PL219739B1 - Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzania - Google Patents
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL219739B1 PL219739B1 PL385287A PL38528708A PL219739B1 PL 219739 B1 PL219739 B1 PL 219739B1 PL 385287 A PL385287 A PL 385287A PL 38528708 A PL38528708 A PL 38528708A PL 219739 B1 PL219739 B1 PL 219739B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablet
- trimetazidine
- tablets
- pharmaceutically acceptable
- hydrogen phosphate
- Prior art date
Links
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 94
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 title claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 37
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 28
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 26
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 26
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 23
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(prop-2-enoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC=C RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 14
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 claims description 8
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 20
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 6
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- -1 acrylic compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzania. Precyzując, niniejszy wynalazek dotyczy tabletki o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli charakteryzującej się tym, że zawiera usieciowane eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimery kwasu akrylowego oraz dopuszczalną farmaceutycznie trudno rozpuszczalną sól kwasu nieorganicznego, którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia. Wymienione powyżej składniki pomocnicze współtworzą matrycę i pozwalają kierować procesem uwalniania składnika terapeutycznego. Niniejszy wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania ujawnianych tabletek.
Trimetazydyna, czyli 1-(2,3,4-trimetoksybenzylo)piperazyna, nie ingerując bezpośrednio w metabolizm energetyczny komórki zagrożonej niedotlenieniem, zapobiega spadkowi wewnątrzkomórkowego stężenia adenozynotrifosforanu (ATP). Podtrzymuje ona na niezbędnym poziomie działanie pompy jonowej oraz zapewnia homeostazę komórkową.
Preparaty farmaceutyczne dichlorowodorku trimetazydyny są aktualnie stosowane w profilaktyce ataków dusznicy bolesnej, w leczeniu chorób naczyniówkowo-siatkówkowych, w leczeniu zawrotów głowy pochodzenia naczyniowego. Kompozycje farmaceutyczne dichlorowodorku trimetazydyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu ujawniono w patencie FR 2 490 963. Trimetazydynę podaje się drogą doustną w dawkach od 40 do 60 mg na dobę w postaci tabletek zawierających 20 mg składnika czynnego. Dichlorowodorek trimetazydyny jest szybko wchłaniany i wydalany z organizmu. Okres półtrwania dichlorowodorku trimetazydyny w osoczu wynosi mniej niż 6 godzin, co oznacza, że aby utrzymać wystarczające stężenia w osoczu, podawanie substancji czynnej musi być powtarzane 2 lub 3 krotnie na dobę. Schematem dawkowania najczęściej wymaganym podczas leczenia są trzy tabletki dziennie. Kilkukrotne dawki w ciągu doby niosą ze sobą ryzyko zapominania o leku. Szybkie wchłanianie oraz krótki okres półtrwania powodują, że stosowanie postaci farmaceutycznych o natychmiastowym uwalnianiu skutkuje niskim stężeniem substancji czynnej we krwi przed kolejnym podaniem leku, podczas gdy celem działania terapeutycznego jest podtrzymywanie skutecznej ochrony mięśnia sercowego w ciągu całej doby, przede wszystkim wcześnie rano, kiedy skutki niedokrwienia bywają często dramatyczne.
Patent EP 1 108 424 dotyczy tabletki matrycowej, która charakteryzuje się przedłużonym uwalnianiem dichlorowodorku trimetazydyny. Ujawniona tabletka matrycowa zawiera 35 mg składnika czynnego i może być podawana dwukrotnie w ciągu doby. Efekt przedłużonego uwalniania dichlorowodorku trimetazydyny osiągnięto dzięki zastosowaniu polimerów celulozopochodnych, szczególnie korzystnie: hydroksypropylometylocelulozy.
Polimery celulozopochodne wydłużając czas uwalniania składnika czynnego z tabletki matrycowej powodują, że jest on tym samym dłużej dostępny dla procesu wchłaniania osoczowego. Wynikiem takiego sposobu działania jest minimalizowanie amplitudy stężenia terapeutycznego we krwi pomiędzy kolejnymi dawkami, przy zachowaniu wysokiego szczytowego stężenia osoczowego po każdym podaniu leku. Niezależnie od wielu zalet, polimery celulozopochodne, zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza, posiadają także wadę. Polega ona na pęcznieniu i rozpadaniu się matrycy, co ostatecznie prowadzi do rozkładu tabletki matrycowej.
Patent EP 0 673 649 dotyczy kompozycji farmaceutycznej pozwalającej na przedłużone uwalnianie trimetazydyny lub jej soli (dichlorowodorku) za pomocą warstwy powlekającej tabletkę lub warstwy powlekającej minigranulki zawierające trimetazydynę lub jej sól. Mieszanina tworząca warstwę powlekającą składa się z nierozpuszczalnego w wodzie polimeru oraz plastyfikatora. Nierozpuszczalnym w wodzie polimerem może być etyloceluloza lub związek akrylowy. Jako plastyfikator może być użyty cytrynian acetylotributylu lub sebacynian dibutylu. W przypadku, gdy stosuje się powleczone minigranulki, odpowiednią postacią leku jest kapsułka żelatynowa.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/FR01/04132 (publikacja numer WO 02/051417) ujawnia stałą postać farmaceutyczną do kontrolowanego uwalniania trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli charakteryzującą się tym, że wytwarzana jest wyłącznie poprzez formowanie cieplne (60-150°C) techniką wytłaczania, techniką wtryskiwania lub ich modyfikacjami oraz, że zawiera polimetakrylany. Uwalnianie trimetazydyny jest kontrolowane przez zastosowaną technikę produkcji, rodzaj użytych polimetakrylanów oraz przez zawartość polimetakrylanów w stosunku do zawartości trimetazydyny. Zastrzeżenia zależne zgłoszenia PCT/FR01/04132 definiują dalej bardziej szczegółowo, że stosowane polimetakrylany są wybierane z grupy należącej do rodziny Eudragit®.
