CN112972410B - 一种西那卡塞药物组合物片剂及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种西那卡塞药物组合物固体制剂及其医药用途。该西那卡塞药物组合物固体制剂包含所述西那卡塞或其可用药用盐：8.00％‑14％，维生素D类似物：0.00003％‑0.005％，黏合剂：9.50％‑25.60％，填充剂：45.50％‑75.80％；崩解剂：3.10％‑8.50％，润滑剂：0.50％‑4.60％。本发明所述西那卡塞药物组合物固体制剂，极大地改善了西那卡塞或其可药用盐和维生素D类似物组合的稳定性问题，在加速、长期试验中，均能保持稳定。此外，还可进行联合用药，起到协同作用，使得疗效得到显著提高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种西那卡塞药物组合物片剂及其制备方法。
背景技术
继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾功能衰竭患者常见的并发症，也是慢性肾衰竭终末期血液透析时最主要、最严重的并发症之一。其主要表现为甲状旁腺激素(PTH)水平升高和甲状旁腺增生，可导致严重的骨骼损害、难治皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。
研究显示，PTH的长期高水平状态可增加慢性肾病需要长期透析患者的死亡风险。盐酸西那卡塞是一种钙离子受体异构激动剂，作用于G-蛋白共轭型受体的钙受体，与钙离子受体结合后通过别构效应增强细胞外钙离子的作用，抑制PTH的分泌及甲状旁腺细胞的增殖。口服给药后可使血清PTH浓度降低，达到控制继发性甲状旁腺功能亢进症患者PTH水平的作用，而且本品具有在iPTH下降的同时不升高血钙的特点。
目前在我国批准用于治疗慢性肾脏病(CKD)维持透析患者的继发性甲状旁腺亢进症，用法为口服。该产品在欧美和日本，以及国内展开了多项临床药理和临床研究，结果表明其与少剂量活性维生素D联合使用治疗SHPT，可以调节血钙、血磷、钙磷乘积和矿物质以及骨质代谢，同时降低PTH水平，抑制甲状旁腺组织的增生，且不良反应发生率较单用盐酸西那卡塞低。(临床肾脏病杂志，2018,18:564-567；Nephrol Dial Transplant,2013,28:1241–1254)但目前尚无二者联合的上市产品。
将西那卡塞或其可药用盐和维生素D类似物组合后，有更好的疗效和更低的不良反应发生率，但是其稳定性受到了挑战，在稳定性考察试验中，性状颜色发生变化，含量下降，有关物质上升。因此,还需在西那卡塞或其可药用盐和维生素D类似物的药物组合物的稳定性方面继续研究，本发明采用若干种辅料制备颗粒形成片剂，大大改善了其稳定性问题，并在试验过程中发现，解决其稳定性问题，需采用几种非常规辅料，采用湿法制粒工艺，制备的干颗粒需尽快压制成片，颗粒剂或颗粒灌装胶囊，其稳定性依然存在问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种西那卡塞药物组合物固体制剂。
本发明中采用如下技术方案：
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，所述西那卡塞或其可用药用盐：8.00％-14.00％，维生素D类似物：0.00003％-0.005％，黏合剂：2.50％-15.60％，填充剂：45.50％-75.80％；崩解剂：0.50％-5.50％，润滑剂：0.50％-2.60％。
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，所述黏合剂为羟丙基纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、PVP/VA、聚维酮、淀粉(部分或完全预胶凝化淀粉)及甲基纤维素中的一种或几种，优选聚维酮、羟丙基纤维素。
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，所述填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、碳酸钙等辅料中的一种或几种；优选预胶化淀粉、乳糖、碳酸钙。
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，所述崩解剂为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、超级羧甲淀粉钠中的一种或几种；优选超级羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，最优选超级羧甲淀粉钠。
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，所述润滑剂为豨莶脂A，且需要过40目筛。
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，所述维生素D类似物包含选自帕立骨化醇、艾地骨化醇、阿法骨化醇、胆骨化醇、骨化兰醇、度骨化醇，优选帕立骨化醇、阿法骨化醇，最优选帕立骨化醇。
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，所述维生素D类似物的质量为0.1ug/片-10ug/片。
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，所述维生素D类似物与西那卡塞的比例为5000:1-300000:1，优选8000:1-120000:1。
本发明所述的一种西那卡塞药物组合物固体制剂，其颗粒含水量LOD％范围为1-3％。
本发明所述西那卡塞药物组合物固体制剂的制备方法，所述制备方法特征在于包含：
将西那卡塞或其可用药用盐、维生素D类似物与填充剂、黏合剂、崩解剂混合均匀，采用流化床造粒或高剪切造粒手段进行造粒，形成西那卡塞组合物湿颗粒；将湿颗粒采用高于50℃进行干燥，再将该西那卡塞组合物颗粒加入润滑剂形成片剂。其形成的片剂还进一步包括进行薄膜包衣，所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂，包衣增重1％～5％。
本发明所述西那卡塞药物组合物片剂，极大地改善了西那卡塞或其可药用盐和维生素D类似物组合的稳定性问题，且在多种实验条件下发现仅采用本发明控制的方法制备的西那卡塞药物组合物片剂才能在加速、长期试验中，均能保持稳定。此外，还可进行联合用药，起到协同作用，使得疗效得到显著提高。
本发明还进一步包括以上所述的药物组合物固体制剂在治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自甲状旁腺功能亢进(HPT)、高磷血症、高钙血症与钙磷乘积提高，其中甲状旁腺功能亢进可以是继发性HPT，也可以是原发性HPT。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，应当理解，本发明的实施例仅用于理解本发明，而非对本发明的限制。未特别说明，本发明的术语具有本邻域的常规含义，所有试剂均为市售购得后直接使用。实施例1盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物片剂
处方
| 名称 | 用量(mg) | 占比(％) |
| 盐酸西那卡塞 | 25 | 13.89 |
| 帕立骨化醇 | 0.0004 | 0.0002 |
| 微晶纤维素 | 54 | 30.00 |
| 乳糖 | 63 | 35.00 |
| 预胶化淀粉 | 27 | 15.00 |
| 豨莶脂A | 2 | 1.11 |
| PVP-K30 | 5 | 2.78 |
| 超级羧甲淀粉钠 | 4 | 2.22 |
| 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 5 | 2.78 |
制备工艺
①称取处方量的PVP-K30，纯化水配置成溶液后过200目筛备用。
②称取处方量的盐酸西那卡塞、帕立骨化醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠于湿法制粒机中混合15min。加入事先配置的PVP-K30溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50℃沸腾干燥。
③加入处方量的豨莶脂A过40目筛整粒后混合均匀。
④压片。
⑤包衣，包衣增重2％左右。
实施例2盐酸西那卡塞-阿法骨化醇组合物片剂
处方
制备工艺
①称取处方量的羟丙基纤维素，纯化水配置成溶液后过200目筛备用。
②称取处方量的盐酸西那卡塞、阿法骨化醇、微晶纤维素、碳酸钙、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠于流化床中混合15min。加入事先配置的羟丙基纤维素溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50℃沸腾干燥。
③将加入处方量的豨莶脂A过40目筛整粒后混合均匀。
④压片。
⑤包衣，包衣增重2％左右。
效果实施例
为进一步理解本发明控制方法对盐酸西那卡塞-维生素D类似物组合物稳定性的改善，使用以下几个具体实施例(非本发明控制方法，实施例3-7)与上述采用本发明控制方法的具体实施例(实施例1-2)进行对比。
对比例1盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物片剂
处方
| 名称 | 用量(mg) | 占比(％) |
| 盐酸西那卡塞 | 25 | 13.89 |
| 帕立骨化醇 | 0.0007 | 0.00038 |
| 微晶纤维素 | 61 | 33.89 |
| 碳酸钙 | 50 | 27.78 |
| 预胶化淀粉 | 27 | 15.00 |
| 微粉硅胶 | 2 | 1.11 |
| 羟丙基纤维素 | 8 | 4.44 |
| 超级羧甲淀粉钠 | 2 | 1.11 |
| 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 5 | 2.78 |
制备工艺
①称取处方量的羟丙基纤维素，纯化水配置成溶液后过200目筛备用。
②称取处方量的盐酸西那卡塞、阿法骨化醇、微晶纤维素、碳酸钙、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠于流化床中混合15min。加入事先配置的羟丙基纤维素溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50℃沸腾干燥。
③将加入处方量的滑石粉过40目筛整粒后混合均匀。
④压片。
⑤包衣，包衣增重2％左右。
对比例2盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物片剂
处方
| 名称 | 用量(mg) | 占比(％) |
| 盐酸西那卡塞 | 25 | 13.89 |
| 帕立骨化醇 | 0.0007 | 0.00038 |
| 微晶纤维素 | 61 | 33.89 |
| 碳酸钙 | 45 | 25.00 |
| 预胶化淀粉 | 32 | 17.78 |
| 硬脂酸镁 | 2 | 1.11 |
| 羟丙基纤维素 | 8 | 4.44 |
| 超级羧甲淀粉钠 | 2 | 1.11 |
| 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 5 | 2.78 |
制备工艺
①称取处方量的羟丙基纤维素，纯化水配置成溶液后过200目筛备用。
②称取处方量的盐酸西那卡塞、阿法骨化醇、微晶纤维素、碳酸钙、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠于流化床中混合15min。加入事先配置的羟丙基纤维素溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50℃沸腾干燥。
③将加入处方量的滑石粉过40目筛整粒后混合均匀。
④压片。
⑤包衣，包衣增重2％左右。
对比例3盐酸西那卡塞-阿法骨化醇组合物片剂
处方
制备工艺
①称取处方量的羟丙基纤维素，纯化水配置成溶液后过200目筛备用。
②称取处方量的盐酸西那卡塞、阿法骨化醇、微晶纤维素、碳酸钙、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠于流化床中混合15min。加入事先配置的羟丙基纤维素溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50℃沸腾干燥。
③将加入处方量的滑石粉过40目筛整粒后混合均匀。
④压片。
⑤包衣，包衣增重2％左右。
对比例4盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物胶囊剂
处方
| 名称 | 用量(mg) | 占比(％) |
| 盐酸西那卡塞 | 25 | 13.89 |
| 帕立骨化醇 | 0.0004 | 0.0002 |
| 微晶纤维素 | 65 | 36.11 |
| 乳糖 | 42 | 23.33 |
| 预胶化淀粉 | 38 | 21.11 |
| 豨莶脂A | 2 | 1.11 |
| PVP-K30 | 5 | 2.78 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3 | 1.67 |
制备工艺
①称取处方量的PVP-K30，纯化水配置成溶液后过200目筛备用。
②称取处方量的盐酸西那卡塞、帕立骨化醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中混合15min。加入事先配置的PVP-K30溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50℃沸腾干燥。
③加入处方量的豨莶脂A过40目筛整粒后混合均匀。
④灌装胶囊。
对比例5盐酸西那卡塞-阿法骨化醇组合物片剂
处方
| 名称 | 用量(mg) | 占比(％) |
| 盐酸西那卡塞 | 25 | 13.89 |
| 阿法骨化醇 | 0.0004 | 0.00022 |
| 微晶纤维素 | 61 | 33.89 |
| 碳酸钙 | 50 | 27.78 |
| 预胶化淀粉 | 27 | 15.00 |
| 滑石粉 | 2 | 1.11 |
| 羟丙基纤维素 | 8 | 4.44 |
| 超级羧甲淀粉钠 | 2 | 1.11 |
| 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 5 | 2.78 |
制备工艺
①称取处方量的羟丙基纤维素，纯化水配置成溶液后过200目筛备用。
②称取处方量的盐酸西那卡塞、阿法骨化醇、微晶纤维素、碳酸钙、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠于流化床中混合15min。加入事先配置的羟丙基纤维素溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50℃沸腾干燥。
③将加入处方量的滑石粉过40目筛整粒后混合均匀。
④压片。
⑤包衣，包衣增重2％左右。
一、加速稳定性试验
依照《中国药典》2015年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，制剂项下规定的条件和方法，在温度为40±2℃、相对湿度75±5％的条件下考察盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物片剂(批号170801-170803为实施例1、批号170701,170704,170707分别为对比例1、2、3)，盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物胶囊剂(批号170807-170809为对比例4)和盐酸西那卡塞-阿法骨化醇组合物片剂(170804-170806为实施例2，批号170710-170712为对比例5)的稳定性，试验结果分别见表1，2所示。
表1加速稳定性试验结果
表2加速稳定性试验结果
结果表明，盐酸西那卡塞和维生素D类似物(如：帕立骨化醇和阿法骨化醇)混合物在加速试验2月时就已发生变化，含量也发生明显下降，杂质升高，加速6月时总杂高达3.14％。采用本发明的控制方法所生产的盐酸西那卡塞-维生素D类似物(如：帕立骨化醇和阿法骨化醇)片剂(批号：170801-170803为实施例1、170804-170806为实例2)即使在苛刻的条件下仍能保持颜色的稳定，且所测定的盐酸西那卡塞和维生素D类似物(帕立骨化醇和阿法骨化醇)的含量基本不变，总杂含量控制在范围内。而没有采用本发明控制方法(如：润滑剂：豨莶脂A)制备的片剂(批号170701,170704,170707分别为对比例1、2、3，批号170710-170712为对比例5)均发生不稳定问题，含量下降，杂质升高；正如前述，采用本发明的控制方法制备的颗粒需尽快压制成片，没有采用本发明的控制方法制备片剂，直接灌装胶囊(批号：170807-170809；按照对比例4)也无法解决稳定性问题。
二、长期稳定性试验
在温度为25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下对盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物片剂(批号170801-170803为实施例1、批号170701,170704,170707分别为对比例1、2、3)，盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物胶囊剂(批号170807-170809为对比例4)和盐酸西那卡塞-阿法骨化醇组合物片剂(170804-170806为实例2，批号170710-170712为对比例5)的稳定性进行考察，分别于1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月的月末取样，并对其性状和盐酸西那卡塞和帕立骨化醇的含量进行测定，测定结果如表3,4。
表3长期稳定性试验
/>
/>
表4长期稳定性试验
/>
/>
由表3,4可知，盐酸西那卡塞和维生素D类似物(如：帕立骨化醇或阿法骨化醇)混合物在18月颜色就发生变化，且含量下降明显，杂质升高快速，长期试验24月，总杂为2.61％；而采用本发明的控制方法所生产的盐酸西那卡塞-帕立骨化醇组合物、盐酸西那卡塞-阿法骨化醇组合物片剂(批号170801-170803为实施例1、170804-170806为实施例2)，在经过连续24个月的考察后，其性状和盐酸西那卡塞、帕立骨化醇、阿法骨化醇的含量均非常稳定，总杂含量也控制在范围内。而没有采用本发明控制方法(如：润滑剂：豨莶脂A)制备的片剂(批号170701,170704,170707分别为对比例1、2、3，批号170710-170712为对比例5)均发生不稳定问题，含量下降，杂质升高；以本发明处方颗粒灌装胶囊(批号：170807-170809；按照对比例4)在加速、长期过程中均不能保持稳定性。
Claims (2)
1.一种西那卡塞药物组合物固体制剂，其特征在于，处方为：
盐酸西那卡塞 25mg，
帕立骨化醇 0.0004mg，
微晶纤维素 54mg，
乳糖 63mg，
预胶化淀粉 27mg，
豨莶脂A 2mg，
PVP-K30 5mg，
超级羧甲淀粉钠 4mg，
胃溶型薄膜包衣预混剂 5mg，
所述的西那卡塞药物组合物固体制剂通过以下方法制备得到：①称取处方量的PVP-K30，纯化水配置成溶液后过200目筛备用；②称取处方量的盐酸西那卡塞、帕立骨化醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠于湿法制粒机中混合15min，加入事先配置的PVP-K30溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50 oC沸腾干燥；③加入处方量的豨莶脂A过40目筛整粒后混合均匀；④压片，⑤包衣，包衣增重2%。
2.一种西那卡塞药物组合物固体制剂，其特征在于，处方为：
盐酸西那卡塞 25mg，
阿法骨化醇 0.0007mg，
微晶纤维素 61mg，
碳酸钙 50mg，
预胶化淀粉 27mg，
豨莶脂A 2mg，
羟丙基纤维素 8mg，
超级羧甲淀粉钠 2mg，
胃溶型薄膜包衣预混剂 5mg，
所述的西那卡塞药物组合物固体制剂通过以下方法制备得到：①称取处方量的羟丙基纤维素，纯化水配置成溶液后过200目筛备用；②称取处方量的盐酸西那卡塞、阿法骨化醇、微晶纤维素、碳酸钙、预胶化淀粉、超级羧甲淀粉钠于流化床中混合15min，加入事先配置的羟丙基纤维素溶液进行制粒，过筛后，置于流化床中50 oC沸腾干燥；③将加入处方量的豨莶脂A过40目筛整粒后混合均匀；④压片；⑤包衣，包衣增重2%。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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