vähentää luuhäviötä tai johtaa luun vahvistumiseen. Luuresorption 10 väheneminen voi helpottaa kipua, joka liittyy osteolyytti-seen vammaan, ja vähentää näiden vammojen esiintymistiheyttä ja/tai kasvua.
Näitä sairauksia ovat: osteoporosis (mukaan lukien estrogeenin puutteesta, liikunnan puutteesta, glukokorti-15 koidista ja vanhuudesta johtuva), luun kasvuhäiriö, Pagetin tauti, lihaksen luutumiseen liittyvä lihastulehdus, Bechte-rewin tauti, kalsiumin liiallinen määrä veressä, etäispesäkkeisiin liittyvä luusairaus, hampaaseen liittyvät sairaudet, sappikivitauti, munuaiskivitauti, virtsateiden ki-20 vitauti, virtsatiekivi, valtimoiden kovettuminen (sce-rosis), niveltulehdus, limapussin tulehdus, hermotulehdus : j ja kohtauksittäinen lihaskouristus.
Kasvaneeseen luuresorptioon voi liittyä patologi-. sesti korkeat kalsium- ja fosfaattipitoisuudet plasmassa, .·. : 25 joita voidaan helpottaa käyttämällä näitä farmaseuttisia ; koostumuksia.
Seuraavat esimerkit on annettu kuvaamaan tätä keksintöä eikä niitä tulisi pitää keksinnön piiriä tai henkeä rajoittavina.
·:’ 30 * · > • » · • · · 8 113839
Esimerkki 1
Menetelmä voimakkuudeltaan 5 mg:n 4-amino-l-hydrok-sibutylideeni-1,1-bisfosfonihappotablettien valmistamiseksi 5 Tablettia 4 000 tablettia
Aineosat kohti kohti_ vaikuttava aineosa 6,55 mg 26,2 g (mononatriumsuola trihydraatti) 10 vedetön laktoosi, NF 110,45 mg 441,8 g hienokiteinen selluloosa NF 80,0 mg 320,0 g magnesiumstearaatti, hyvin hienorakeinen 15 jauhe, NF 1,00 mg 4,0 g kroskarmelloosinatrium NF tyyppi A 2,00 mg 8,0 g
Vaikuttavaa aineosaa (vastaa 5 mg vedetöntä vapaata 20 happoa/tabletti) esisekoitettiin 1/3 osan kanssa hienoki-teistä selluloosaa NF ja 1/2 osan kanssa vedetöntä laktoo-. siä NF hihnasekoittimessa (ribbon blender) viisi minuuttia 20 rpmrssä. Esiseokseen lisättiin jäljellejäänyt 2/3 osa ’·hienokiteistä selluloosaa NF ja jäljelle jäänyt 1/2 osa '·’· 25 vedetöntä laktoosia NF. Tätä sekoitettiin 10 minuuttia 20 *. rpmrssä. Kroskarmelloosinatrium lisättiin sekoitettuihin ·,: · jauheisiin ja sekoitettiin viisi minuuttia 20 rpmrssä. Lo- v : puksi magnesiumstearaatti lisättiin seokseen antamalla sen kulkea 9 meshin seulan läpi ja sekoitettiin viisi lisämi->· 30 nuuttia 20 rpmrssä. Liukastettu seos puristettiin antamaan '·. tabletteja, joissa oli 5 mg vaikuttavaa aineosaa.
P * 113839 9
Esimerkki 2
Menetelmä voimakkuudeltaan 2,5 mg:n 4-amino-l-hyd-roksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappotablettien valmistamiseksi 5
Aineosat Tablettia kohti vaikuttava aineosa 3,26 mg (mononatriumsuola trihydraatti) 10 vedetön laktoosi, NF 113,74 mg hienokiteinen selluloosa NF 80,0 mg magnesiumstearaatti, 1,00 mg
hyvin hienorakeinen jauhe NF
kroskarmelloosinatrium 2,00 mg
15 NF tyyppi A
Tabletit valmistettiin käyttäen esimerkin 1 menetelmää. Esimerkki 3
Menetelmä voimakkuudeltaan 10,0 mg:n 4-amino-l-hyd-roksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappotablettien valmistami-20 seksi . . Aineosat Tablettia kohti vaikuttava aineosa 13,05 mg ’ (mononatriumsuola * · 25 trihydraatti) . vedetön laktoosi, NF 103,95 mg · hienokiteinen selluloosa NF 80,0 mg v : magnesiumstearaatti, 1,00 mg
hyvin hienorakeinen jauhe NF
··· 30 kroskarmelloosinatrium 2,00 mg
. ‘ . NF tyyppi A
t » 1
Tabletit valmistettiin käyttäen esimerkin 1 menetelmää.