PL 219 739 B1
Przedstawiając szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, charakteryzująca się tym, że jako substancje matrycowe zapewniające kontrolę przedłużonego uwalniania składnika czynnego zawiera usieciowane eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimery kwasu akrylowego w ilości od 10 do 33% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki oraz dopuszczalną farmaceutycznie trudno rozpuszczalną sól kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia w ilości od 25 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
Korzystnie tabletka oprócz składników tworzących matrycę, zawiera także inne substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej substancje wypełniające, substancje wiążące, substancje poślizgowe oraz substancje poprawiające płynność.
Korzystnie substancja wypełniająca jest wybrana spośród dopuszczalnej farmaceutycznie trudno rozpuszczalnej soli kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia, celulozy mikrokrystalicznej oraz laktozy lub wypełniaczem może być ich mieszanina w zestawieniu zawsze obejmującym wodorofosforan (V) wapnia.
Korzystnie substancją wiążącą jest liniowy poliwinylopirolidon.
Korzystnie substancją poprawiającą płynność jest krzemionka koloidalna.
Korzystnie substancją poślizgową jest stearynian magnezu.
Korzystnie tabletka zawiera trimetazydynę w postaci dichlorowodorku trimetazydyny.
Korzystnie zawartość procentowa dichlorowodorku trimetazydyny w tabletce wynosi od 8 do 30% całkowitej masy tabletki.
Korzystnie tabletka, jest przeznaczona do podawania 1-2 razy dziennie.
Przedmiotem wynalazku jest następnie sposób wytwarzania określonej powyżej tabletki o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli polegający na tym, że:
a) granuluje się mieszaninę trimetazydyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, dopuszczalnej farmaceutycznie trudno rozpuszczalnej soli kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia oraz, opcjonalnie, całości lub części należnej masy usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego natryskując ją w złożu fluidalnym wodną zawiesiną zawierającą liniowy poliwinylopirolidon oraz krzemionkę koloidalną,
b) miesza się granulki wytworzone w etapie a) z, ewentualnie, odpowiednią masą usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego, z odpowiednią masą celulozy mikrokrystalicznej lub laktozy oraz z substancją poślizgową,
c) prasuje się mieszaninę wytworzoną w etapie b) do postaci tabletek oraz przeprowadza się powlekanie tabletek.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania określonej powyżej tabletki o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli polegający na tym, że:
a) miesza się trimetazydynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z odpowiednimi substancjami pomocniczymi,
b) prasuje się mieszaninę wytworzoną w etapie a) do postaci tabletek oraz przeprowadza się powlekanie tabletek.
Zgłaszający opracował preparat trimetazydyny w postaci tabletek charakteryzujących się przedłużonym uwalnianiem składnika czynnego. Niespodziewanie cel został osiągnięty poprzez zastosowanie usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego w połączeniu z dopuszczalną farmaceutycznie trudno rozpuszczalną solą kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia.
Tabletki wytworzone według tego wynalazku są innowacyjne zarówno w stosunku do postaci ujawnianych w patencie EP 1 108 424 jak i tych, które są ujawniane w zgłoszeniu PCT/FR01/04132. Posiadają one wszystkie korzystne cechy postaci, które obejmuje patent EP 1 108 424 i ponadto charakteryzują się odpornością na dezintegrację, co ma pozytywny wpływ na stabilność profilu uwalniania. Opisane w zgłoszeniu PCT/FR01/04132 użycie polimetakrylanów bezwyjątkowo łączy się z zastosowaniem techniki formowania cieplnego. Używane według niniejszego wynalazku usieciowane eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimery kwasu akrylowego w połączeniu z trudno rozpuszczalną solą kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia, pozwalają na zastosowanie prostszych i tańszych technik formowania postaci farmaceutycznych - korzystnie, metody bezpośredniego tabletkowania.
Zaletą usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego jest to, że podczas oddziaływania z wodą, polimery te jedynie pęcznieją i rozpulchniają się - nie dochodzi do
PL 219 739 B1 zjawiska rozpadania się matrycy. Uwalnianie substancji leczniczej realizuje się poprzez dyfuzję, której intensywności nie zaburza erozja matrycy - jak to ma miejsce w przypadku zastosowania polimerów celulozopochodnych. Z drugiej strony należy jednak zaznaczyć, że wynalazek obejmuje również tabletki, których właściwości mogą być w określonych sytuacjach modyfikowane tak, aby do kierowania uwalnianiem składnika czynnego zaangażować także właśnie zjawiska erozji. Kształtowanie profilu uwalniania odbywa się wówczas za pomocą dodawanych łącznie z usieciowanymi eterem allilowopentaerytrytolowym polimerami kwasu akrylowego oraz dopuszczalną farmaceutycznie trudno rozpuszczalną solą kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia, odpowiednich ilości substancji pomocniczych wprowadzających element kontrolowanej erozji (celuloza mikrokrystaliczna, laktoza lub ich mieszanina). Składniki te intensyfikują proces uwalniania substancji leczniczej w określonej, potrzebnej, mierze. Dla zdefiniowanej kompozycji i techniki farmaceutycznej, wynikający z nich stopień erozji tabletki będzie stały, a jego skutki przewidywalne - panowanie nad procesem uwalniania składnika czynnego będzie możliwe w szerokim zakresie.
Efekt przedłużonego uwalniania trimetazydyny charakteryzujący tabletki, które są przedmiotem niniejszego wynalazku, jest stały, przewidywalny i bezpieczny dla pacjentów. Tabletki gwarantują odpowiednie uwalnianie substancji czynnej niezależnie od środowiska - niezależnie, czy proces uwalniania przebiega w żołądku, czy w jelitach. Właściwości matrycy pozwalają również na uniezależnienie kinetyki uwalniania trimetazydyny od osobniczej zmienności lub patologii w działaniu układu trawiennego. Zaletą ujawnianej postaci farmaceutycznej jest ochrona składnika terapeutycznego przed aktywnością chemiczną środowiska przewodu pokarmowego. Pęczniejące i nieulegające przy tym erozji, usieciowane eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimery kwasu akrylowego wytwarzają bezpieczne mikrośrodowisko, które zapobiega ewentualnym przemianom chemicznym substancji leczniczej i stanowi następny element składający się na wypadkową, którą jest terapeutyczne stężenie trimetazydyny w osoczu utrzymujące się przez odpowiedni czas.
Na stabilność profilu uwalniania substancji czynnej pozytywnie wpływa również, charakteryzujący się wąskim maksimum, rozkład statystyczny wielkości cząstek stosowanych usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego oraz ich minimalna przyczepność elektrostatyczna. Cechy te zwiększają fizyczną jednorodność mieszaniny kompozycyjnej. Pożyteczne dla zachowania stabilności profilu uwalniania są także dobra płynność oraz właściwości ograniczające kruchość substancji tworzących matrycę. Pierwotnie duża, a utracona w wyniku nawilżania podczas procesu granulacji, płynność stosowanych polimerów kwasu akrylowego zostaje w pełni przywrócona w trakcie procesu suszenia. Pęczniejące podczas granulacji polimery celulozopochodne nie odzyskują swojej pierwotnej płynności w wyniku suszenia.
Przedstawione powyżej właściwości usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego zapewniają osiągnięcie wymaganego i założonego profilu uwalniania substancji czynnej. Podawane choremu optymalnie dwa razy na dobę, tabletki wytwarzane sposobem według wynalazku pozwalają osiągnąć po każdym przyjęciu leku wysokie stężenie maksymalne substancji terapeutycznej oraz umożliwiają pożądany efekt przedłużonego jej uwalniania.
Zawartość procentowa usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego w kompozycji farmaceutycznej korzystnie wynosi od 10 do 33% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
Razem z usieciowanymi polimerami kwasu akrylowego, matrycę współtworzy dopuszczalna farmaceutycznie trudno rozpuszczalna sól kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia. Jako składnik wytwarzanych według tego wynalazku tabletek, wodorofosforan (V) wapnia pełni jednocześnie funkcję preferowanego wypełniacza, który zapewnia mieszaninie kompozycyjnej odpowiednią płynność. Zawartość procentowa wodorofosforanu (V) wapnia może wynosić od 25 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki. Stosowanym wspólnie z wodorofosforanem (V) wapnia, wypełniaczem jest także celuloza mikrokrystaliczna, która zapewnia mieszaninie kompozycyjnej konieczną ściśliwość. Celuloza mikrokrystaliczna pełni jednocześnie rolę składnika wprowadzającego do wytwarzanej tabletki element kontrolowanej erozji. Zawartość procentowa celulozy mikrokrystalicznej może wynosić od 5 do 30% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki. Zamiast celulozy mikrokrystalicznej, w całości lub częściowo, może być użyta laktoza. Oznacza to, że zawartość procentowa laktozy, podobnie jak celulozy mikrokrystalicznej, może wynosić od 5 do 30% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
Do ujawnianych kompozycji farmaceutycznych dodawane są również inne substancje pomocnicze. Są to na przykład: substancje wiążące, substancje poślizgowe, substancje poprawiające płynność.
PL 219 739 B1
Funkcję substancji wiążącej bardzo dobrze pełni liniowy poliwinylopirolidon. Zawartość procentowa poliwinylopirolidonu może wynosić od 1 do 17% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
Jako substancja poślizgowa preferowany jest stearynian magnezu. Odpowiednie są także: kwas stearynowy, behenian glicerolu, stearylofumaran sodu.
Spośród substancji poprawiających płynność mieszaniny kompozycyjnej korzystnie używana jest krzemionka koloidalna.
Optymalną postacią trimetazydyny stosowaną do wytwarzania tabletek według niniejszego wynalazku jest dichlorowodorek trimetazydyny - sól addycyjna trimetazydyny i kwasu chlorowodorowego. Zawartość procentowa dichlorowodorku trimetazydyny w produktach farmaceutycznych będących przedmiotem wynalazku wynosi od około 8 do około 30% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
Ujawniany wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania opisanych powyżej tabletek o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny. Zgodnie z wynalazkiem, tabletki te można wytworzyć stosując którąkolwiek z technik granulacji lub stosując bezpośrednie tabletkowan ie.
W przypadku, gdy wybierze się technikę granulacji fluidyzacyjnej, proces ten jest pierwszym etapem produkcji tabletek stanowiących przedmiot ujawnianego wynalazku. Realizuje się go poprzez fluidyzację mieszaniny trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z odpowiednią masą wypełniaczy oraz, ewentualnie, z innymi substancjami pomocniczymi. Sytuacja opcjonalności dotyczy przede wszystkim usieciowanych polimerów kwasu akrylowego, których masa dodawana podczas granulacji może stanowić część lub całość masy usieciowanych polimerów kwasu akrylowego należnej według kompozycji farmaceutycznej. Utrzymywaną w złożu fluidalnym mieszaninę natryskuje się następnie wodną zawiesiną substancji wiążącej oraz substancji modyfikującej płynność granulek. Etap pierwszy zamyka się fluidyzacyjnym suszeniem wytworzonych granulek.
Drugim etapem produkcji ujawnianych tabletek na drodze granulacji, jest proces mieszania wytworzonych granulek z należną, pozostałą, masą usieciowanych polimerów kwasu akrylowego oraz z należną, pozostałą, masą wypełniaczy. W zależności od składu mieszaniny poddawanej wcześniej granulacji, granulki miesza się z pozostałą masą polimerów stosowanych podczas granulacji lub z odpowiednią masą innego rodzaju usieciowanych polimerów kwasu akrylowego. Do mieszaniny drugiego etapu dodawana jest także substancja poślizgowa.
Trzeci etap produkcji ujawnianych tabletek przy zastosowaniu techniki granulacji obejmuje proces prasowania mieszaniny będącej rezultatem etapu drugiego do postaci tabletek oraz proces powlekania tych tabletek.
Korzystnie i w najprostszy sposób, tabletki, które są przedmiotem tego wynalazku wytwarza się metodą bezpośredniego tabletkowania. Pierwszym etapem jest wówczas proces mieszania trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z odpowiednimi substancjami pomocniczymi. Etap drugi obejmuje proces prasowania tej mieszaniny do postaci tabletek oraz proces ich powlekania.
Ujawniany wynalazek ilustrują przedstawione poniżej przykłady kompozycji farmaceutycznych oraz sposobów wytwarzania odpowiadających tym kompozycjom tabletek zawierających dawkę 35 lub 60 mg dichlorowodorku trimetazydyny. Należy jednak zaznaczyć, że podane przykłady w żaden sposób nie ograniczają lub nie wyczerpują wynalazku.
P r z y k ł a d 1.
Przedstawiono przykład realizacji wynalazku, gdy kompozycja farmaceutyczna definiowana jest następującym składem pojedynczej tabletki:
Dawka 35 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 35,0 |
| Carbopol 71G | 51,0 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 109,1 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 32,0 |
| Powidon | 30,0 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,6 |
| Stearynian magnezu | 2,3 |
| Powłoka Opadry II white | 8,0 |
PL 219 739 B1
Dawka 60 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 60,0 |
| Carbopol 71G | 87,4 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 187,0 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 54,9 |
| Powidon | 51,4 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 1,0 |
| Stearynian magnezu | 3,9 |
| Powłoka Opadry II white | 13,7 |
Tabletki, których podstawą była podana wyżej kompozycja farmaceutyczna wytwarzano stosując bezpośrednie tabletkowanie. Sposób wytwarzania obejmował:
A) Przygotowanie materiałów wsadowych
Odważono:
1. Dichlorowodorek trimetazydyny przesiany przez sito o średnicy oczek 1 mm: 0,204 kg
2. Carbopol 71G: 0,294 kg
3. Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia: 0,629 kg
4. Celuloza mikrokrystaliczna: 0,185 kg
5. Powidon: 0,173 kg
6. Bezwodna krzemionka koloidalna: 3,5 g
7. Stearynian magnezu: 0,013 kg
B) Przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
Mieszanie wstępne:
Do mieszalnika procesowego substancji sypkich wsypano: 0,147 kg Carbopolu 71G oraz 3,5 g bezwodnej krzemionki koloidalnej. Proces mieszania prowadzono 10 minut. Prędkość obrotowa wynosiła 10 obr/min. Mieszaninę zsypano i oznakowano jako Mieszaninę 1.
Mieszanie główne:
Do mieszalnika procesowego substancji sypkich wsypano 0,204 kg dichlorowodorku trimetazydyny, 0,185 kg celulozy mikrokrystalicznej oraz 0,173 kg Powidonu. Proces mieszania prowadzono 10 minut przy prędkości obrotowej mieszalnika 10 obr/min. Następnie do mieszalnika dodano 0,629 kg dihydratu wodorofosforanu (V) wapnia. Mieszano kolejne 20 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Do mieszalnika dodano całą masę Mieszaniny 1 oraz 0,147 kg Carbopolu 71G. Mieszanie prowadzono dalej przez czas 25 minut przy tej samej prędkości obrotowej. Jako ostatni składnik, do mieszalnika wsypano 0,013 kg stearynianu magnezu i mieszanie kontynuowano przez 5 minut stosując ciągle tę samą prędkość obrotową: 10 obr/min.
C) Tabletkowanie
Z przygotowanej mieszaniny wykonano dwie serie tabletek:
a) tabletki o masie 260 mg odpowiadające dawce 35,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) tabletki o masie 445,6 mg odpowiadające dawce 60,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
Do wytworzenia tabletek służyła tabletkarka rotacyjna.
D) Powlekanie tabletek
Wyprodukowane tabletki powlekano Opadry II white 85F18422. Używano zawiesinę wodną Opadry II white 85F18422 o stężeniu 20% m/m.
Proces powlekania prowadzono do przyrostu masy:
a) 8 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 35 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) 13,7 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 60 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
PL 219 739 B1
P r z y k ł a d 2.
Przedstawiono przykład realizacji wynalazku, gdy kompozycja farmaceutyczna definiowana jest następującym składem pojedynczej tabletki:
Dawka 35 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 35,0 |
| Carbopol 71G | 42,0 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 129,6 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 20,5 |
| Powidon | 30,0 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,6 |
| Stearynian magnezu | 2,3 |
| Powłoka Opadry II white | 8,0 |
Dawka 60 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 60,0 |
| Carbopol 71G | 72,0 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 222,2 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 35,1 |
| Powidon | 51,4 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 1,0 |
| Stearynian magnezu | 3,9 |
| Powłoka Opadry II white | 13,7 |
Tabletki, których podstawą była podana wyżej kompozycja farmaceutyczna wytwarzano stosując bezpośrednie tabletkowanie. Sposób wytwarzania obejmował:
A) Przygotowanie materiałów wsadowych
Odważono:
1. Dichlorowodorek trimetazydyny przesiany przez sito o średnicy oczek 1 mm: 0,204 kg
2. Carbopol 71G: 0,242 kg
3. Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia: 0,748 kg
4. Celuloza mikrokrystaliczna: 0,118 kg
5. Powidon: 0,173 kg
6. Bezwodna krzemionka koloidalna: 3,5 g
7. Stearynian magnezu: 0,013 kg
B) Przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
Mieszanie wstępne:
Do mieszalnika procesowego substancji sypkich wsypano: 0,121 kg Carbopolu 71G oraz 3,5 g bezwodnej krzemionki koloidalnej. Proces mieszania prowadzono 10 minut. Prędkość obrotowa wynosiła 10 obr/min. Mieszaninę zsypano i oznakowano jako Mieszaninę 1.
Mieszanie główne:
Do mieszalnika procesowego substancji sypkich wsypano 0,204 kg dichlorowodorku trimetazydyny, 0,118 kg celulozy mikrokrystalicznej oraz 0,173 kg Powidonu. Proces mieszania prowadzono 10 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Następnie do mieszalnika dodano 0,748 kg dihydratu wodorofosforanu (V) wapnia i mieszano kolejne 20 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Wówczas do mieszalnika dodano całą masę Mieszaniny 1 oraz 0,121 kg Carbopolu 71G, a mieszanie kon8
PL 219 739 B1 tynuowano przez 25 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Jako ostatni składnik, do mieszalnika wsypano 0,013 kg stearynianu magnezu i mieszano w ciągu 5 minut przy tej samej prędkości obrotowej.
C) Tabletkowanie
Z przygotowanej mieszaniny wykonano dwie serie tabletek:
a) tabletki o masie 260 mg odpowiadające dawce 35,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) tabletki o masie 445,6 mg odpowiadające dawce 60,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
Do wytworzenia tabletek służyła tabletkarka rotacyjna.
D) Powlekanie tabletek
Wyprodukowane tabletki powlekano Opadry II white 85F18422. Używano zawiesinę wodną Opadry II white 85F18422 o stężeniu 20% m/m.
Proces powlekania prowadzono do przyrostu masy:
a) 8 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 35 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) 13,7 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 60 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
P r z y k ł a d 3.
Przedstawiono przykład realizacji wynalazku, gdy kompozycja farmaceutyczna definiowana jest następującym składem pojedynczej tabletki:
Dawka 35 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 35,0 |
| Carbopol 71G | 47,0 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 89,1 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 36,0 |
| Monohydrat a-laktozy | 20,0 |
| Powidon | 30,0 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,6 |
| Stearynian magnezu | 2,3 |
| Powłoka Opadry II white | 8,0 |
Dawka 60 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 60,0 |
| Carbopol 71G | 80,6 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 152,7 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 61,7 |
| Monohydrat a-laktozy | 34,3 |
| Powidon | 51,4 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 1,0 |
| Stearynian magnezu | 3,9 |
| Powłoka Opadry II white | 13,7 |
Tabletki, których podstawą była podana wyżej kompozycja farmaceutyczna wytwarzano stosując bezpośrednie tabletkowanie. Sposób wytwarzania obejmował:
A) Przygotowanie materiałów wsadowych
PL 219 739 B1
Odważono:
1. Dichlorowodorek trimetazydyny przesiany przez sito o średnicy oczek 1 mm: 0,204 kg
2. Carbopol 71G: 0,271 kg
3. Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia: 0,514 kg
4. Celuloza mikrokrystaliczna: 0,208 kg
5. Monohydrat α-laktozy: 0,115 kg
6. Powidon: 0,173 kg
7. Bezwodna krzemionka koloidalna: 3,5 g
8. Stearynian magnezu: 0,013 kg
B) Przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
Mieszanie wstępne:
Do mieszalnika procesowego substancji sypkich wsypano: 135,5 g Carbopolu 71G oraz 3,5 g bezwodnej krzemionki koloidalnej. Proces mieszania prowadzono 10 minut. Prędkość obrotowa wynosiła 10 obr/min. Mieszaninę zsypano i oznakowano jako Mieszaninę 1.
Mieszanie główne:
Do mieszalnika procesowego substancji sypkich wsypano 0,204 kg dichlorowodorku trimetazydyny, 0,208 kg celulozy mikrokrystalicznej, 0,115 kg monohydratu α-laktozy oraz 0,173 kg Powidonu. Proces mieszania prowadzono 10 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Następnie do mieszalnika dodano 0,514 kg dihydratu wodorofosforanu (V) wapnia i mieszano kolejne 20 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Wówczas do mieszalnika dodano całą masę Mieszaniny 1 oraz 135,5 g Carbopolu 71G, a mieszanie kontynuowano przez 25 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Po zakończeniu tego etapu mieszania, do mieszalnika wsypano 0,013 kg stearynianu magnezu i mieszano w ciągu 5 minut stosując tę samą prędkość obrotową.
C) Tabletkowanie
Z przygotowanej mieszaniny wykonano dwie serie tabletek:
a) tabletki o masie 260 mg odpowiadające dawce 35,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) tabletki o masie 445,6 mg odpowiadające dawce 60,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
Do wytworzenia tabletek służyła tabletkarka rotacyjna.
D) Powlekanie tabletek
Wyprodukowane tabletki powlekano Opadry II white 85F18422. Używano zawiesinę wodną Opadry II white 85F18422 o stężeniu 20% m/m.
Proces powlekania prowadzono do przyrostu masy:
a) 8 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 35 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) 13,7 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 60 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
P r z y k ł a d 4.
Przedstawiono przykład realizacji wynalazku, gdy kompozycja farmaceutyczna definiowana jest następującym składem pojedynczej tabletki:
Dawka 35 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 35,0 |
| Carbopol 71G | 47,6 |
| Carbopol 974P | 30,0 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 98,4 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 20,5 |
| Powidon | 5,1 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,9 |
| Stearynian magnezu | 2,5 |
| Powłoka Opadry II white | 8,0 |
PL 219 739 B1
Dawka 60 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 60,0 |
| Carbopol 71G | 81,6 |
| Carbopol 974P | 51,4 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 168,7 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 35,1 |
| Powidon | 8,7 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 1,5 |
| Stearynian magnezu | 4,3 |
| Powłoka Opadry II white | 13,7 |
Tabletki, których podstawą była podana wyżej kompozycja farmaceutyczna wytwarzano przy pomocy granulacji fluidyzacyjnej. Produkcja tych tabletek przebiegała następująco:
A) Przygotowanie materiałów wsadowych do granulacji fluidyzacyjnej
Odważono:
1. Dichlorowodorek trimetazydyny przesiany przez sito o średnicy oczek 1 mm: 0,516 kg
2. Carbopol 974P: 0,443 kg
3. Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia: 1,453 kg
B) Sporządzenie wodnej mieszaniny granulującej
Odważono:
1. Powidon: 0,075 kg
2. Bezwodna krzemionka koloidalna: 0,013 kg
3. Woda oczyszczona: 0,450 kg
Do odważonej wody oczyszczonej wsypano przy włączonym mieszadle 0,013 kg bezwodnej krzemionki koloidalnej. Czas mieszania wynosił 20 minut. Następnie dodano 0,075 kg Powidonu i mieszano kolejne 30 minut.
C) Przeprowadzenie granulacji fluidyzacyjnej
Do granulatoro-suszarki laboratoryjnej załadowano kolejno: 1,453 kg dihydratu wodorofosforanu (V) wapnia, 0,516 kg dichlorowodorku trimetazydyny oraz 0,443 kg Carbopolu 974P. Granulację fluidyzacyjną prowadzono przy pomocy przygotowanej wcześniej wodnej mieszaniny granulującej. Temperatura powietrza wlotowego wynosiła 50°C, a temperatura złoża wynosiła 25°C. Wytworzony granulat suszono do momentu, gdy charakteryzował się wilgotnością poniżej 2,5%.
D) Przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
Odważono:
1. Granulat: 1,765 kg
2. Carbopol 71G: 0,496 kg
3. Celuloza mikrokrystaliczna: 0,213 kg
4. Stearynian magnezu: 0,026 kg
Do mieszalnika procesowego substancji sypkich wsypano odważoną masę 1,765 kg wytworzonego granulatu, 0,496 kg Carbopolu 71G oraz 0,213 kg celulozy mikrokrystalicznej. Mieszanie prowadzono w ciągu 10 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Następnie do mieszalnika dodano 0,026 kg stearynianu magnezu i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 5 minut przy tej samej prędkości obrotowej.
E) Tabletkowanie
Z przygotowanej mieszaniny wykonano dwie serie tabletek:
a) tabletki o masie 240 mg odpowiadające dawce 35,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
PL 219 739 B1
b) tabletki o masie 411,3 mg odpowiadające dawce 60,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
Do wytworzenia tabletek służyła tabletkarka rotacyjna.
D) Powlekanie tabletek
Wyprodukowane tabletki powlekano Opadry II white 85F18422. Używano zawiesinę wodną Opadry II white 85F18422 o stężeniu 20% m/m.
Proces powlekania prowadzono do przyrostu masy:
a) 8 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 35 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) 13,7 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 60 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
P r z y k ł a d 5.
Przedstawiono przykład realizacji wynalazku, gdy kompozycja farmaceutyczna definiowana jest następującym składem pojedynczej tabletki:
Dawka 35 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 35,0 |
| Carbopol 71G | 30,0 |
| Carbopol 974P | 47,6 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 98,4 |
| Monohydrat a-laktozy | 20,5 |
| Powidon | 5,1 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,9 |
| Stearynian magnezu | 2,5 |
| Powłoka Opadry II white | 8,0 |
Dawka 60 mg
| Substancja | Masa [mg] |
| Dichlorowodorek trimetazydyny | 60,0 |
| Carbopol 71G | 51,4 |
| Carbopol 974P | 81,6 |
| Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia | 168,7 |
| Monohydrat a-laktozy | 35,1 |
| Powidon | 8,7 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 1,5 |
| Stearynian magnezu | 4,3 |
| Powłoka Opadry II white | 13,7 |
Tabletki, których podstawą była podana wyżej kompozycja farmaceutyczna wytwarzano przy pomocy granulacji fluidyzacyjnej. Produkcja tych tabletek przebiegała następująco:
A) Przygotowanie materiałów wsadowych do granulacji fluidyzacyjnej
Odważono:
1. Dichlorowodorek trimetazydyny przesiany przez sito o średnicy oczek 1 mm: 0,468 kg
2. Carbopol 974P: 0,636 kg
3. Dihydrat wodorofosforanu (V) wapnia: 1,316 kg
B) Sporządzenie wodnej mieszaniny granulującej
PL 219 739 B1
Odważono:
1. Powidon: 0,068 kg
2. Bezwodna krzemionka koloidalna: 0,012 kg
3. Woda oczyszczona: 0,410 kg
Do odważonej wody oczyszczonej wsypano przy włączonym mieszadle 0,012 kg bezwodnej krzemionki koloidalnej i mieszano 20 minut. Następnie dodano 0,068 kg Powidonu i mieszanie prowadzono kolejne 30 minut.
C) Przeprowadzenie granulacji fluidyzacyjnej
Do granulatoro-suszarki laboratoryjnej załadowano kolejno: 1,316 kg dihydratu wodorofosforanu (V) wapnia, 0,468 kg dichlorowodorku trimetazydyny oraz 0,636 kg Carbopolu 974P. Granulację fluidyzacyjną prowadzono przy pomocy przygotowanej wcześniej wodnej mieszaniny granulującej. Temperatura powietrza wlotowego wynosiła 50°C, a temperatura złoża wynosiła 25°C. Wytworzony granulat suszono do momentu, gdy charakteryzował się wilgotnością poniżej 2,5%.
D) Przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
Odważono:
1. Granulat: 1,948 kg
2. Carbopol 71G: 0,312 kg
3. Monohydrat α-laktozy: 0,214 kg
4. Stearynian magnezu: 0,026 kg
Do mieszalnika procesowego substancji sypkich wsypano odważoną masę 1,948 kg wytworzonego granulatu, 0,312 kg Carbopolu 71G oraz 0,214 kg monohydratu α-laktozy. Mieszanie prowadzono w ciągu 10 minut przy prędkości obrotowej 10 obr/min. Następnie do mieszalnika dodano 0,026 kg stearynianu magnezu i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 5 minut przy tej samej prędkości obrotowej.
E) Tabletkowanie
Z przygotowanej mieszaniny wykonano dwie serie tabletek:
a) tabletki o masie 240 mg odpowiadające dawce 35,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) tabletki o masie 411,3 mg odpowiadające dawce 60,0 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
Do wytworzenia tabletek służyła tabletkarka rotacyjna.
D) Powlekanie tabletek
Wyprodukowane tabletki powlekano Opadry II white 85F18422. Używano zawiesinę wodną Opadry II white 85F18422 o stężeniu 20% m/m.
Proces powlekania prowadzono do przyrostu masy:
a) 8 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 35 mg dichlorowodorku trimetazydyny oraz
b) 13,7 mg powłoczki na 1 rdzeń tabletki o dawce 60 mg dichlorowodorku trimetazydyny.
Kinetyka uwalniania dichlorowodorku trimetazydyny z tabletek
Badanie kinetyki uwalniania dichlorowodorku trimetazydyny z tabletek będących przedmiotem wynalazku przeprowadzono przy pomocy aparatu firmy Erwecka, model DT800, sprzężonego z automatyczną stacją pobierania próbek. Obiektem analiz były tabletki wytworzone na podstawie kompozycji farmaceutycznych przedstawionych w przykładach.
Poszczególny profil uwalniania określono poprzez 10 punktów pomiarowych otrzymywanych w wyniku oznaczania ilości dichlorowodorku trimetazydyny uwolnionego z tabletek po każdej kolejnej godzinie badania. W ciągu pierwszych dwóch godzin uwalnianie prowadzono w roztworze kwasu chlorowodorowego o pH = 1, a w ciągu następnych godzin uwalnianie prowadzono w buforze fosforanowym o pH = 6,8.
Ilość uwalnianego z tabletek dichlorowodorku trimetazydyny oznaczano przy pomocy chromatografu cieczowego wyposażonego w detektor UV oraz w system całkujący.
Rezultaty badania kinetyki uwalniania di chlorowodorku trimetazydyny z tabletek wytworzonych na podstawie przykładowych kompozycji farmaceutycznych o dawce 35 mg składnika czynnego przedstawia tabela 1.
PL 219 739 B1
T a b e l a 1. Kinetyka uwalniania dichlorowodorku trimetazydyny z tabletek wytworzonych na podstawie przykładowych kompozycji farmaceutycznych
| Czas uwalniania | Część uwolnionego dichlorowodorku trimetazydyny [%] wyliczona w stosunku do zawartości deklarowanej | ||||
| Przykłady | |||||
| 1 Dawka 35 mg | 2 Dawka 35 mg | 3 Dawka 35 mg | 4 Dawka 35 mg | 5 Dawka 35 mg | |
| pH = 1 | |||||
| 1 h | 37,5 | 40,4 | 41,9 | 29,7 | 30,3 |
| 2 h | 57,5 | 59,8 | 61,6 | 48,8 | 49,9 |
| pH = 6,8 | |||||
| 3 h | 63,1 | 66,4 | 70,6 | 68,2 | 68,0 |
| 4 h | 67,9 | 71,8 | 76,6 | 72,2 | 72,2 |
| 5 h | 72,4 | 77,0 | 83,3 | 76,1 | 76,3 |
| 6 h | 77,2 | 83,4 | 90,2 | 80,9 | 81,0 |
| 7 h | 82,8 | 89,9 | 96,3 | 86,2 | 85,3 |
| 8 h | 89,0 | 96,3 | 97,9 | 91,3 | 89,7 |
| 9 h | 94,3 | 97,1 | 98,4 | 95,9 | 93,6 |
| 10 h | 98,2 | 97,4 | 98,9 | 99,3 | 97,8 |
Uwalnianie trimetazydyny z tabletek będących przedmiotem tego wynalazku kontroluje się poprzez zastosowanie usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego i dopuszczalnej farmaceutycznie trudno rozpuszczalnej soli kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia, współtworzących razem matrycę, oraz celulozy mikrokrystalicznej lub laktozy, które wprowadzają do tabletki odpowiedni element erozji.
Profil uwalniania trimetazydyny z ujawnianych tabletek może być kształtowany za pomocą zmian stosunku procentowej zawartości wagowej usieciowanych polimerów kwasu akrylowego do procentowej zawartości wagowej dopuszczalnej farmaceutycznie trudno rozpuszczalnej soli kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia oraz zmian procentowej zawartości wagowej celulozy mikrokrystalicznej lub laktozy.
Claims (11)
1. Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienna tym, że jako substancje matrycowe zapewniające kontrolę przedłużonego uwalniania składnika czynnego zawiera usieciowane eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimery kwasu akrylowego w ilości od 10 do 33% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki oraz dopuszczalną farmaceutycznie trudno rozpuszczalną sól kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia w ilości od 25 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że oprócz składników tworzących matrycę, zawiera także inne substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej substancje wypełniające, substancje wiążące, substancje poślizgowe oraz substancje poprawiające płynność.
3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że substancja wypełniająca jest wybrana spośród dopuszczalnej farmaceutycznie trudno rozpuszczalnej soli kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia, celulozy mikrokrystalicznej oraz laktozy lub wypełniaczem może być ich mieszanina w zestawieniu zawsze obejmującym wodorofosforan (V) wapnia.
4. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że substancją wiążącą jest liniowy poliwinylopirolidon.
5. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że substancją poprawiającą płynność jest krzemionka koloidalna.
PL 219 739 B1
6. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że substancją poślizgową jest stearynian magnezu.
7. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera trimetazydynę w postaci dichlorowodorku trimetazydyny.
8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że zawartość procentowa dichlorowodorku trimetazydyny w tabletce wynosi od 8 do 30% całkowitej masy tabletki.
9. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do podawania 1-2 razy dziennie.
10. Sposób wytwarzania tabletki o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określonej jak w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że:
a) granuluje się mieszaninę trimetazydyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, dopuszczalnej farmaceutycznie trudno rozpuszczalnej soli kwasu ortofosforowego (V), którą stanowi wodorofosforan (V) wapnia oraz, opcjonalnie, całości lub części należnej masy usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego natryskując ją w złożu fluidalnym wodną zawiesiną zawierającą liniowy poliwinylopirolidon oraz krzemionkę koloidalną,
b) miesza się granulki wytworzone w etapie a) z, ewentualnie, odpowiednią masą usieciowanych eterem allilowo-pentaerytrytolowym polimerów kwasu akrylowego, z odpowiednią masą celulozy mikrokrystalicznej lub laktozy oraz z substancją poślizgową,
c) prasuje się mieszaninę wytworzoną w etapie b) do postaci tabletek oraz przeprowadza się powlekanie tabletek.
11. Sposób wytwarzania tabletki o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określonej jak w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że:
a) miesza się trimetazydynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z odpowiednimi substancjami pomocniczymi,
b) prasuje się mieszaninę wytworzoną w etapie a) do postaci tabletek oraz przeprowadza się powlekanie tabletek.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385287A PL219739B1 (pl) | 2008-05-28 | 2008-05-28 | Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385287A PL219739B1 (pl) | 2008-05-28 | 2008-05-28 | Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL385287A1 PL385287A1 (pl) | 2009-12-07 |
| PL219739B1 true PL219739B1 (pl) | 2015-07-31 |
Family
ID=42988566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL385287A PL219739B1 (pl) | 2008-05-28 | 2008-05-28 | Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL219739B1 (pl) |
-
2008
- 2008-05-28 PL PL385287A patent/PL219739B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL385287A1 (pl) | 2009-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0305051B1 (en) | Orally sustained-release acetaminophen formulation and process to obtain it | |
| KR100728846B1 (ko) | 약물 함유량이 높은 정제 | |
| JP5875231B2 (ja) | ピモベンダンを含む医薬組成物 | |
| EP1293196B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising doxazosin | |
| KR100845660B1 (ko) | 서방성 파라세타몰 조성물 | |
| US20020054911A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| KR20050083816A (ko) | 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물 | |
| CZ20023379A3 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující fluvastatin a hydroxypropylmethylcelulózu a způsoby prevence tvorby gelů hydratované hydroxypropylmethylcelulózy v těchto kompozicích | |
| DE60315514T3 (de) | Hochdosierte ibandronat-formulierung | |
| KR20010086062A (ko) | 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 | |
| CZ287984B6 (cs) | Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby | |
| SK283249B6 (sk) | Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby | |
| WO2015011161A1 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| PL219739B1 (pl) | Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzania | |
| EP3920892B1 (en) | A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications | |
| CZ290911B6 (cs) | Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou | |
| DK2277511T3 (en) | Pharmaceutical Compositions of sustained-release Levetiracetam | |
| PL196485B1 (pl) | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania | |
| US20050123604A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CN112933057A (zh) | 一种卡格列净复方控释片及其制备方法 | |
| US20250195417A1 (en) | Additive composition for orally disintegrating tablet | |
| AU2006335344A1 (en) | Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives | |
| KR20200077911A (ko) | 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물 | |
| PL204079B1 (pl) | Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |