SK15842002A3

SK15842002A3 - Tuhý perorálny farmaceutický prostriedok s obsahom derivátu kyseliny bifosfónovej a spôsob jeho výroby

Info

Publication number: SK15842002A3
Application number: SK1584-2002A
Authority: SK
Inventors: Stanislaw Adamski; Andrzej Zaremba; Wieslaw Szelejewski; Zofia Marchlewska-Cela; Katarzyna Berkan
Original assignee: Instytut Farmaceutyczny
Priority date: 2000-05-11
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2003-03-04
Also published as: RU2288705C2; CZ301047B6; UA75072C2; SK287298B6; PL340087A1; PL196485B1; CZ20023700A3; WO2001085176A1

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok v tuhej forme s obsahom derivátu kyseliny bifosfónovej a spôsob jeho výroby.

Doteraišŕ stav techniky

Deriváty bifosfónových kyslín, ako je napr. kyselina klodrónová, pamidrónová, alendrónová, rizendrónová a ich soli sú známe svojou aktivitou pri poruchách metabolizmu vápnika a fosfátov. Kyselina alendrónová, t.j. (kyselina 4-amino-1hydroxybutylidénjbifosfónová je opísaná v nemeckej patentovej prihláške č. DE 3 016 289 (Henkei AG). Kyselina alendrónová ako trihydrát sodnej soli je účinnou zložkou lieku v perorálnej forme pod názvom Fosamax, indikovaného na liečenie a prevenciu osteoporózy. Okrem účinnej látky tento prípravok obsahuje nasledovné inaktívne excipienty: mikrokryštalickú celulózu, bezvodú laktózy, sodnú soľ kroskarmelózy a stearan horečnatý.

Európsky patent č. EP 0 336 851 opisuje farmaceutické prostriedky s obsahom derivátu kyseliny bifosfónovej na perorálne podávanie, ako sú napr., ale bez ohraničenia, tablety, pelety, prášky a disperzie. Spomenuté prostriedky obsahujú nasledovné excipienty: mikrokryštalickú laktózu, zosieťovanú karboxyetylcelulózu a stearan horečnatý, spolu s účinnou zložkou.

Tuhé perorálne dávkové formy bifosfónových kyselín sú opísané aj vo francúzskej patentovej prihláške č. FR 2 703 590 a v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 96/39410. Uvedené formy tiež obsahujú laktózu.

Laktóza sa vo všeobecnosti používa ako plnivo v tuhých dávkových formách kvôli svojej vynikajúcej stlačiteľnosti, vysokej čistote a stabilite. Je však známe, že táto látka môže vyvolávať vznik inkompatibilít so zlúčeninami s primárnou alebo sekundárnou aminoskupinou. Inkompatibility sú spôsobené reakciou medzi zložkou laktózy, ktorá redukuje aldehydy a aminoskupinou prítomnou v účinnej látke, čo je

-2známe ako Maillardova reakcia. Výsledné degradačné produkty znižujú terapeutickú hodnotu lieku. Vznik uvedených produktov dokazuje hnedé sfarbenie konečných dávkových foriem. Prítomnosť vody zvyšuje degradačný proces. Pozri napr. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vyd., 1994, s. 257 (ISBN 091730 608).

Nedávno D. D. Wirth a ďalší ukázali na príklade fluoxetínu, že Maillardova reakcia sa uskutočňuje medzi laktózou a sekundárnymi amínmi (J. Pharm. Sci., 87, 1, str. 31 až 39).

Molekula kyseliny alendrónovej obsahuje primárnu aminoskupinu.

Problém hnednutia tuhých dávkových foriem s obsahom laktózy a kyseliny alendrónovej a iných derivátov kyseliny bifosfónovej s primárnymi alebo sekundárnymi aminoskupinami bol opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 94/12200. WO 94/12200 navrhuje spôsob zabránenia interakcie derivátov kyseliny bifosfónovej obsahujúcich aminoskupinu v molekule s laktózou poskytnutím suchého prostriedku účinnej látky a excipientov a spôsob ich výroby, ktorý zahŕňa priame zmiešanie spomenutej suchej zmesi bez granulácie alebo pridania vody pred komprimovaním. Spôsob však nemôže vyriešiť problém nestability farmaceutických prípravkov počas dlhého skladovania, najmä za teplých a vlhkých podmienok.

Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť tuhý perorálny farmaceutický prípravok s obsahom kyseliny bifosfónovej, najmä kyseliny alendrónovej alebo jej soli, ktorý sa vyznačuje požadovanými fyzikálnochemickými vlastnosťami, primeranou rýchlosťou uvoľňovania účinnej látky a stabilitou pri skladovaní bez akejkoľvek degradácie bifosfonátu a bez tvorby degradačných produktov.

Podstata vynálezu

Tento cieľ sa podarilo dosiahnuť použitím plniva tvoreného sacharidovým alkoholom, výhodne manitolom a tiež vytvorením vnútornej štruktúry prípravku, ktorá zabezpečuje jednotnosť dávky, požadovanú rýchlosť uvoľňovania účinnej látky z jednotkovej dávkovej formy a vysokú stabilitu konečného produktu.

Podstatou vynálezu je tuhý perorálny farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát kyseliny bifosfónovej, ktorý obsahuje jadrá na báze sacharidového alkoholu,

-3výhodne jadrá na báze manitolu, rovnomerne dispergované v zmesi derivátu kyseliny bifosfónovej a excipientov.

Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby tuhého perorálneho prostriedku, ktorý zahŕňa kroky tvorby jadier s obsahom sacharidového alkoholu s pridaním dezintegračného činidla a väzbového činidla a zmiešanie jadier s derivátom kyseliny bifosfónovej, lubrikantami a voliteľne s plnivami, väzbovými činidlami a/alebo dezintegračnými činidlami.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa jadrá s obsahom manitolu ako sacharidového alkoholu tvoria v procese granulácie za vlhka.

Manitol sa používa na výrobu množstva rôznych farmaceutických dávkových foriem, vrátane tuhých perorálnych dávkových foriem, kde slúži primárne ako plnivo. Manitol alebo 1,2,3,4,5,6-hexahexanol je hexahydroxidový sacharidový alkohol, derivát manózy bez redukcie aldehydovej skupiny v molekule, a preto nereaguje so zlúčeninami, ktoré obsahujú aminoskupinu. Fyzikálnochemické vlastnosti zlúčeniny a najmä jej stabilita za sucha a vo vode ako aj jej nehygroskopickosť umožňujú jej použitie na výrobu suchých farmaceutických prípravkov pomocou procesu granulácie za sucha i za vlhka.

Namiesto manitolu tuhý perorálny prostriedok podľa vynálezu môže obsahovať aj iný neredukujúci cukor, napr. sorbitol.

Tuhý perorálny prostriedok podľa vynálezu môže obsahovať aj iné inaktívne zložky na zlepšenie spôsobu výroby a na uchovanie požadovaných fyzikálnych a mechanických vlastností, ako sú napr. ďalšie riedidlá, medzi iným celulóza a jej deriváty, kroskarmelóza, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, sodný glykolát škrobu a iná látka na báze zosieťovaného polyméru, väzbové činidlá, ako je polyvinylpyrolidón, želatína, prírodné a syntetické kaučuky, deriváty celulózy, ako je napr. hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, lubrikanty, ako je napr. lyurylsulfát sodný, stearan horečnatý, ako aj farbivá rozpustné alebo nerozpustné vo vode.

Ak sa to požaduje, tablety môžu byť chránené obaľovaním, ako sa to uvádza vo Pharmaceutical Dosage Forms (zv. 3), eds. H. A. Liebermann, L. Lachman, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. New York a Bazilej, str. 63 až 125.

-4Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa vynálezu zahŕňa výrobu jadier s obsahom sacharidového alkoholu a voliteľne dezintegračných činidiel a väzbových činidiel, zmiešanie jadier s derivátom kyseliny bifosfónovej a ostatnými excipientami, ako sú napr. väzbové činidlá, dezintegračné činidlá, lubrikanty a výrobu konečných dávkových foriem. ¹

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa jadrá tvoria granuláciou manitolu doplneného dezintegračným činidlom, ako je napr. zosieťovaný polyvinylpyrolidón za vlhka a väzbovým činidlom, ako je napr. polyvinylpyrolidón, vzniknutý granulát sa pretlačí cez sito s vybranými preosievacími otvormi, výhodne 1 mm, a za miešania sa pridá derivát kyseliny bifosfónovej, ako je napr. alendronát, lubrikant (lubrikanty), ako je napr. laurylsulfát sodný, stearan horečnatý a iné excipienty.

Takto vyrobená zmes sa stláča za vzniku tuhých dávkových foriem, ako sú tablety, poťahované tablety, dražé alebo sa plní do tuhých želatínových kapsúl.

Tuhé perorálne dávkové formy získané z vyššie uvedenej zmesi sa vyznačujú vnútornou štruktúrou, kde homogénna zmes účinnej látky a plnív, väzbových činidiel a voliteľne ďalších excipientov obsahuje rovnako distribuované jadrové častice výhodne s priemerom rovným alebo menším ako 1 mm. Dezintegračné činidlo obsiahnuté v jadrách spôsobuje dezintegráciu jednotkovej dávkovej formy vo vodnom prostredí (v žalúdočnej šťave).

Vďaka vyvinutiu vyššie spomenutej vnútornej štruktúry farmaceutického prostriedku podľa vynálezu je možné dosiahnuť požadované dezintegračné vlastnosti konečnej tuhej dávkovej formy a vhodnú kinetiku uvoľňovania derivátov kyseliny bifosfónovej, ako to uvádza tab. 1.

Vo výhodnom uskutočnení farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje od 3 do 60 % hmotn. derivátu kyseliny bifosfónovej, od 50 do 80 % hmotn. manitolu, od 1,5 do 5,0 % hmotn. zosieťovaného polyvinylpyrolidónu, od 1,5 do 3,0 % hmotn. polyvinylpyrolidónu, od 1,0 do 4,0 % hmotn. laurylsulfátu sodného a od 3,0 do 20,0 % hmotn. zemiakového škrobu.

Štúdie zamerané na fyzikálnochemické vlastnosti a stabilitu

Tablety s obsahom 13,05 mg trihydrátu monosodnej soli kyseliny alendrónovej (ekvivalentné 10 mg voľnej kyseliny alendrónovej v tablete) sa

-5skladovali v podmienkach zrýchleného starnutia, v komorách pri teplote 25 °C a 60%-nej relatívnej vlhkosti a v komorách pri teplote 40 °C a 70%-nej relatívnej vlhkosti počas 12 mesiacov. Každé 3 mesiace sa vzorky hodnotili z hľadiska fyzikálnochemických vlastností a stability.

Merané parametre: vzhľad tabliet, čistota, obsahy kyseliny alendrónovej a uvoľňovanie účinnej látky.

Analytické metódy

Stanovenie čistoty

Čistota tuhej dávkovej formy sa stanovila pomocou podielov hlavnej nečistoty, t. j. kyseliny 4-aminomaslovej.

Stanovenie sa uskutočňovalo chromatografiou na tenkých vrstvách (TLC), s nasledovným systémom mobilnej fázy: chloroform/metanol/17%-ný čpavok (2:2:1, objemový pomer) a imobilnou fázou zo sklenených platní od firmy Merck obalenou silikagélom G s hrúbkou 0,25 mm. Ako vývojkové činidlo sa použil butanolový roztok ninhydrínu s kyselinou octovou. Stanovila sa veľkosť a intenzita škvrny pri Rf 0,5.

Stanovenie uvoľňovania účinnej látky z tabliet

Štúdie sa uskutočňovali v prístroji na uvoľňovanie vybavenom lopatkovým miešačom podľa špecifikácie poľského liekopisu V, str. 63. Stanovenie sa uskutočňovalo pri 37 °C pri 50 ot./min miešača.

Stanovenie obsahov účinnej látky vo vyjadrení kyseliny alendrónovej

Stanovenie sa uskutočňovalo vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) na kvapalinovom chromatografe s dĺžkou 250 nm a pri vnútornom priemere kolóny 4,1 mm, naplenom PRP-1 10 pm HAMILTON granulátu. Ako mobilná fáza sa použil fosfátový pufer (pH 8,0) acetonitril/metanol (75:20:5, objemový pomer) s rýchlosťou toku mobilnej fázy 1,0 ml/min.

Výsledky získané pre tablety stanovené hneď po ich výrobe a po 12 mesiacoch skladovania pri zrýchlenom starnutí uvádza tabuľka 1.

-6Tabuľka 1

Sledovanie výsledkov pre tablety s alendronátom sodným (s obsahom 10 mg účinnej látky vo forme voľnej kyseliny alendrónovej), hneď po výrobe a po 12 mesiacoch skladovania v podmienkach zrýchleného starnutia.

C

40 °C

75% RH

bez

zmeny

menej ako

0.1 %

: 9,33 I

91.8

O o o re

O

RH

N

>5 c

ako

\O

σ>

CO

o 0.

ω φ

25°

ď* o

Φ X5

Φ §

*5? c φ

▼“ o

9.8

co co

E

CO

F

CM

T“

·—

o

ra o

w o

N

c

ra

CN

CO

Q_ Φ H

ra (D

Φ X3

Φ E N

’ôľ c. φ

o

CN σί

xt cn

E

o

RH

NI

ny

ra

ď'

O)

o

-C O o

40°

5%

be:

zme

enej

T” o

9.6

97.

o

r*

£

o

ra

Q.

(Ä

o

Φ E

O

x 0C

ra

ká

AZ CO

CO

a>

25 ⁰

O

biel

hlad

enej

o“

9,3

96,

CO

E

o

O

x OC

NJ

ny

ak

σ'·

CN

o

O sT

m

be:

zme

enej

o

9.4

94,

N*

E

o

x

o

OC

NJ

c

ra

xp σ'

CO

O 0.

'Si φ

m CN

o- o

be:

zme

enej

o'

N- o?

93,

E <o

CO

E

o

ra n

ra O

co

ká

ak

vo θ'·

CO

o

ľepli

*-· ra Φ

biel

hlad

enej

θ'

9.6

‘96

E

o

x

o

CĽ

N

c

ra

σ'·

o

£

Φ

’Óľ

CO

o

O O

O •’φ

ô** lO

X3

E N

c Φ

o

05

o

r*

E

o

(0

Q_

w

o

Φ E

o

x OC

N

ny

AZ CO

ď'

CN

CO

IO

xo

Φ X)

Φ E

óľ c

-

9,5

1

CN

O

N

Φ

o

CO

E

po

be

ra

ká

ako

XP

O

o_

Ό Q) C

O u.

biel

hlad

enej

o

9,5

102

I

E

Φ

>x

ľVzhľad

Čistota:

o ra ’ôľ c Φ E

Φ ra >» •S o“

o c E (0 M“ >» C

maslovej

Obsahy

>, _c Φ ra J*

> O C o l_ Ό C Φ ra

03 E >

Uvoľňovaní

'TO 'Ô? C C >o

x® σ'* >

RH - relatívna vlhkosť

-7Vynález je ďalej ilustrovaný nasledovnými príkladmi bez limitácie zamerania vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Tablety s obsahom alendronátu sodného 5 mg

trihydrát alendronátu sodného	6,525 mg
stearan horečnatý	1,500 mg
manitol	79,125 mg
zosieťovaný polyvinylpyrolidón	2,930 mg
polyvinylpyrolidón	2,920 mg
laurylsulfát sodný	2,000 mg
zemiakový škrob	5,000 mg

Spôsob výroby tabliet

Po dôkladnom zmiešaní sa manitol, zosieťovaný polyvinylpyrolidón a polyvinylpyrolidón navlhčili vodou a pretlačili sa cez vybrané sitá veľkosti mesh 1 mm. Granulát sa vysušil pri 28 °C po stratu sušením približne 1,5 až 2 %. Za pokračujúceho miešania sa granulát následne doplnil o účinnú látku, laurylsulfát sodný, škrob a stearan horečnatý. Po dôkladnom zmiešaní sa zmes tabletovala vypuklými razidlami s priemerom 6 mm.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tuhý perorálny farmaceutický prostriedok s obsahom derivátu kyseliny bifosfónovej, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jadrá na báze sacharidového alkoholu, ktoré'sú rovnomerne dispergované v homogénnej'zmesi účinnej látky a excipientov.
2. Tuhý perorálny farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačuj úc i sa t ý m, že sacharidovým alkoholom je manitol.
3. Tuhý perorálny farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme súchého prášku.
4. Tuhý perorálny farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačuj úc i sa t ý m, že je vo forme jednodávkových foriem.
5. Tuhý perorálny farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačuj úc i sa t ý m, že je vo forme tabliet.
6. Tuhý perorálny farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačuj úc i sa t ý m, že bifosfonátovým derivátom je trihydrát sodnej soli kyseliny alendrónovej.
7. Tuhý perorálny farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačuj úc i sa t ý m, že jadrá obsahujú približne 50 do 80 % hmotn. manitolu, od 1,5 do 5,0 % hmotn. zosieťovaného polyvinylpyrolidónu, od 1,5 do 3,0 % hmotn. polyvinylpyrolidónu vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku a uvedené jadrá sú obklopené homogénnou zmesou 3,0 až 60,0 % hmotn. trihydrátu sodnej soli kyseliny alendrónovej, 3,0 až 20,0 % hmotn. škrobu a 1,0 až 4,0 % hmotn. laurylsulfátu sodného vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku.

-98. Spôsob výroby tuhého perorálneho farmaceutického prostriedku s obsahom derivátu kyseliny bifosfónovej podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa krok tvorby jadier s obsahom sacharidového alkoholu s dezintegračným činidlom a väzbovým činidlom a zmiešanie jadier s derivátom kyseliny bifosfónovej, lubrikantami a voliteľne s plnivami, väzbovými činidlami a/alebo dezintegračnými činidlami.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa tvorbu jadier granulačnou technikou za vlhka.
10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sacharidovým alkoholom je manitol.
11. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že derivátom kyseliny bifosfónovej je derivát kyseliny alendrónovej.
12. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že derivátom kyseliny alendrónovej je trihydrát sodnej soli kyseliny alendrónovej.