» · i t I » 113839 10
Esimerkki 4
Menetelmä voimakkuudeltaan 40,0 mg:n 4-amino-l-hyd-roksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappotablettien valmistamiseksi 5
Aineosat Tablettia kohti vaikuttava aineosa 51,21 mg (mononatriumsuola trihydraatti) 10 vedetön laktoosi, NF 64,79 mg hienokiteinen selluloosa NF 80,0 mg magnesiumstearaatti, 1,00 mg
hyvin hienorakeinen jauhe NF
kroskarmelloosinatrium 2,00 mg
15 NF tyyppi A
Tabletit valmistettiin käyttäen esimerkin 1 menetelmää. Esimerkki 5
Menetelmä voimakkuudeltaan 25 mg:n 4-amino-l-hyd-roksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappotablettien valmi st ami-20 seksi . . Tablettia 4 000 tablettia • · ·
Aineosat kohti kohti ♦ · * ^ vaikuttava aineosa 32,75 mg 131,0 g 25 (mononatr iumsuola • * trihydraatti) .: · vedetön laktoosi, NF 84,25 mg 337,0 g : : hienokiteinen * selluloosa NF 80,0 mg 320,0 g • · · 30 magnesiumstearaatti, ." ·. hyvin hienorakeinen jauhe, NF 1,00 mg 4,0 g ···* kroskarmelloosinatrium NF tyyppi A 2,00 mg 8,0 g ; 35 Tabletit valmistettiin käyttäen esimerkin 1 menetelmää.
i i t ( | i t i 113839 11
Esimerkki 6
Menetelmä voimakkuudeltaan 50 mg:n 4-amino-l-hyd-roksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappotablettien valmistamiseksi 5
Tablettia 2 500 tablettia
Aineosat kohti kohti vaikuttava aineosa 65,5 mg 163,75 g (mononatriumsuola 10 trihydraatti) vedetön laktoosi, NF 110,0 mg 275,0 g hienokiteinen selluloosa NF 120,0 mg 300,0 g magnesiumstearaatti, 15 hyvin hienorakeinen jauhe, NF 1,5 mg 3,75 g kroskarmelloosinatrium NF tyyppi A 3,0 mg 7,5 g
Tabletit valmistettiin käyttäen esimerkin 1 menetelmää.
20 Esimerkki 7
Stabi i1i suustutkimukset . , Tablettivalmistemuodot, joissa oli vaikuttavaa ai- neosaa (vastasi 5 mg vedetöntä vapaata 4-amino-l-hydroksi- • * ► butylideeni-1,1-bisfosfonihappoa/tabletti) valmistettiin 25 eri olosuhteissa eri täyteaineiden kanssa. Suorapuristus- * · *. *: tabletit valmistettiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti ;,· · ja märkägranuloidut tabletit valmistettiin seuraavassa ’ kuvatun menetelmän mukaisesti. Tabletit altistettiin sta- bilisuustutkimuksille avoin astia olosuhteissa 40 °C:ssa/ j· 30 75 %:n suhteellisessa kosteudessa. Tehtiin seuraavat ha- , ’ *. vainnot: I I * * 1. Tabletin värimuutos tapahtui kahden viikon ku luessa valmistemuodoissa, jotka oli valmistettu märkägra-nuloinnilla ja sisälsivät vedetöntä laktoosia.
• I » t I t • » 113839 12 2. Tabletin värimuutos tapahtui neljän viikon kuluessa valmistemuodoissa, jotka oli valmistettu märkägra-nuloinnilla ja jotka sisälsivät vesipitoista laktoosia.
3. Neljän viikon kuluttua ei esiintynyt lainkaan 5 värin muutosta valmistemuodoissa, jotka oli valmistettu suorapuristus- (kuiva seos) valmistemuotona. Koe vaikuttavalla aineosalla vahvisti, että ei esiintynyt mitään te-hokkuushäviötä tai hajoamistuotteen muodostumista samana ajanjaksona. Taulukosta 1 nähdään suorapuristusvalmiste-10 muodon stabiilisuusominaisuudet verrattuna märkägranuloin-tivalmistemuotoon.
Taulukko 1
Kolmen kuukauden tiedot 5 mg:n näytteen stabiili-suushäviöistä 15 (a) Suorapuristus
Olosuhteet_Analyysi % alkuperäistä
Avoin astia HDPE/CRC pullo cpd Addukti MK-0217 Addukti 40 °C 101,2 % - 99,8 % 20 40 °C/75%RH 102,9 % - 98,5 % 100,9 % 1 60 °C 100,6 % - 101,3 % :;γ RT/90%RH 103,5 % - 102,1 % *Duplikaattiarvo » » · ♦ ♦ · · 113839 13 (b) Märkägranulointi
Olosuhteet_Analyysi, % alkuperäisestä
Avoin astia HDPE/CRC pullo epd Addukti MK-0217 Addukti 5 40 °C 99,7 % - 97,0 % 100,0 %** 40 °C/75%RH 84,1 % 15,9 % 94,6 % 5,6 % 99,7 %** 60 °C 92,6 % pieniä 94,3 % pieniä 10 määriä*** määriä*** 94,6 %** pieniä määriä RT/90%RH 101,4 % - 100,4 % 99,4 % 15 ** kuivausaineen kanssa *** pienet määrät osoittavat, että adduktipiikki on havaittavissa (n. 5 %), mutta ei kvantitoitavissa koeolosuhteissa.
cpd = 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo 20 Menetelmä tablettien märkägranulointia varten 1) Vedetön laktoosi, alendronaatti natrium ja hie- : nokiteinen selluloosa sekoitettiin sopivankokoisessa se- ‘!V koittimessa.
• · · ' ; 2) Seos seulottiin nro 30 meshin läpi, mitä seurasi '·*’ 25 lisäsekoittaminen.
• · *· "· 3) Jauheseosta granuloitiin riittävässä määrässä : : vettä kunnes muodostui kakku.
.: : 4) Märkä massa kaadettiin seulan nro 5 läpi.
5) Märkägranulaatteja kuivattiin ilmakuivurissa ;· 30 40 - 50 °C:ssa kunnes kuivaushäviö oli pienempi kuin 2 % 105 °C:ssa.
6) Kuiva granulaatti muodostettiin haluttuun kokoon •;; sopivan seulan läpi.
» « 7) Kuivattu granulaatti sekoitettiin kroskarmelloo- : : : 35 sinatriumin kanssa, mitä seurasi magnesiumstearaatti.
8) Tabletit puristettiin granulaateista.
113839 14
Samalla kun edeltävä julkaisu kuvaa tämän keksinnön menetelmiä yhdessä esimerkkien kanssa, jotka on annettu kuvaamaan keksintöä, on ymmärrettävä, että käytännössä keksinnön kaikki muunnelmat, sovellutukset, modifioinnit 5 tai lisäykset menetelmiin ja esityksiin, joita tässä on kuvattu, kuuluvat seuraavien patenttivaatimusten ja niiden ekvivalenttien piiriin.
Claims (10)
113839
1. Menetelmä tabletin valmistamiseksi, joka sisältää bisfosfonihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- 5 vää suolaa vaikuttavana aineosana, tunnettu siitä, että muodostetaan seos, joka sisältää 0,5 - 40 paino-% vaikuttavaa aineosaa, ja 60 - 99,5 paino-% apuaineita, sekoittamalla vaikuttava aineosa apuaineiden kanssa, jotka valitaan laimennusaineesta, joka on vedetön laktoosi tai 10 vettä sisältävä, nopeasti valuva laktoosi, kuivasta sideaineesta ja hajotusaineesta, ja mahdollisesti yhden tai useamman muun aineosan kanssa, joka valitaan ryhmästä pu-ristusapuaineet, makuaineet, makua parantavat aineet, ma-keutusaineet ja säilöntäaineet, liukastetaan seos liukuai-15 neella ja puristetaan aikaansaatu liukastettu seos halutuksi tablettimuodoksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuivana sideaineena käytetään mikrokiteistä selluloosaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ;·, tunnettu siitä, että hajotusaine valitaan ryhmästä ‘Γ.’ modifioitu tärkkelys, modifioitu selluloosapolymeeri ja ' kroskarmelloosinatrium tai niiden yhdistelmästä.
4. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, * · *· "· 25 tunnettu siitä, että hajotusainena käytetään I » : kroskarmelloosinatriumia. V : 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukuaineena käytetään magne-·;· siumstearaattia.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, \ tunnettu siitä, että muodostetaan seos, jossa lai- ··;* mennusaineena käytettävää vedetöntä laktoosia tai vettä • · sisältävää, nopeasti valuvaa laktoosia on läsnä 10 - 80 : paino-%, kuivana sideaineena käytettävää mikrokiteistä .···. 35 selluloosaa on läsnä 5-50 paino-%, hajotusaineena käy- I « · tettävää kroskarmelloosinatriumia on läsnä 0,5 - 10 paino- 113839 % ja liukuaineena käytettävää magnesiumstearaattia on läsnä 0,1 - 5 paino-%.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetaan seos, jossa vai-5 kuttavana aineena käytettävää bisfosfonaattia on läsnä 0,5 - 25 paino-% ja laimennusaineena käytettävää vedetöntä laktoosia tai vettä sisältävää, nopeasti valuvaa laktoosia on läsnä 30 - 70 paino-%, kuivana sideaineena käytettävää mikrokiteistä selluloosaa on läsnä 30 - 50 paino-%, hajo-10 tusaineena käytettävää kroskarmelloosinatriumia on läsnä 0,5 - 5 paino-% ja liukuaineena käytettävää magnesiumstearaattia on läsnä 0,1-2 paino-%.
8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että muodoste- 15 taan seos, jossa laimennusaineena käytetään vedetöntä laktoosia .
9. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että muodostetaan seos, jossa vaikuttavana aineena käytetään bisfos- 20 fonihappoa, joka valitaan seuraavista: 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappo; : : N-metyyli-4-amino-l-hydroksibutylideeni-l, 1- :Y: bisfosfonihappo; : 4-(N,N-dimetyyliamino)-1-hydroksibutylideeni-l,1- .·. : 25 bisfosfonihappo; ; 3-amino-l-hydroksipropylideeni-l, 1- bisfosfonihappo; ’ 3-(N,N-dimetyyliamino)-1-hydroksipropylideeni-l,1- bisfosfonihappo; J 30 l-hydroksi-3-(N-metyyli-N-pentyyliamino)propy- lideeni-1,1-bisfosfonihappo; J. l-hydroksi-2-[3-pyridyyli]etylideeni-1,1-bisfos- .···. fonihappo; ja 4-(hydroksimetyleeni-1,1-bisfosfonihappo)pipe- 35 ridiini; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 113839
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttavana aineena käytetään 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. 113839
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/984,399 US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US98439992 | 1992-12-02 | ||
| PCT/US1993/011172 WO1994012200A1 (en) | 1992-12-02 | 1993-11-17 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US9311172 | 1993-11-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952685A FI952685A (fi) | 1995-06-01 |
| FI952685A0 FI952685A0 (fi) | 1995-06-01 |
| FI113839B true FI113839B (fi) | 2004-06-30 |
Family
ID=25530524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952685A FI113839B (fi) | 1992-12-02 | 1995-06-01 | Menetelmä bisfosfonihappoa sisältävän tabletin valmistamiseksi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5358941A (fi) |
| EP (2) | EP1051975A1 (fi) |
| JP (3) | JP3365634B2 (fi) |
| KR (2) | KR100473750B1 (fi) |
| CN (3) | CN1066624C (fi) |
| AT (1) | ATE196736T1 (fi) |
| AU (1) | AU677264C (fi) |
| BG (1) | BG62795B1 (fi) |
| CA (1) | CA2149052C (fi) |
| CY (1) | CY2236B1 (fi) |
| CZ (2) | CZ289966B6 (fi) |
| DE (1) | DE69329533T2 (fi) |
| DK (1) | DK0690719T3 (fi) |
| ES (1) | ES2150979T3 (fi) |
| FI (1) | FI113839B (fi) |
| GR (1) | GR3034936T3 (fi) |
| HK (1) | HK1009252A1 (fi) |
| HU (1) | HU220604B1 (fi) |
| IL (1) | IL107741A (fi) |
| LV (1) | LV12715B (fi) |
| MX (1) | MX9307569A (fi) |
| NO (1) | NO308986B3 (fi) |
| NZ (1) | NZ258442A (fi) |
| PL (1) | PL309245A1 (fi) |
| PT (1) | PT690719E (fi) |
| RO (1) | RO113429B1 (fi) |
| RU (1) | RU2148405C1 (fi) |
| SK (1) | SK282100B6 (fi) |
| TW (1) | TW422707B (fi) |
| UA (1) | UA46701C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994012200A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA938979B (fi) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6096342A (en) | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| SK279589B6 (sk) * | 1991-11-22 | 1999-01-11 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| ES2154744T3 (es) * | 1994-12-14 | 2001-04-16 | Enbalt Trading Ltd | Formulaciones de comprimidos farmaceuticos para compresion directa. |
| WO1996035407A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| CA2221844A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
| ES2236737T3 (es) * | 1995-06-06 | 2005-07-16 | MERCK & CO., INC. | Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas. |
| US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| BR9712197A (pt) * | 1996-10-04 | 1999-08-31 | Merck & Co Inc | Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso. |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| KR100400053B1 (ko) * | 1997-06-11 | 2003-09-29 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제 |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| IL121623A (en) * | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
| US7598246B2 (en) | 1998-04-02 | 2009-10-06 | Mbc Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US6896871B2 (en) | 1998-04-02 | 2005-05-24 | Mbc Research, Inc. | Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US6750340B2 (en) | 1998-04-02 | 2004-06-15 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US8586781B2 (en) * | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
| US6214812B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-04-10 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| BR9910481A (pt) | 1998-06-11 | 2001-01-09 | Upjohn Co | Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua |
| US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
| US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
| US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
| IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| PL351674A1 (en) * | 1999-05-21 | 2003-05-19 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| AR024462A1 (es) * | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
| AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| CZ289261B6 (cs) | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
| US6638920B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-10-28 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
| MXPA03008997A (es) * | 2001-04-10 | 2004-02-12 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Composicion de liberacion por impulso temporizado. |
| PL366453A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-02-07 | Pfizer Products Inc. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency |
| BR0209360A (pt) * | 2001-05-02 | 2004-06-08 | Novartis Ag | Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose |
| TWI349553B (en) * | 2001-12-21 | 2011-10-01 | Procter & Gamble | Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| CN1620284B (zh) * | 2001-12-24 | 2010-04-28 | 特瓦制药工业有限公司 | 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具 |
| AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20050176685A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-08-11 | Daifotis Anastasia G. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
| MXPA04009586A (es) * | 2002-05-10 | 2005-01-11 | Hoffmann La Roche | Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis. |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| JP3857706B2 (ja) * | 2002-05-17 | 2006-12-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用 |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US20040097468A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Wimalawansa Sunil J. | Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment |
| SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
| US10517883B2 (en) * | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
| CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
| AU2004275569B2 (en) * | 2003-09-29 | 2011-04-21 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation with improved stability |
| US6783772B1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-08-31 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| AU2006225117A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
| CN101198316A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-06-11 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒双膦酸盐组合物 |
| ATE446742T1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| WO2008020305A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of bisphosphonic acids |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| CN101522032A (zh) * | 2006-11-21 | 2009-09-02 | 帝国制药美国公司 | 二膦酸吸入制剂及其使用方法 |
| US20100179110A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-07-15 | Mostafa Akbarieh | Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D |
| US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
| ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| US20100034752A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-11 | Toru Hibi | Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| EP2210596A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-28 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof |
| MX2011008554A (es) | 2009-05-19 | 2011-10-06 | Celgene Corp | Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona. |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| TW201309650A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Exelixis Inc | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |
| AU2012290089B2 (en) | 2011-08-01 | 2016-09-29 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
| CA2861594A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Celgene Corporation | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
| US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| HUE061382T2 (hu) | 2014-08-22 | 2023-06-28 | Celgene Corp | Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva |
| EP2992885A3 (en) | 2014-09-02 | 2016-05-18 | Jansfat Biotechnology Co., Ltd. | Method for inhibiting a liver disease |
| TWI702962B (zh) | 2016-05-02 | 2020-09-01 | 健脂生物科技股份有限公司 | 治療脂質代謝紊亂的組合物及其方法 |
| US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
| US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
| US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
| US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1036368A (en) * | 1963-10-31 | 1966-07-20 | Nat Dairy Prod Corp | Method for the manufacture of lactose-containing tablets |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| US4822609A (en) | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0275468B1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-06 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
| CA1339805C (en) * | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
| US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| JP2525478B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤 |
| US5070108A (en) * | 1990-10-12 | 1991-12-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
-
1992
- 1992-12-02 US US07/984,399 patent/US5358941A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 KR KR10-2000-7011455A patent/KR100473750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 SK SK731-95A patent/SK282100B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 AT AT94901568T patent/ATE196736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 EP EP00202632A patent/EP1051975A1/en not_active Withdrawn
- 1993-11-17 HU HU9501590A patent/HU220604B1/hu unknown
- 1993-11-17 DE DE69329533T patent/DE69329533T2/de not_active Revoked
- 1993-11-17 AU AU56115/94A patent/AU677264C/en not_active Expired
- 1993-11-17 NZ NZ258442A patent/NZ258442A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93309245A patent/PL309245A1/xx unknown
- 1993-11-17 PT PT94901568T patent/PT690719E/pt unknown
- 1993-11-17 RU RU95113467A patent/RU2148405C1/ru active
- 1993-11-17 US US08/454,100 patent/US5681590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 UA UA95062620A patent/UA46701C2/uk unknown
- 1993-11-17 WO PCT/US1993/011172 patent/WO1994012200A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-17 KR KR1019950702192A patent/KR100286063B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 RO RO95-01065A patent/RO113429B1/ro unknown
- 1993-11-17 CZ CZ19951346A patent/CZ289966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 DK DK94901568T patent/DK0690719T3/da active
- 1993-11-17 EP EP94901568A patent/EP0690719B1/en not_active Revoked
- 1993-11-17 JP JP51323894A patent/JP3365634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 CA CA002149052A patent/CA2149052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 ES ES94901568T patent/ES2150979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-24 TW TW082109904A patent/TW422707B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-24 IL IL107741A patent/IL107741A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 CN CN93120408A patent/CN1066624C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 CN CNA2004100488350A patent/CN1554349A/zh active Pending
- 1993-12-01 ZA ZA938979A patent/ZA938979B/xx unknown
- 1993-12-01 MX MX9307569A patent/MX9307569A/es unknown
-
1995
- 1995-05-23 BG BG99663A patent/BG62795B1/bg unknown
- 1995-06-01 NO NO19952184A patent/NO308986B3/no active IP Right Maintenance
- 1995-06-01 FI FI952685A patent/FI113839B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 US US08/946,849 patent/US5882656A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109872A patent/HK1009252A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 US US09/141,782 patent/US6090410A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 CN CNB991047494A patent/CN1160076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 US US09/432,859 patent/US6194004B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-29 GR GR20000402643T patent/GR3034936T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-04 CY CY0100005A patent/CY2236B1/xx unknown
- 2001-06-01 LV LVP-01-89A patent/LV12715B/en unknown
- 2001-09-18 CZ CZ20013367A patent/CZ290197B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-10 JP JP2002108509A patent/JP3854187B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-20 JP JP2002239754A patent/JP4267877B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113839B (fi) | Menetelmä bisfosfonihappoa sisältävän tabletin valmistamiseksi | |
| AU694217C (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| EP0861073A1 (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
| US6517867B2 (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids | |
| HU211497A9 (hu) | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |