CN115400145A - 治疗和预防骨质疏松症的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗和预防骨质疏松症的方法。具体地，一方面，本发明涉及一种组合物，其包含利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸、以及任选的药用载体。另一方面，本发明涉及利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸三者组合在制备用于治疗和预防骨质疏松症(例如绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症)的药物中的用途；或者在制备用于骨质疏松症患者增加骨量的治疗的药物中的用途；或者在制备用于治疗帕吉特病(Paget’s)的药物中的用途。本发明组合物呈现优良的生物学性质。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗和预防骨质疏松症的方法，尤其是涉及一种使用双膦酸盐例如利塞膦酸钠治疗和预防骨质疏松症的方法。本发明还涉及用于该方法的组合物。
背景技术
骨骼是人体最重要的系统之一。骨重构过程中骨吸收与骨形成之间存在动态平衡，这种动态平衡被打破形成的失衡会引起骨质疏松症，这是一种相当常见的骨骼疾病，其特征为骨量减低，骨组织结构退化，易导致骨折，且多数合并骨关节炎。绝经期妇女由于雌激素分泌不足，破骨细胞相对活跃，骨吸收增加，骨形成减少。另外，肠道对钙的吸收能力降低，这些因素共同导致绝经后骨关节炎伴骨质疏松症。雌激素是一个有效的促进钙在骨骼沉积的因素。但雌激素可以加重自身免疫炎症反应，所以不宜采用雌激素治疗绝经后骨关节炎伴骨质疏松患者，此类患者宜选择双膦酸盐治疗。双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的主要药物之一，其在体内主要积聚在活性骨表面，可直接抑制破骨细胞形成，从而抑制骨吸收。双膦酸盐按化学结构不同可分为三代：侧链为直链烃的依替膦酸盐；侧链引入氮原子的氯屈膦酸盐和帕米膦酸盐，具有环状侧链的阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐和利塞膦酸盐。于1969年首次在美国上市利塞膦酸钠用于治疗佩吉特骨病。美国食品药品管理局于1999年批准利塞膦酸钠用于治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症，后又于2000年批准用于防治绝经后骨质疏松症。
利塞膦酸钠口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间(Tmax)约为服药后1小时，在一定剂量范围内(单剂量给药：2.5～30mg、多剂量给药：2.5～5mg)，吸收呈剂量依赖性。连续用药57天内可达到稳态血浆浓度。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为0.63％(90％置信限：0.54％～0.75％)。
鉴于利塞膦酸钠相当低的生物利用度和相当长的达稳态时间，利塞膦酸钠的体内行为是不能令人满意的，因此，提供具有优良口服性能的利塞膦酸钠药物组合物，是本领域技术人员迫切期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利塞膦酸钠药物组合物，期待其体内行为能够得以改善。本发明人出人意料地发现，使利塞膦酸钠与锌盐和组氨酸形成的组合物能够显著提高治疗指数，尽管由于此类药物通常需要使用同位素标记法考察药物体内行为，然而这种治疗指数提高完全能够反映药物体内行为得以改善的结论。本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种组合物，其包含利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸、以及任选的药用载体。
根据本发明第一方面的组合物，其中所述利塞膦酸钠是无水物或者水合物例如二倍半水合物。
根据本发明第一方面的组合物，其中以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，氯化锌的量为2～5重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，氯化锌的量为2.5～4重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，氯化锌的量为2.5～3重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，组氨酸的量为2～8重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，组氨酸的量为2.5～7重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，组氨酸的量为3～5重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，氯化锌的量为2.75重量份、组氨酸的量为4重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其为经口给药的制剂形式。该制剂形式例如但不限于口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂等。
根据本发明第一方面的组合物，其中以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，药用载体的量为0～20000重量份。有鉴于本发明为现有技术所作的主要贡献在于发现利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸三者组合能够显著提高利塞膦酸钠的生物学效应，因此载体的种类和用量可以不受限制。本发明组合物包含利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸三者，载体是否添加、添加种类、添加量等参数可以依据组合物的具体制剂形式以及制剂工业的经验来确定，并且这些参数会因组合物的制剂形式差异而存在较大差异。例如当组合物为口服液时，主要的药用载体为溶剂水，每5mg无水利塞膦酸钠组合物的溶剂水的量可以多达20ml例如多达10ml；而当组合物为片剂时，主要的药用载体为填充剂，每5mg无水利塞膦酸钠组合物可以添加的填充剂的量可以在30～500mg范围内例如在50～200mg范围内。
根据本发明第一方面的组合物，其为口服液的制剂形式，所述载体选自水、矫味剂、着色剂、pH调节剂、助悬剂等的一种/类或多种类。矫味剂例如但不限于三氯蔗糖、糖精钠等；着色剂例如但不限于苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、柠檬黄、日落黄、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红等；pH调节剂例如但不限于盐酸、氢氧化钠、磷酸等；助悬剂例如聚维酮、羟丙甲纤维素。每5mg无水利塞膦酸钠的口服液中，水的量可以是1～100ml、例如2～50ml、例如3～25ml，矫味剂的量可以是0～100mg、例如1～50mg、例如2～25mg，着色剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如1～10mg，pH调节剂的量可以是调节口服液pH值至5～8的量、例如调节口服液pH值至5.5～7.5的量，助悬剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如1～10mg。
根据本发明第一方面的组合物，其为片剂的制剂形式，所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类。填充剂例如但不限于淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖等等；粘合剂例如但不限于淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇等等；崩解剂例如但不限于淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等等；助流剂例如但不限于微粉硅胶、滑石粉等等；润滑剂例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等。每5mg无水利塞膦酸钠的片剂中，填充剂的量可以是0～1000mg、例如10～500mg、例如30～300mg，粘合剂的量可以是0～100mg、例如10～50mg、例如10～25mg，崩解剂的量可以是0～100mg、例如10～500mg、例如10～30mg，助流剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg，润滑剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg。
根据本发明第一方面的组合物，其为胶囊剂的制剂形式，其胶囊壳为常规的空心胶囊，胶囊内容物即所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类。填充剂例如但不限于淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖等等；粘合剂例如但不限于淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇等等；崩解剂例如但不限于淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等等；助流剂例如但不限于微粉硅胶、滑石粉等等；润滑剂例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等。每5mg无水利塞膦酸钠的胶囊剂中，填充剂的量可以是0～1000mg、例如10～500mg、例如30～300mg，粘合剂的量可以是0～100mg、例如10～50mg、例如10～25mg，崩解剂的量可以是0～100mg、例如10～500mg、例如10～30mg，助流剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg，润滑剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg。
根据本发明第一方面的组合物，其为颗粒剂的制剂形式，所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类。填充剂例如但不限于淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖等等；粘合剂例如但不限于淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇等等；崩解剂例如但不限于淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等等；助流剂例如但不限于微粉硅胶、滑石粉等等；润滑剂例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等。每5mg无水利塞膦酸钠的颗粒剂中，填充剂的量可以是0～1000mg、例如10～500mg、例如30～300mg，粘合剂的量可以是0～100mg、例如10～50mg、例如10～25mg，崩解剂的量可以是0～100mg、例如10～500mg、例如10～30mg，助流剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg，润滑剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg。
根据本发明第一方面的组合物，其为软胶囊剂的制剂形式，其胶囊皮为常规的软胶囊皮，软胶囊内容物即所述载体选自填充剂、增稠剂、着色剂、遮光剂等的一种/类或多种类。填充剂例如但不限于大豆油、花生油、聚乙二醇等等；增稠剂例如但不限于聚维酮等；着色剂例如上文所述；遮光剂例如但不限于二氧化钛等。每5mg无水利塞膦酸钠的软胶囊剂中，填充剂的量可以是0～1000mg、例如10～500mg、例如30～300mg，增稠剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg，着色剂的量可以是0～20mg、例如1～10mg、例如1～5mg，遮光剂的量可以是0～20mg、例如1～10mg、例如1～5mg。
进一步的，本发明第二方面提供了利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸三者组合在制备用于治疗和预防骨质疏松症(例如绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症)的药物中的用途；或者在制备用于骨质疏松症患者增加骨量的治疗的药物中的用途；或者在制备用于治疗帕吉特病(Paget’s)的药物中的用途。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物中还任选的包含药用载体。
根据本发明第二方面的用途，其中所述利塞膦酸钠是无水物或者水合物例如二倍半水合物。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物中，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，氯化锌的量为2～5重量份。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物中，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，氯化锌的量为2.5～4重量份。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物中，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，氯化锌的量为2.5～3重量份。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物中，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，组氨酸的量为2～8重量份。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物中，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，组氨酸的量为2.5～7重量份。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物中，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，组氨酸的量为3～5重量份。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物为经口给药的制剂形式。该制剂形式例如但不限于口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂等。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物中，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，药用载体的量为0～20000重量份。有鉴于本发明为现有技术所作的主要贡献在于发现利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸三者组合能够显著提高利塞膦酸钠的生物学效应，因此载体的种类和用量可以不受限制。本发明组合物包含利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸三者，载体是否添加、添加种类、添加量等参数可以依据组合物的具体制剂形式以及制剂工业的经验来确定，并且这些参数会因组合物的制剂形式差异而存在较大差异。例如当组合物为口服液时，主要的药用载体为溶剂水，每5mg无水利塞膦酸钠组合物的溶剂水的量可以多达20ml例如多达10ml；而当组合物为片剂时，主要的药用载体为填充剂，每5mg无水利塞膦酸钠组合物可以添加的填充剂的量可以在30～500mg范围内例如在50～200mg范围内。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物为口服液的制剂形式，所述载体选自水、矫味剂、着色剂、pH调节剂、助悬剂等的一种/类或多种类。矫味剂例如但不限于三氯蔗糖、糖精钠等；着色剂例如但不限于苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、柠檬黄、日落黄、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红等；pH调节剂例如但不限于盐酸、氢氧化钠、磷酸等；助悬剂例如聚维酮、羟丙甲纤维素。每5mg无水利塞膦酸钠的口服液中，水的量可以是1～100ml、例如2～50ml、例如3～25ml，矫味剂的量可以是0～100mg、例如1～50mg、例如2～25mg，着色剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如1～10mg，pH调节剂的量可以是调节口服液pH值至5～8的量、例如调节口服液pH值至5.5～7.5的量，助悬剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如1～10mg。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物为片剂的制剂形式，所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类。填充剂例如但不限于淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖等等；粘合剂例如但不限于淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇等等；崩解剂例如但不限于淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等等；助流剂例如但不限于微粉硅胶、滑石粉等等；润滑剂例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等。每5mg无水利塞膦酸钠的片剂中，填充剂的量可以是0～1000mg、例如10～500mg、例如30～300mg，粘合剂的量可以是0～100mg、例如10～50mg、例如10～25mg，崩解剂的量可以是0～100mg、例如10～500mg、例如10～30mg，助流剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg，润滑剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物为胶囊剂的制剂形式，其胶囊壳为常规的空心胶囊，胶囊内容物即所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类。填充剂例如但不限于淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖等等；粘合剂例如但不限于淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇等等；崩解剂例如但不限于淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等等；助流剂例如但不限于微粉硅胶、滑石粉等等；润滑剂例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等。每5mg无水利塞膦酸钠的胶囊剂中，填充剂的量可以是0～1000mg、例如10～500mg、例如30～300mg，粘合剂的量可以是0～100mg、例如10～50mg、例如10～25mg，崩解剂的量可以是0～100mg、例如10～500mg、例如10～30mg，助流剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg，润滑剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物为颗粒剂的制剂形式，所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类。填充剂例如但不限于淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖等等；粘合剂例如但不限于淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇等等；崩解剂例如但不限于淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等等；助流剂例如但不限于微粉硅胶、滑石粉等等；润滑剂例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙等。每5mg无水利塞膦酸钠的颗粒剂中，填充剂的量可以是0～1000mg、例如10～500mg、例如30～300mg，粘合剂的量可以是0～100mg、例如10～50mg、例如10～25mg，崩解剂的量可以是0～100mg、例如10～500mg、例如10～30mg，助流剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg，润滑剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg。
根据本发明第二方面的用途，其中所述药物为软胶囊剂的制剂形式，其胶囊皮为常规的软胶囊皮，软胶囊内容物即所述载体选自填充剂、增稠剂、着色剂、遮光剂等的一种/类或多种类。填充剂例如但不限于大豆油、花生油、聚乙二醇等等；增稠剂例如但不限于聚维酮等；着色剂例如上文所述；遮光剂例如但不限于二氧化钛等。每5mg无水利塞膦酸钠的软胶囊剂中，填充剂的量可以是0～1000mg、例如10～500mg、例如30～300mg，增稠剂的量可以是0～50mg、例如1～25mg、例如2～20mg，着色剂的量可以是0～20mg、例如1～10mg、例如1～5mg，遮光剂的量可以是0～20mg、例如1～10mg、例如1～5mg。
利塞膦酸钠(Risedronate Sodium)，临床上常用其二倍半水合物，其化学名为：2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1,1-双膦酸单钠盐二倍半水合物，分子式为C7H10NNaO7P2·2.5H2O，二倍半水合物分子量为350.13，无水物分子量为305.10。在本发明中，如未特别说明提及利塞膦酸钠时均指其二倍半水合物；但是表述活性成分的量时均以其无水物计。利塞膦酸钠为白色至类白色的无法结晶性细粉，其溶水和含水溶液，基本上不溶于普通有机溶剂。
利塞膦酸钠在国内有片剂(例如薄膜衣片)、胶囊剂等剂型应用于临床，在国外有普通片剂、肠溶片剂等剂型应用于临床。一般地，利塞膦酸钠普通片剂每片含无水物5mg。
普通片剂口服用药，需至少餐前30分钟直立位服用，一杯(200ml左右)清水送服，服药后30分钟内不宜卧床。用量为一日一次，一次5mg(一片)。
利塞膦酸钠能够与骨中羟磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常存在于骨表面上，但不具有明显的吸收活性。对大鼠、狗、小猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换(活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率)和骨再塑部位的吸收。
动物试验提示，利塞膦酸钠可抑制骨质疏松模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小猪分别经口给予本品(按体表面积折算，剂量分别为人用剂量5mg/m2的4和25倍，计算方法下同)，骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度的增加与骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口给予本品(剂量分别为人用剂量的0.35～1.4倍)，可促进骨更新单元水平上的骨平衡。狗经口给予本品1mg/kg/天(约为人用剂量的5倍)，可延迟骨折愈合。这种作用与其他二膦酸盐化合物相似，但在0.1mg/kg/天的剂量下不发生。大鼠本品治疗后对骨骼进行组织检查，结果在高剂量(5mg/kg/天，皮下注射)下也没有影响骨矿化，也未出现骨软化。
遗传毒性方面，利塞膦酸钠在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验(Ames试验)、哺乳动物细胞基因突变试验(CHO/HPRT)、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。
生殖毒性方面，雌性大鼠经口给予利塞膦酸钠16mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/天的5.2倍，下同)，排卵受到抑制；剂量为7mg/kg/天(相当于人用剂量的2.3倍)，着床减少。雄性大鼠经口给予利塞膦酸钠40mg/kg/天，可见睾丸和附睾萎缩、炎性细胞浸润；大鼠连续13周经口给予利塞膦酸钠16mg/kg/天，也可见睾丸萎缩；犬连续13周经口给予利塞膦酸钠8mg/kg/天(相当于人用剂量的8倍)，可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。妊娠期大鼠经口给予利塞膦酸钠，剂量≥16mg/kg/天(相当于人用剂量的5.2倍)时，胎鼠成活率降低；在80mg/kg/天的剂量下，胎仔体重下降；在7.1mg/kg/天剂量下，见胸骨或颅骨骨化数明显增高；在≥16mg/kg/天剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加；在≥3.2mg/kg/天剂量下，可见胚胎腭裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。妊娠家兔经口给予利塞膦酸钠，剂量达10mg/kg/天(相当于人用剂量的6.7倍)时，未发现对胚胎骨化产生影响，但14窝中有1窝流产，另外1窝早产分娩。与其他二膦酸类化合物类似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至3.2mg/kg/天(相当于人用剂量的1倍)可致亲代动物分娩期低血钙症和死亡。此外，利塞膦酸钠能在大鼠乳汁中分泌。
致癌性方面，在104周的致癌研究中，大鼠经口给予利塞膦酸钠达24mg/kg/天，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组(24mg/kg/天)因毒性反应较大，于第93周时停止试验。在大鼠80周的致癌研究中，利塞膦酸钠给药剂量达32mg/kg/天时未发现明显因药物引起的肿瘤。
吸收方面，利塞膦酸钠口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间(Tmax)约为服药后1小时，在一定剂量范围内(单剂量给药：2.5～30mg、多剂量给药：2.5～5mg)，吸收呈剂量依赖性。连续用药57天内可达到稳态血浆浓度。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为0.63％(90％置信限：0.54％～0.75％)，与食物同服时生物利用度降低。与空腹给药相比，早餐前半小时或晚餐后2小时给药，吸收减少55％；早餐前1小时给药，吸收减少30％。利塞膦酸钠在早餐前至少30分钟给药是有效的。分布方面，人体平均稳态分布容积为6.3L/kg。人血浆蛋白结合率约为24％。给大鼠和狗静脉注射单剂量14C标记的利塞膦酸钠，吸收量的大约60％分布到骨组织，其余随尿液排出，软组织分布极少，大鼠经多次灌胃后，大约有0.001％～0.01％的利塞膦酸钠分布到软组织。代谢方面，利塞膦酸钠在体内无明显代谢。清除方面，口服给药后，吸收量的约一半在24小时内随尿排出，未吸收的药物以原型随粪便排出。其平均肾清除率为105ml/分，与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。终末半衰期(t1/2)达480h，代表利塞膦酸钠从骨组织的解离速率。利塞膦酸钠的口服生物利用度和药代动力学基本上没有性别差异。老年患者(>60岁)和年轻患者具有相似的生物利用度，因此老年患者不需调整剂量。
本发明已经发现，通过与氯化锌和组氨酸组合可以显著提高利塞膦酸钠的生物学效应。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在以下各试验中，制备组合物时，利塞膦酸钠是以其市售的二倍半水合物投料，每批次投料的物料至少包括10g的无水利塞膦酸钠，投料比例以每5mg利塞膦酸钠无水物计。各种物料如未另外说明，均预先粉碎至可通过120目的筛网。
实施例1：制备组合物
组合物1a：利塞膦酸钠5mg、氯化锌2.75mg、组氨酸4mg；使三者按比例混合均匀，得到组合物。
组合物1b：利塞膦酸钠5mg、氯化锌2.5mg、组氨酸8mg；使三者按比例混合均匀，得到组合物。
组合物1c：利塞膦酸钠5mg、氯化锌3mg、组氨酸7mg；使三者按比例混合均匀，得到组合物。
组合物1d：利塞膦酸钠5mg、氯化锌4mg、组氨酸3mg；使三者按比例混合均匀，得到组合物。
组合物1e：利塞膦酸钠5mg、氯化锌5mg、组氨酸2mg；使三者按比例混合均匀，得到组合物。
实施例2：制备组合物
组合物2a(口服液)：利塞膦酸钠5mg、氯化锌2.75mg、组氨酸4mg、水至10ml、三氯蔗糖0.5mg；使各固体物料溶于水中，加水至全量，灌装于玻璃瓶中，每瓶含利塞膦酸钠5mg。
组合物2b(片剂)：利塞膦酸钠5mg、氯化锌2.75mg、组氨酸4mg、淀粉45mg、微晶纤维素30mg、低取代羟丙基纤维素10mg、滑石粉2mg、硬脂酸镁1mg；使利塞膦酸钠、氯化锌和组氨酸三者混匀，再依次与淀粉、微晶纤维素混匀，加水作为润湿剂制粒，干燥颗粒，加入低取代羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，每片含利塞膦酸钠5mg。
组合物2b1(片剂)：利塞膦酸钠5mg、氯化锌2.75mg、淀粉45mg、微晶纤维素30mg、低取代羟丙基纤维素10mg、滑石粉2mg、硬脂酸镁1mg；使利塞膦酸钠、氯化锌和组氨酸三者混匀，再依次与淀粉、微晶纤维素混匀，加水作为润湿剂制粒，干燥颗粒，加入低取代羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，每片含利塞膦酸钠5mg。
组合物2b2(片剂)：利塞膦酸钠5mg、组氨酸4mg、淀粉45mg、微晶纤维素30mg、低取代羟丙基纤维素10mg、滑石粉2mg、硬脂酸镁1mg；使利塞膦酸钠、氯化锌和组氨酸三者混匀，再依次与淀粉、微晶纤维素混匀，加水作为润湿剂制粒，干燥颗粒，加入低取代羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，每片含利塞膦酸钠5mg。
组合物2c(胶囊剂)：利塞膦酸钠5mg、氯化锌2.75mg、组氨酸4mg、淀粉45mg、微晶纤维素30mg、低取代羟丙基纤维素5mg、滑石粉2mg；使利塞膦酸钠、氯化锌和组氨酸三者混匀，再依次与淀粉、微晶纤维素混匀，加水作为润湿剂制粒，干燥颗粒，加入低取代羟丙基纤维素和滑石粉混合均匀，装胶囊，每粒胶囊含利塞膦酸钠5mg。
组合物2c1(胶囊剂)：利塞膦酸钠5mg、氯化锌2.75mg、组氨酸4mg，使三者按比例混合均匀，装胶囊，每粒胶囊含利塞膦酸钠5mg。
组合物2d(颗粒剂)：利塞膦酸钠5mg、氯化锌2.75mg、组氨酸4mg、淀粉45mg、微晶纤维素30mg、羟丙基甲基纤维素5mg、三氯蔗糖0.5mg；使利塞膦酸钠、氯化锌和组氨酸三者混匀，再依次与淀粉、微晶纤维素、三氯蔗糖混匀，羟丙基甲基纤维素用水溶解制成粘合剂溶液制粒，干燥颗粒，分装，每袋含利塞膦酸钠5mg。
实施例3：利塞膦酸钠对骨密度的影响
利塞膦酸钠是一种典型的用于治疗或预防骨质疏松症的药物。本通过测试各种试药对骨密度进而了解药物的体内行为。
1、方法
6月龄SD大鼠(首都医大实验动物中心)随机分组，每组8只，各组口服给予的试药和剂量分别如下：
A1组：给予组合物1a，剂量以利塞膦酸钠计为0.5mg/kg体重/d；
A2组：给予组合物1c，剂量以利塞膦酸钠计为0.5mg/kg体重/d；
A3组：给予组合物1d，剂量以利塞膦酸钠计为0.5mg/kg体重/d；
B组：给予利塞膦酸钠0.5mg/kg体重/d；
C组：给予利塞膦酸钠0.5mg/kg体重和氯化锌0.275mg/kg体重/d，两种物质预先按比例混合；
D组：给予利塞膦酸钠0.5mg/kg体重和组氨酸0.4mg/kg体重/d，两种物质预先按比例混合；
E组：给予氯化锌0.275mg/kg体重/d；
F组：给予组氨酸0.4mg/kg体重/d；
G组：空白对照组，大鼠每日灌胃与A组等体积的纯化水。
各组试药均用纯化水溶解配制成含利塞膦酸钠0.05mg/ml浓度的药液。
各组动物在每日进食前60分钟灌胃给予相应的试药，每天一次，持续30周。采用双能X线吸收法(DXA，双能X线骨密度仪，型号KUBTEC XRAY-DXA)分别于给药前一日、开始给药后第15周(15w)和第30周(30w)，测量大鼠腰椎L2～4、股骨颈、大转子与全髋关节4个部位的骨密度值，并比较治疗前后各部位骨密度的变化。
采用统计学软件包SPSS24.0进行数据处理，结果以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
经测定，利塞膦酸钠治疗前、后的腰椎L2-4、股骨颈、大转子与全髋关节4个部位的骨密度值(x±s，mg/cm3)的结果见下表。
*：0d数据是给药前一日全部动物汇总的结果
从上述结果可见：
空白组(G组)在30w期间与治疗前(即0d)结果基本相同；
15w时B组、C组、D组与G组(空白对照)比较均有统计学差异(P<0.05)，30w时B组、C组、D组与G组(空白对照)比较均有统计学差异(P<0.05)，B组、C组、D组各自15w与其各自30w相比均无统计学差异，表明包含利塞膦酸钠的组合物在15w时对骨密度有影响，但是继续给药后未见骨密度明显增加；
在全部时间点，B组、C组、D组三者之间比较均无统计学差异，表明利塞膦酸钠不论是否与氯化锌或组氨酸组合均呈现基本相同的对骨密度影响的性能；
在全部时间点，E组和F组与G组(空白对照)相比无统计学差异，表明氯化锌和组氨酸对骨密度无影响；
15w时A1组、A2组、A3组与G组(空白对照)比较均有统计学显著差异(P<0.001)，30w时A1组、A2组、A3组与G组(空白对照)比较均有统计学显著差异(P<0.001)，A1组、A2组、A3组各自15w与其各自30w相比均有统计学差异(P<0.05)并且30w时骨密度有明显增加，表明包含利塞膦酸钠、氯化锌和组氨酸三者的组合物对骨密度有非常显著的影响；
从A1等组与B等组比较可见，利塞膦酸钠与氯化锌和组氨酸同时组合时，能够更长期且持续的增加骨密度，而未同时组合氯化锌和组氨酸的利塞膦酸钠在给药15w后就无明显持续的增加。这种出人意料的发现是现有技术根本无法预见的。
实施例4：利塞膦酸钠片剂的溶出度测定
色谱条件：色谱柱为Shim-pak CLC-ODS液相色谱柱(反相C-18柱，5μm，6mm×150mm，货号228-00808-91)。流动相为水(含10mmol/L磷酸二氢铵、2mmol/L四丁基溴化铵、1.5mmol/L乙二胺四乙酸二钠，用氢氧化钠溶液调节pH至7.2)-甲醇(75∶25，v/v)。流速为1ml/min，柱温为25℃，检测波长为262nm，理论塔板数按利塞膦酸钠峰计算不低于5000。
照2020年版《中国药典》四部之“0931溶出度与释放度测定法”之“第三法(小杯法)”所记载的方法，以250ml水为溶出介质，介质温度37℃，转速50rpm，于30min取样，过滤，作为供试品溶液；
另取利塞膦酸钠对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含无水利塞膦酸钠20μg的溶液，作为对照品溶液。
照上述色谱条件测定，精密量取对照品溶液与供试品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒制剂的溶出量，计算溶出量相对于每粒溶出制剂活性成分含量的百分数作为溶出度。测定胶囊剂时用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳。
测定组合物2b片剂、组合物2b1片剂、组合物2b2片剂、组合物2c胶囊剂、组合物2c1胶囊剂在30min时的溶出度，结果分别为96.5％、96.1％、96.7％、97.1％、96.4％，这些制剂的溶出度基本无差异，组合物2b片剂、组合物2b1片剂、组合物2b2片剂三者的结果显示氯化锌和组氨酸对活性药物的溶出无影响，组合物2c胶囊剂、组合物2c1胶囊剂二者的结果显示辅料是否添加对活性药物的溶出无影响。这些结果表明实施例3利塞膦酸钠对骨密度的影响的试验结果目前尚无法用溶出度解释，然而，相对而言，体内结果用于药物评价是更为可靠的。
本说明书引用的所有参考文献，包括而不限于所有的论文、出版物、专利、专利申请、简报、教科书、报告、底稿、小册子、书籍、互联网文章、杂志文章、期刊等，通过引用以其整体结合到本说明书中。本文的参考文献的讨论仅仅意在概括其作者所做出的断言，并非承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留对所引用的参考文献的准确性和相关性提出异议的权利。
虽然使用特定术语、装置和方法描述了本公开的实施方案，但是这类描述只用于说明目的。所用词汇是描述词汇而不是限制词汇。应当理解在不偏离随附权利要求书中阐述的本公开的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。另外，应当理解各种实施方案的方面可全部或部分互换。随附权利要求书的精神和范围不应限于其中所含优选形式的描述。
Claims (10)
1.一种组合物，其包含利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸、以及任选的药用载体。
2.根据权利要求的组合物，其中所述利塞膦酸钠是无水物或者水合物例如二倍半水合物。
3.根据权利要求的组合物，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，
氯化锌的量为2~5重量份、2.5~4重量份或2.5~3重量份；
组氨酸的量为2~8重量份、2.5~7重量份、3~5重量份；或
氯化锌的量为2.75重量份、组氨酸的量为4重量份。
4.根据权利要求的组合物，其为经口给药的制剂形式，例如选自：口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂。
5.根据权利要求的组合物，以每5重量份无水物的利塞膦酸钠计，药用载体的量为0~20000重量份。
6.根据权利要求的组合物，其为口服液的制剂形式，所述载体选自水、矫味剂、着色剂、pH调节剂、助悬剂等的一种/类或多种类。
7.根据权利要求的组合物，其为片剂的制剂形式，所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类。
8.根据权利要求的组合物，其特征在于：
其为胶囊剂的制剂形式，其胶囊壳为常规的空心胶囊，胶囊内容物即所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类；
其为颗粒剂的制剂形式，所述载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等的一种/类或多种类；或者
其为软胶囊剂的制剂形式，其胶囊皮为常规的软胶囊皮，软胶囊内容物即所述载体选自填充剂、增稠剂、着色剂、遮光剂等的一种/类或多种类。
9.利塞膦酸钠、氯化锌、组氨酸三者组合在制备用于治疗和预防骨质疏松症(例如绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症)的药物中的用途；或者在制备用于骨质疏松症患者增加骨量的治疗的药物中的用途；或者在制备用于治疗帕吉特病(Paget’s)的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述药物如权利要求1~8任一项所述。
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