JP2002348241A - ビスホスホン酸のドライミックス製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】カルシウムまたはリン酸代謝に係わる障害、特
に骨吸収、とりわけ骨粗鬆症、パジェット病、悪性カル
シウム過剰症及び転移性骨疾患を含む疾患の治療及び予
防に有効な医薬組成物を製造する方法を提供する。 【解決手段】ビスホスホン酸及びその塩の医薬組成物を
直接打錠／ドライミックス錠剤製造によって製造する方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 医薬分野においては医薬物質を錠剤に調合
するために種々の方法が使用される。特に湿粒法は最も
広く使用されている方法の１つである。種々のビスホス
ホン酸が、骨吸収に係わる疾患の治療及び予防に有効で
あると開示されており、米国特許第３，９６２，４３２
号明細書；同第４，０５４，５９８号明細書；同第４，
２６７，１０８号明細書；同第４，３２７，０３９号明
細書；同第４，６２１，０７７号明細書；同第４，６２
４，９４７号明細書；同第４，７４６，６５４号明細
書；同第４，９２２，０７７号明細書及びＥＰＯ特許出
願公開第０，２５２，５０４号明細書にその代表例を見
ることができる。しかしながら、ビスホスホン酸の標準
的な錠剤製造方法には重大な問題点がある。特に、塩基
性窒素含有官能基を有するビスホスホン酸は標準製剤助
剤のラクトースと相互反応し、退色、不安定性及び効力
減退をもたらし得る。この有効成分劣化は、水の存在下
及び／または昇温下で特に増進する。この配合不適は特
に、ビスホスホン酸の遊離アミノ基が糖質（例えばラク
トース）の「グリコシド性」ヒドロキシル基と反応して
褐色劣化物を形成する結果となるメイラード（または
「褐変」）反応に起因することが推定される。この問題
はラクトースを加えないようにすれば回避し得るが、不
活性希釈剤としてのラクトースの使用は一般に望まし
い。本発明は、製剤中でのビスホスホン酸とラクトース
のかかる相互反応が回避される錠剤及びその製造方法を
提供することにより上記問題を解決する。更に本発明
は、圧縮前に顆粒化することも水を添加することもな
く、成分を混合するだけでよいので、加工上の長所を与
える。発明の詳細 本発明は、第１の実施態様において
は、直接打錠（ドライミックス）錠剤によるビスホスホ
ン酸の医薬組成物の製造方法に係わる。該方法は、水を
添加せずに、ビスホスホン酸と最少量の他の加工助剤と
の混合物を使用する。錠剤用製剤は、直接打錠前に水和
せずに（即ち水を混合物に追加しない）製剤成分を混合
することにより製造される。特に本発明のこの実施態様
は、有効成分としてビスホスホン酸を含む錠剤の製造方
法であって、 有効成分を、 希釈剤、 乾燥結合剤、 崩
壊剤、並びに、 圧縮助剤、着香料、着香増強剤、甘味
料及び保存剤からなる群から選択される１種以上の任意
追加成分と混合することにより混合物を形成し；滑沢剤
を用いて混合物を滑らかにし；更に、 得られた滑性混
合物を所望の錠剤形状に圧縮することからなる方法に係
わる。上述の方法を使用し、医薬投与のための固体剤
形、特に錠剤を製造し得る。好ましい希釈剤としてはラ
クトースが挙げられる。特に流動加工性の観点から無水
ラクトースが好ましいが、水和高流動性ラクトースも使
用し得る。好ましい乾燥結合剤はセルロースである。特
に微晶質セルロースが好ましい。微晶質セルロースはＦ
ＭＣ社から商品名“Ａｖｉｃｅｌ”で市販されている。
崩壊剤は、数種の改質澱粉または改質セルロースポリマ
ーのいずれかとし得るが、クロスカルメロースナトリウ
ム（crosscarmellose sodium）が好ましい。クロスカル
メロースナトリウムＮＦタイプＡは商品名“Ａｃ−ｄｉ
−ｓｏｌ”で市販されている。好ましい滑沢剤としては
ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。本発明に有効
成分として使用し得るビスホスホン酸の例としては、
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン−１，１
−ビスホスホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロピ
リデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−
ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホス
ホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリ
デン−１，１−ビスホスホン酸；及び４−（ヒドロキシ
メチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジンまたは
これらの医薬上容認可能な塩が挙げられる。ビスホスホ
ン酸の製造方法は、例えば米国特許第３，９６２，４３
２号明細書；同第４，０５４，５９８号明細書；同第
４，２６７，１０８号明細書；同第４，３２７，０３９
号明細書；同第４，４０７，７６１号明細書；同第４，
６２１，０７７号明細書；同第４，６２４，９４７号明
細書；同第４，７４６，６５４号明細書；同第４，９２
２，０７７号明細書及びＥＰＯ特許出願公開第０，２５
２，５０４号明細書に見ることができる。特に、４−ア
ミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホ
ン酸及び４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，
１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物の製造方法
は、それぞれ米国特許第４，４０７，７６１号明細書及
び同第４，９２２，０７７号明細書に見ることができ
る。ビスホスホン酸の医薬上容認可能な塩も本発明に使
用し得る。ビスホスホン酸の塩基塩の例として、アンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩〔例えばカリウム及び（好ま
しい）ナトリウム塩（一−、二−及び三ナトリウム塩を
含む）〕、アルカリ土類金属塩〔例えばカルシウム及び
マグネシウム塩〕、有機塩基との塩〔例えばジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン〕、及び
アミノ酸との塩〔例えばアルギニン、リシン〕などが挙
げられる。無毒性の生理的に容認可能な塩が好ましい。
塩は、米国特許第４，９２２，０７７号明細書に記載の
ごとき当分野において公知の方法で製造し得る。本発明
においては、ビスホスホン酸は４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸であるのが好
ましい。ビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブチリデン−１，１−ビスホスホンのナトリウム塩、特
に４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビ
スホスホン酸一ナトリウム塩三水和物であれば尚いっそ
う好ましい。本発明の別の実施態様は、本発明方法によ
って製造されたビスホスホン酸を含む直接打錠医薬組成
物、例えば錠剤である。一般にかかる医薬組成物は有効
成分として約０．５〜４０重量％のビスホスホン酸と約
６０〜９９．５重量％の加工助剤とを含み、水は添加さ
れない。特に加工助剤は希釈剤、乾燥結合剤、崩壊剤及
び滑沢剤である。好ましい加工助剤としては、無水ラク
トースまたは水和高流動性ラクトース、微晶質セルロー
ス、クロスカルマロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムが挙げられる。好ましい医薬組成物は、約
０．５〜４０重量％の有効成分としてのビスホスホン
酸；約１０〜８０重量％の無水ラクトースまたは水和高
流動性ラクトース；約５〜５０重量％の微晶質セルロー
ス；約０．５〜１０重量％のクロスカルマロースナトリ
ウム；及び約０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシ
ウムを含む。好ましい医薬組成物は通常は錠剤の形態で
ある。錠剤は、例えば５０ｍｇ〜１．０ｇ正味重量、よ
り好ましくは１００〜５００ｍｇ正味重量、最も好まし
くは２００〜３００ｍｇ正味重量とし得る。より好まし
い本発明医薬組成物は、約０．５〜２５重量％の、４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホス
ホン酸及び４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物から選
択されるビスホスホン酸；約３０〜７０重量％の無水ラ
クトースまたは水和高流動性ラクトース；約３０〜５０
重量％の微晶質セルロース；約０．５〜５重量％のクロ
スカルマロースナトリウム；及び約０．１〜２重量％の
ステアリン酸マグネシウムを含む。特に好ましい医薬組
成物は、約１〜２５重量％の有効成分；約４０〜６０重
量％の無水ラクトース；約３５〜４５重量％の微晶質セ
ルロース；約０．５〜２重量％のクロスカルマロースナ
トリウム；及び約０．１〜１重量％のステアリン酸マグ
ネシウムを含む。市販を考えたときに好ましい医薬組成
物には下記のものがある： ２．５ｍｇ遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約１．６
３重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約５
６．８７重量％の無水ラクトース；約４０重量％の微晶
質セルロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリ
ウム；及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウ
ム； ５ｍｇ遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約３．２５重
量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１
−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約５５．２
５重量％の無水ラクトース；約４０重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；
及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム； ２５ｍｇ遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約１６．４
重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，
１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約４２．
１重量％の無水ラクトース；約４０重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；
及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム； ５０ｍｇ遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約２１．８
重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，
１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約３６．
７重量％の無水ラクトース；約４０重量％の微晶質セル
ロース；約１重量％のクロスカルマロース；及び約０．
５重量％のステアリン酸マグネシウム。 本発明の医薬錠剤組成物は、医薬製剤分野で公知の広範
囲の種々の賦形剤から選択され得る１種以上の追加製剤
成分を含んでもよい。錠剤の所望の特性に従い、錠剤組
成物を製造する際のそれらの公知の用途に基づいて任意
の数類の成分を単独または組合せて選択し得る。このよ
うな成分としては、限定的ではないが、希釈剤、圧縮助
剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着香料、着香増強剤、甘
味料及び保存剤が挙げられる。本明細書において使用さ
れる「錠剤」なる用語は、剤皮があろうとなかろうと、
全ての形状及び寸法の圧縮医薬剤形を含むものとする。
剤皮に使用し得る物質としてはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チ
タン、タルク、甘味料及び着色料が挙げられる。本発明
の医薬組成物は、カルシウムまたはリン酸代謝障害及び
関連疾患の治療または予防処置に有用である。かかる疾
患は下記の２つのカテゴリーに分類され得る： １．カ
ルシウム塩、主としてリン酸カルシウムの異常（異所）
蓄積、病理的組織硬化及び骨形成異常。２．骨吸収低下
の利を得た状態。骨吸収の低下は、吸収と形成のバラン
スを向上し、骨損失を低下させ、骨増量をもたらす。骨
吸収の低下により骨分解性病変に伴なう疼痛が緩和さ
れ、かかる病変の発生率及び／または拡大が低減され
る。かかる疾患としては、骨粗鬆症（エストロゲン欠乏
症、不動及びグルココルチコイド誘発性並びに老人性を
含む）、骨ジストロフィー、パジェット病、骨化性筋
炎、ベクテリエフ病、悪性カルシウム過剰症、転移性骨
疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結
石、血管硬化（硬化症）、関節炎、骨液嚢炎、神経炎、
及びテタニーが挙げられる。骨吸収が増加すると、血漿
中のカルシウム及びリン酸濃度が病理的に高くなり得る
が、本発明医薬組成物を使用することによりこれを緩和
し得る。以下、本発明を説明する目的で実施例を与える
が、これらの実施例は本発明の範囲及び主旨を制限する
ものではない。 実施例１ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸５ｍｇ相当の有効成分の錠剤を
製造する方法

【表１】 リボンブレンダーにおいて、（１錠当たり５ｍｇの無水
遊離酸に等価の）有効成分を１／３の微晶質セルロース
ＮＦ及び１／２の無水ラクトースＮＦと２０ＲＰＭで５
分間前混合した。プレミックスに残りの２／３の微晶質
ＮＦ及び残りの１／２の無水ラクトースＮＦを加え、こ
れを２０ＲＰＭで１０分間混合した。混合した粉末にク
ロスカルメロースナトリウムを加え、２０ＲＰＭで５分
間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを９０メ
ッシュスクリーンを通して混合物に加え、２０ＲＰＭで
更に５分間混合した。滑性混合物を圧縮し、５ｍｇ有効
成分の錠剤を得た。 実施例２ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸２．５ｍｇ相当の有効成分の錠
剤を製造する方法

【表２】 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。 実施例３ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸１０．０ｍｇ相当の有効成分の
錠剤を製造する方法

【表３】 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。 実施例４ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸４０．０ｍｇ相当の有効成分の
錠剤を製造する方法

【表４】 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。 実施例５ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸２５ｍｇ相当の有効成分の錠剤
を製造する方法

【表５】 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。 実施例６ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸５０ｍｇ相当の有効成分の錠剤
を製造する方法

【表６】 実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。 実施例７ 安定性試験 （１錠当たり５ｍｇの無水遊離４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸
に等価の）有効成分の錠剤を、賦形剤を変え、種々の条
件下で製造した。実施例１に従って直接打錠錠剤を製造
し、更に下記の方法に従って湿粒錠剤を製造した。かか
る錠剤の安定性を、４０℃／７５％相対湿度における皿
開放条件下で試験し、次の知見が得られた。 １．湿粒法により製造した無水ラクトースを含む製剤に
おいては２週間以内に錠剤が変色した。 ２．湿粒法により製造した水和ラクトースを含む製剤に
おいては４週間以内に錠剤が変色した。 ３．直接打錠（ドライミックス）製剤として製造された
製剤においては４週間後も錠剤は変色しなかった。有効
成分の分析から、この期間に効力減退及び劣化物の形成
はなかったことが確認された。表Ｉは、湿粒製剤と比較
したときの直接打錠製剤の安定性を示す。

【表７】 湿粒錠剤製造法 １）適当な大きさのブレンダーにおいて無水ラクトー
ス、アレンドロネートナトリウム（alendronate sodiu
m）及び微晶質セルロースを混合した。 ２）混合物を＃３０メッシュのふるいにかけ、更に再混
合した。 ３）粉末混合物を適量の水を用いて、ケーク化するまで
顆粒化した。 ４）湿潤塊を５＃スクリーンに通した。 ５）一様の大きさの湿潤顆粒を強制通風乾燥器において
４０〜４５℃で、１０５℃における乾燥減量が２％未満
となるまで乾燥した。 ６）乾燥した顆粒を適当なスクリーンに通して大きさを
揃えた。 ７）一様の大きさの乾燥顆粒を、まずクロスカルメロー
スナトリウム、次いでステアリン酸マグネシウムと混合
した。 ８）標識顆粒化によって圧縮した。 本明細書は、説明の目的で与えた実施例と共に本発明の
原理を教示しているが、本発明の実施には、請求の範囲
及びその均等の範囲内となる本明細書に記載の方法及び
処方の適当な変形、適応、変更、削除または追加の全て
が包含されることが理解される。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年４月２６日（２００２．４．２
６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/16 １０５ 1/16 １０５ 3/14 3/14 9/00 9/00 13/04 13/04 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 (72)発明者 ビチヤード，サイモン・アール カナダ国、ケベック・エイチ・７・ジー・ ４・ブイ・７、ラバル、マーチヤンド・ 1755 (72)発明者 クラマー，ケネス・エー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18054、 グリーン・レーン、スターナーズ・ロー ド・426 (72)発明者 カツダレ，アシヨク・ブイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19401、 ノリスタウン、イースト・フオーナンス・ ストリート・801 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 BB01 CC01 CC09 CC11 CC16 CC17 CC21 DD41C DD67A EE31 EE33B FF04 FF05 FF06 FF09 FF41 FF65 FF66 GG14 4C086 AA01 AA02 DA34 MA03 MA05 MA09 MA35 NA03 NA05 ZA20 ZA36 ZA67 ZA77 ZA81 ZA96 ZA97 ZC21 ZC50

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
   １，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１
   −ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；４
   −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリ
   デン−１，１−ビスホスホン酸；３−アミノ−１−ヒド
   ロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリ
   デン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−
   （Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−
   １，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−
   ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸；及び
   ４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）
   ピペリジンまたはこれらの医薬上容認可能な塩からなる
   群から選択される有効成分を含む錠剤を製造する方法で
   あって、 前記有効成分を、 無水ラクトース及び水和高
   流動性ラクトースから選択される希釈剤、 乾燥結合
   剤、 崩壊剤、並びに、 圧縮助剤、着香料、着香増強
   剤、甘味料及び保存剤からなる群から選択されるから１
   種以上の任意追加成分と混合することにより混合物を形
   成し；滑沢剤を用いて混合物を滑らかにし；更に得られ
   た滑性混合物を所望の錠剤形状に圧縮することからなる
   方法。
2. 【請求項２】前記有効成分が４−アミノ−１−ヒドロキ
   シブチリデン−１，１−ビスホスホン酸である請求項１
   に記載の方法。
3. 【請求項３】前記有効成分が４−アミノ−１−ヒドロキ
   シブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩
   三水和物である請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】前記乾燥結合剤が微晶質セルロースである
   請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】前記崩壊剤が、改質澱粉、改質セルロース
   ポリマー、及びクロスカルマロースナトリウムまたはこ
   れらの組合せからなる群から選択される請求項１に記載
   の方法。
6. 【請求項６】前記崩壊剤がクロスカルマロースナトリウ
   ムである請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムで
   ある請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
   １，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１
   −ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；４
   −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリ
   デン−１，１−ビスホスホン酸；３−アミノ−１−ヒド
   ロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリ
   デン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−
   （Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−
   １，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−
   ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸；及び
   ４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）
   ピペリジンまたはこれらの医薬上容認可能な塩からなる
   群から選択される有効成分を含む固体剤形であって、請
   求項１に記載の方法によって製造された剤形。
9. 【請求項９】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
   １，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１
   −ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；４
   −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリ
   デン−１，１−ビスホスホン酸；３−アミノ−１−ヒド
   ロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリ
   デン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−
   （Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−
   １，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−
   ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸；及び
   ４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）
   ピペリジンまたはこれらの医薬上容認可能な塩からなる
   群から選択される有効成分を約０．５〜４０重量％、及
   び、実質的に無水ラクトースまたは水和高流動性ラクト
   ース；微晶質セルロース；クロスカルマロースナトリウ
   ム；及びステアリン酸マグネシウムからなる賦形剤を約
   ６０〜９９．５重量％含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】約０．５〜４０重量％の、 ４−アミノ
    −１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン
    酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
    ン−１，１−ビスホスホン酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
    アミノ）−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホ
    スホン酸；３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−
    １，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
    ノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホス
    ホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペン
    チルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；
    １−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−
    １，１−ビスホスホン酸；及び４−（ヒドロキシメチレ
    ン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジンまたはこれら
    の医薬上容認可能な塩からなる群から選択される有効成
    分と、 約１０〜８０重量％の無水ラクトースまたは水
    和高流動性ラクトースと、 約５〜５０重量％の微晶質
    セルロースと、 約０．５〜１０重量％のクロスカルマ
    ロースナトリウムと、 約０．１〜５重量％のステアリ
    ン酸マグネシウムとを含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】約０．５〜２５重量％の前記有効成分
    と、約３０〜７０重量％の無水ラクトースまたは水和高
    流動性ラクトースと、約３０〜５０重量％の微晶質セル
    ロースと、約０．５〜５重量％のクロスカルマロースナ
    トリウムと、約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネ
    シウムとを含む請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】前記有効成分が４−アミノ−１−ヒドロ
    キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸である請求項
    １０に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】前記有効成分が４−アミノ−１−ヒドロ
    キシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム
    塩三水和物である請求項１０に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】約１〜２５重量％の有効成分４−アミノ
    −１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸
    一ナトリウム塩三水和物と、約４０〜６０重量％の無水
    ラクトースと、約３５〜４５重量％の微晶質セルロース
    と、約０．５〜２重量％のクロスカルマロースナトリウ
    ムと、約０．１〜１重量％のステアリン酸マグネシウム
    とを含む請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】請求項１３に記載の医薬組成物から製造
    された錠剤。
16. 【請求項１６】請求項１０に記載の医薬組成物から製造
    された錠剤。
17. 【請求項１７】有効成分として塩基性窒素含有ビスホス
    ホン酸を含む錠剤を製造する方法であって、 前記有効
    成分を、無水ラクトース及び水和高流動性ラクトースか
    ら選択される希釈剤、 乾燥結合剤、 崩壊剤、並びに、
    圧縮助剤、着香料、着香増強剤、甘味料及び保存剤か
    らなる群から選択されるから１種以上の任意追加成分と
    混合することにより混合物を形成し；滑沢剤を用いて混
    合物を滑らかにし；更に得られた滑性混合物を所望の錠
    剤形状に圧縮することからなる方法。
18. 【請求項１８】有効成分として塩基性窒素含有ビスホス
    ホン酸を含む固体剤形であって、請求項１に記載の方法
    によって製造された剤形。