CZ287453B6 - Deriváty bisfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek je obsahující - Google Patents
Deriváty bisfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287453B6 CZ287453B6 CZ19931198A CZ119893A CZ287453B6 CZ 287453 B6 CZ287453 B6 CZ 287453B6 CZ 19931198 A CZ19931198 A CZ 19931198A CZ 119893 A CZ119893 A CZ 119893A CZ 287453 B6 CZ287453 B6 CZ 287453B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- ester
- hydrogen
- amino
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- -1 monoethyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 51
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 6
- VPCMJWWQHJXTME-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]pentyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(=O)OC VPCMJWWQHJXTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUXKANQHRGLGAO-UHFFFAOYSA-N CCC(C)CCNCCC(O)(P(=O)(O)O)P(=O)(O)OC Chemical compound CCC(C)CCNCCC(O)(P(=O)(O)O)P(=O)(O)OC YUXKANQHRGLGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100482220 Sulfurisphaera tokodaii (strain DSM 16993 / JCM 10545 / NBRC 100140 / 7) triC gene Proteins 0.000 claims description 2
- MYOSIVKLOCEGCI-UHFFFAOYSA-N [1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-1,3-dihydroxypropyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCO MYOSIVKLOCEGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKTUVSNCXPZDTE-UHFFFAOYSA-N [cyclohexyl-hydroxy-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]methyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)C1CCCCC1 YKTUVSNCXPZDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QGLGFSYSGKZIMF-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphonopentyl)phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QGLGFSYSGKZIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 8
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- QNEDIWZWJYNPAW-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)pentan-1-ol Chemical compound CCCCC(O)(P(=O)(OC)OC)P(=O)(OC)OC QNEDIWZWJYNPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- RJTQMWKXFLVXPU-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)=O RJTQMWKXFLVXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQSYWTQXIMHBPO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(C(C)(C)C)P(=O)(OC)OC QQSYWTQXIMHBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQEKGWRRNULYAL-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)ethanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)(O)P(=O)(OC)OC KQEKGWRRNULYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(C)O FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- MHRWIGPGJVGWDM-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2,2-dimethyl-1-phosphonopropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MHRWIGPGJVGWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVIYRLLZTXZQL-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)C(C)(C)C ILVIYRLLZTXZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQRWRBMQIXLCH-UHFFFAOYSA-N CCCC(C)(C)C(OP(O)=O)=O Chemical compound CCCC(C)(C)C(OP(O)=O)=O UGQRWRBMQIXLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- RXPGBHYRRIXLOW-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-2,2-dimethylpropyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(C(C)(C)C)P(O)(O)=O RXPGBHYRRIXLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZPOVJAAHMUIMK-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O YZPOVJAAHMUIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEFNOLYDRKQHRK-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O LEFNOLYDRKQHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TVYLOQJEHUAACN-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl) hydrogen phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O)O[Si](C)(C)C TVYLOQJEHUAACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQQBPSFMMILOV-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1,2-dihydroxyethyl)phosphonic acid Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(CO)P(O)(O)=O QCQQBPSFMMILOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYNCQGQOMLKRS-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(C(C)(C)C)P(=O)(OC)OC IKYNCQGQOMLKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXHBXHVYROGJB-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxyethyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(C)(O)P(=O)(OC)OC XEXHBXHVYROGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPDZIHNQTYUNQR-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxypentyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(=O)OC)P(=O)(OC)OC VPDZIHNQTYUNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPZRJCPTQGQRU-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid Chemical compound CCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O RUPZRJCPTQGQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SKSAURVEJCFUPS-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-propan-2-ylbutanoyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)C(C(C)C)C(=O)P(O)(O)=O SKSAURVEJCFUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJDQJOMRNWNHSM-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxyhexyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(=O)(OC)OC)CCCCCN RJDQJOMRNWNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YMOJUZRGXNRXAD-UHFFFAOYSA-N (cyclohexyl-hydroxy-phosphonomethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)C1CCCCC1 YMOJUZRGXNRXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKLRXLQSSRZCF-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diethoxyphosphoryl)-3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)(CCN(C)C)P(=O)(OCC)OCC YJKLRXLQSSRZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCRUIOOYUFYIU-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)-3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)CCN(C)C FSCRUIOOYUFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJTRNRFAIZEJJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethene Chemical compound COC(=C)OC FJTRNRFAIZEJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKQIEKJBLZCYEB-UHFFFAOYSA-N 1-[methoxy(trimethylsilyloxy)phosphoryl]ethanone Chemical compound COP(=O)(C(C)=O)O[Si](C)(C)C KKQIEKJBLZCYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJVEABCCODODJ-UHFFFAOYSA-N 1-di(propan-2-yloxy)phosphorylpentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)P(=O)(OC(C)C)OC(C)C RXJVEABCCODODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHDZCLBNNYAHJ-UHFFFAOYSA-N 1-dibutoxyphosphorylethanone Chemical compound CCCCOP(=O)(C(C)=O)OCCCC RWHDZCLBNNYAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEQHCGAYOPPCF-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylpentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)P(=O)(OC)OC OGEQHCGAYOPPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYOZLKMXHUGKP-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonopentylphosphonic acid Chemical compound CCCCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IRYOZLKMXHUGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUXWEJNYMKGAV-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;ethanol Chemical compound CCO.CCO.OCCN(CCO)CCO OZUXWEJNYMKGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PFGHQFHSCSBJBK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1-bis(diethoxyphosphoryl)propan-1-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)(CCN)P(=O)(OCC)OCC PFGHQFHSCSBJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEDKAIHVPUJKV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)propan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(CCN)P(=O)(OC)OC XHEDKAIHVPUJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBCKUMJBSAACX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)butan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)CCCN QQBCKUMJBSAACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRWTFHHEXFOPO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,1-bis(diethoxyphosphoryl)hexan-1-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)(P(=O)(OCC)OCC)CCCCCN PWRWTFHHEXFOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFODGTYGXSZCR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)hexan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)CCCCCN MDFODGTYGXSZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSVULFHHGITSW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[SiH](C)C.[Cl] Chemical compound CC(C)(C)[SiH](C)C.[Cl] CSSVULFHHGITSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPMSCWULJBDKB-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(C)C)(C(C)C)C(OP(O)=O)=O Chemical compound CCCC(C(C)C)(C(C)C)C(OP(O)=O)=O OKPMSCWULJBDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKNKGWOEVWDQM-UHFFFAOYSA-N CCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O UWKNKGWOEVWDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDXUTJEPHIICO-UHFFFAOYSA-N [1-[butoxy(hydroxy)phosphoryl]-1-hydroxyethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCOP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O OIDXUTJEPHIICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJJLTFAHCCMBV-UHFFFAOYSA-N [1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-1-hydroxypentyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(=O)OCC IKJJLTFAHCCMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKIPCDEDILVPV-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]pentyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(=O)OC(C)C HNKIPCDEDILVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNCESUTTBDLPP-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(3-methylpentylamino)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CCC(C)CCNCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O GFNCESUTTBDLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSBXJIEWHMKGU-UHFFFAOYSA-N [3-amino-1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-1-hydroxypropyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN ISSBXJIEWHMKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVINKDOZGSXDKX-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]butyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCCN LVINKDOZGSXDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXNCYVVPRSQNB-UHFFFAOYSA-N [6-amino-1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]hexyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCCCCN WJXNCYVVPRSQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- XIMFLDAPHWPOMN-UHFFFAOYSA-N butanoylphosphonic acid Chemical compound CCCC(=O)P(O)(O)=O XIMFLDAPHWPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYANKHDEGZMIHL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(dimethoxyphosphoryl)methanone Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)C1CCCCC1 VYANKHDEGZMIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLCDYRUQOOBIF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-bis(dimethoxyphosphoryl)methanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)C1CCCCC1 RJLCDYRUQOOBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)OC(C)C NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WOFDRGSLJYEQHI-UHFFFAOYSA-N ethyl trimethylsilyl hydrogen phosphite Chemical compound CCOP(O)O[Si](C)(C)C WOFDRGSLJYEQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- NOKNOJRHQWBSIC-UHFFFAOYSA-N methyl trimethylsilyl hydrogen phosphite Chemical compound COP(O)O[Si](C)(C)C NOKNOJRHQWBSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical group OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011865 skeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Deriváty bisfosfonové kyseliny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nezávisle jsou přímé nebo rozvětvené C.sub.1-10.n.alkyly nebo vodík, přičemž ve vzorci I nejméně jedna ze skupin R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. je vodík a nejméně jedna ze skupin R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. je jiná než vodík, Q.sup.1.n. znamená vodík nebo hydroxyl, Q.sup.2 .n.znamená přímý nebo rozvětvený C.sub.1-10.n.alkyl, C.sub.3-10.n.cykloalkyl, C.sub.2-10.n.hydroxyalkyl nebo C.sub.2-10.n.aminoalkyl, kde amino je případně substituován jedním nebo dvěma C.sub.1-4.n.alkyly, a stereoizomery těchto sloučenin, geometrické a opticky aktivní, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli. Způsob přípravy těchto derivátů selektivní hydrolýzou tetraesteru kyseliny methylenbisfosfonové nebo selektivní esterifikací kyseliny bisfosfonové.ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se zabývá novými deriváty methylenbisfosfonové kyseliny, konkrétně novými alkyl nebo aminoalkyl substituovanými deriváty esterů a ester-solí methylenbisfosfonových kyselin, způsoby jejich příprav a farmaceutickými přípravky, obsahujícími tyto nové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Existuje několik publikací, které popisují methylenbisfosfonové kyseliny, jejich soli a některé tetraestery, ale pouze málo prací popisuje odpovídající parciální estery, tri-, di- a monoestery.
Příprava tetraesterů methylenbisfosfonových kyselin byla popsána v EP 0221 611; J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2266 a 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 a Phosphorus, Sulfur and Silicon 42, (1989) 73.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu vykazují nové parciální estery substituovaných methylenbisfosfonových kyselin a jejich soli v mnoha případech výhodnější vlastnosti než odpovídající bisfosfonové kyseliny a soli, díky lepším kinetickým vlastnostem, dostupnosti a díky jejich schopnosti vytvářet komplexy při regulaci metabolismu v organismu.
Jsou vhodné při léčbě poruch, souvisejících s metabolismem vápníku a dalších převážně dvojmocných kovů. Lze je použít jak při léčbě chorob kosterního systému, zvláště při poruchách tvorby kostí a resorpce, například osteoporózy a Pagetovy nemoci, tak při léčbě chorob měkkých tkání, například stavů při vytváření depozitů a při mineralizaci.
Na druhé straně, jako analogy pyrofosfátů, jsou nové substituované deriváty methylenbisfosfonové kyseliny také vhodné při léčbě poruch, souvisejících s funkcemi (pyro)fosfátu v organismu, včetně funkcí, kde účinná organická složka se sklonem k poruchám nebo nevhodně aktivní, je navázána na (pyro)fosfát nebo je součástí komplexu s kovem, případně působí v kombinaci obou výše uvedených.
Nové bisfosfonáty regulují přímo nebo nepřímo typ a množství kationtů a/nebo pyrofosfátových sloučenin, volně přítomných v tělesných tekutinách stejně jako těch, které jsou vázané v tkáních, nebo jsou v tkáních aktivní, případně se z nich uvolňují. Jsou tedy schopné regulovat buněčný metabolismus, růst a rozklad. Z toho vyplývá možnost jejich využití při léčbě např. rakoviny kostí a jejich metastáz, ektopických lakcifikací, urolithiázy, revmatoidní artritidy, kostních infekcí a degenerace kostí.
Nové substituované methylenbisfosfonáty mají požadovaný selektivní a řízený účinek a tak poskytují vyšší terapeutický index.
Tento vynálezu se zabývá novými deriváty bisfosfonové kyseliny obecného vzorce I,
-1 CZ 287453 B6 (I),
O OR1 \\ /
Q1 P-OR2 \ /
C / \
Q2 P-OR3 // \ O OR4 kde
R1, R2, R3 a R4 nezávisle jsou přímé nebo rozvětvené Ci_ioalkyly nebo vodík, přičemž ve vzorci I nejméně jedna ze skupiny R1, R2, R3 a R4 je vodík a nejméně jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je jiná než vodík,
Q1 znamená vodík nebo hydroxyl,
Q2 znamená přímý nebo rozvětvený Ci_ioalkyl, C3_iocykloalkyl, C2_iohydroxyalkyl nebo C2_ioaminoalkyl, kde amino je případně substituován jedním nebo dvěma C,^alkyly, a stereoizomery těchto sloučenin, geometrické a opticky aktivní, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Skupiny R1, R2, R3 a R4 jsou nezávislé přímé nebo rozvětvené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, respektive 2 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 7, respektive 2 až 7 a nejvýhodněji 1 až 4, respektive 2 až 4 atomy uhlíku.
Skupina Q2 obsahuje jako alkyl, hydroxy- nebo aminoalkylskupiny, skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, respektive 2 až 10 atomů uhlíku, výhodněji ovšem 1 až 4, respektive 2 až 4 atomy uhlíku. Kyslík hydroxylové skupiny případně nese jeden substituent, dusík aminoskupiny případně nese dva substituenty, tvořené nižšími alkyly, obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, nebo v případě dvou substituentů na dusíku vytvářejí tyto s dusíkovým atomem heterocyklický případně substituovaný (např. alkylem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku) nasycený nebo aromatický kruh, například morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidyl, piperazinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, jako aromatickou nebo částečně hydrogenovanou skupinu pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo azepinyl. Skupina výhodně obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v kruhu, např. skupina pyrrolidino, piperidino nebo ftalimido.
Cykloalkyl jako skupina Q2 obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, výhodně jsou to cyklopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl, -heptyl, výhodněji cyklopentyl nebo cyklohexyl, nesubstituované nebo substituované alkylem (obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku). Jsou to případně bicyklické struktury, výhodně bicyklo[3.2.0]- nebo -[2.2.1]heptyl, -[4.2.0]- nebo -[3.2.l]oktyl nebo -[3.3.1]nonyl nebo odpovídající spiranové uhlovodíkové zbytky, cykloalkenylové nebo nenasycené spiranové struktury, případně polycyklické, např. adamantyl.
Soli sloučenin obecného vzorce I jsou především soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, jako jsou soli kovů, například soli alkalických kovů, speciálně lithné, sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin, speciálně vápenaté nebo hořečnaté, soli mědi, hliníku nebo zinku, též soli amonné s amoniakem nebo s primárními, sekundárními a terciárními alifatickými, alicyklickými
-2CZ 287453 B6 i aromatickými aminy, kvartémí amoniové soli, jako halogenidy, sulfáty a hydroxidy, soli s aminoalkoholy ethanol-, diethanol- a triethanolaminem, tris(hydroxymethyl)aminomethanem, 1- a 2-methyl- a 1,1-, 1,2- a 2,2-dimethylaminoethanolem, N-mono- a N,N-dialkylaminoethanoly, N-(hydroxymethyl a ethyl)-N,N-ethandiaminy, dále soli s amino crown ethery, jako jsou kryptáty a heterocyklické amoniové soli, jako azetidinium, pyrrolidinium, piperidinium, piperazinium, morfolinium, pyrrolium, imidazolium, pyridinium, pyrimidinium, quinolinium a další.
Zvláště dobrých výsledků bylo dosaženo u mono- nebo dimethyl-, mono- nebo diethyl-, mononebo diizopropylesterů nebo odpovídajících směsných diesterů, kde Q1 znamená hydroxyl a Q2 znamená nižší alkyl, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, 2,2-dimethylpropyl nebo butyl, cyklohexyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, (3-dimethylamino)propyl, [3-methyl(pentyl)amino]propyl, 5-aminopentyl.
Příklady takových sloučenin jsou:
monomethyl a monoethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové, monomethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové, dimethyl a diethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové, monomethylester kyseliny (2,2-dimethyl-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové, monomethylester kyseliny [hydroxy(cyklohexyl)methyliden]bisfosfonové, dimethylester kyseliny (1,2-dihydroxyethyliden)bisfosfonové, monoethylester kyseliny (1,3-dihydroxypropyliden)bisfosfonové, monomethyl a monoethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové, monomethyl a monoethylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfonové, monomethyl a monoizopropylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexyliden)bisfosfonové, Ρ,Ρ'-dimethyl a Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové, Ρ,Ρ'-dimethyl a Ρ,Ρ-diethylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfonové, monomethylester kyseliny [(4-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové, monomethylester kyseliny [(3-methyl(pentyl)amino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové.
Vynález se dále zabývá způsoby příprav sloučenin obecného vzorce I, které lze charakterizovat následujícími kroky:
a) selektivní hydrolýza tetraesteru kyseliny methylen- bisfosfonové obecného vzorce II,
O OR1’ \\ /
Q1 P-OR2' \ / C / \ (Π)
Q2 P-OR3' V A // \
O OR4' kde Q1 a Q2 mají stejný význam, jak bylo uvedeno výše, R1, R2, R3, a R4 jsou nezávisle Ci_ioalkyl, s výhradou, že jedna až tři ze skupin R1, R2, R3, a R4 jsou triCi^alkylsilyl, za vzniku
- triesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je vodík, případně soli tohoto triesteru, nebo
- diesterů, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde dvě ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, případně soli tohoto diesterů, nebo
-3CZ 287453 B6 (VH)
- monoesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, případně soli tohoto monoesteru, nebo se
b) selektivně esterifíkuje kyselina bisfosfonová obecného vzorce VII,
OH \\ / Q’ P-OH \ /
C / \ Q2 P-OH // \ O OH nebo její sůl s kovem nebo její amoniová sůl nebo její odpovídající kyselý tetrachlorid, kde Q1 a Q2 mají stejný význam, jak bylo uvedeno výše, působením esterifíkačního činidla, odpovídajícího požadovaným skupinám R1, R2, R3 a R4, za vzniku
- monoesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, nebo
- diesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde dvě ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, nebo
- triesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je vodík, případně soli tohoto parciálního esteru.
Další možný způsob přípravy spočívá v tom, že fosfonát obecného vzorce IX
Y-CQ’Q2- P - OR1 (IX) \
OR2 se nechá reagovat s aktivovaným fosfátem nebo hydrofenfosfonátem obecného vzorce X
R3 O \
P - z /
R40 kde Y znamená vodík, hydroxyl, halogen nebo jinou odštěpující se skupinu, Z znamená vodík, halogen, acyloxy, sulfonyloxy, alkoxy nebo aryloxy, a R1 až R4 a Q1 a Q2 mají stejný význam, jak bylo uvedeno výše, nebo Q1 a Q2 tvoří kyslíkatou nebo imino skupinu s dvojnou vazbou, nebo se IX nechá reagovat s fosfítem obecného vzorce X, nebo
-4CZ 287453 B6 bisfosfonát obecného vzorce I, kde na místě Q2 je karbaniont, se nechá reagovat s w-odštěpující se skupinou substituovanou Q2, nebo bisfosfonát obecného vzorce I, který místo Q2 nese odštěpující se skupinu, se nechá reagovat s w-karbaniontem, odpovídajícím Q2, nebo (Q2-Ci)-wkarbaniont se připojí Michaelovou adicí na alkylidenbisfosfonát, nebo bisfosfonit obecného vzorce XI,
R10OR \/
P - CQ1Q2-P(XI), /\
R2 OOR kde R1, R2, R3 a R4 a Q1 a Q2 mají stejný význam, jako ve vzorci I, nebo odpovídající hydrogenfosfonáty, jsou oxidovány na sloučeniny obecného vzorce I a podle potřeby lze parciální ester-kyseliny, připravené podle kroků a) až e), převést na soli parciálního esteru, nebo připravené soli parciálního esteru lze převést na parciální ester-kyseliny, a/nebo podle potřeby lze sloučeniny obecného vzorce I převést na analogy obecného vzorce I hydrolýzou, esterifíkací nebo transesterifikací, a/nebo ve sloučenině obecného vzorce I lze skupinu Q1 převést na jinou skupinu Q1 v mezích, jak byly definovány.
Podle jednoho ze způsobů lze sloučeniny připravit selektivní hydrolýzou odpovídajících tetraesterů obecného vzorce I. Výchozí tetraester, kde R1 až R4 a Q1 a Q2 mají stejný význam, jak bylo uvedeno výše, je postupně hydrolyzován na triester III, diester IV a V a monoester VI. Parciální ester nebo jeho sůl lze izolovat a purifíkovat extrakcí, frakční krystalizaci nebo chromatografií, a pokud je to nutné, lze převést volnou kyselinu na sůl nebo sůl na volnou kyselinu.
Tato reakce je ukázána v připojeném schématu 1 (reakce probíhá ve směru horní šipky).
Hydrolýzu tetraesteru II lze provést kysele i bazicky, termickým štěpením a v určitých případech i s použitím vody, alkoholů nebo jiných neutrálních nebo non-neutrálních transalkylačních, -silylačních nebo -arylačních činidel. Výhodně probíhá hydrolýza při teplotách 10 až 150 °C. Vhodnými kyselinami jsou běžné anorganické kyseliny, např. chlorovodíková, sírová, fosforečná, Lewisovy kyseliny, např. bortrifluorid etherát, titan tetrachlorid atd., mnoho organických kyselin, jako šťavelová, mravenčí, octová a jiné karboxylové kyseliny, methansulfonová a jiné sulfonové kyseliny, např. toluensulfonová, dále chlorem a fluorem substituované karboxylové a sulfonové kyseliny, např. trichloroctová a trifluormethansulfonová kyselina a jejich vodné roztoky.
-5CZ 287453 B6
Schéma I
| 0 OR1 | O OR1 | 0 OR1 | ||
| \\ / | \\ / | \\ / | ||
| Q’ P-OR2 | Q1 P-OR2 | Q1 P-OR2 | ||
| \ / | \ / | \ / | ||
| C | — > | C | — > | C + |
| / \ | < — | / \ | < — | / \ |
| Q2 P-OR3 | Q2 P-OR3 | q2 p-oh | ||
| // \ | // \ | // \ | ||
| 0 OR4 | 0 OH | O OH | ||
| (II) | (III) | (IV) |
| 0 OR1 | 0 OR’ | |
| \\ / | \\ / | |
| Q1 P-OH | Q1 P-OH | |
| \ / | \ / | |
| C | — > | C |
| / \ | < — | / \ |
| Q2 P-OR3 | O2 P-OH | |
| // \ | // \ | |
| 0 OH | 0 OH |
O OH \\ /
Q1 P-OH \ /
C / \
Q2 p-oh // \
O OH
Vhodnými bázemi jsou alkálie, amoniumhydroxidy, amoniak a jejich vodné roztoky, mnoho aminů, primární, sekundární a terciární aminy, např. diethyl-, triethyl-, diizopropyl- a tributylamin, anilin, N- a Ν,Ν-alkyl substituované aniliny a heterocyklické aminy, např. pyridin, morfolin, piperidin, piperazin atd. a hydraziny, např. N,N-dimethylhydrazin.
Též lze použít kyseliny a báze, navázané na pevný substrát, např. Amberlity v přítomnosti i v nepřítomnosti organických rozpouštědel, vody nebo různých směsí rozpouštědel.
Esterovou skupinu lze reakcí s některými alkalickými kovy, např. sodíkem a lithiem, nebo s vhodnými anorganickými solemi, např. jodidem sodným, bromidem lithným, chloridem amonným a NaBr/PTC, převést na odpovídající sůl, např. sodnou, amonnou a lithnou.
Termické štěpení probíhá při teplotách 100 až 400 °C, obvykle však při teplotách do 250 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. kyseliny nebo kyselého roztoku, reakci urychluje a umožňuje její průběh při nižší teplotě. Některé aktivované substituenty, např. benzyl a allyl, lze odštěpit katalytickou redukcí nebo elektrolyticky.
Pro zlepšení rozpustnosti a kontroly reakční teploty lze použít jako spolurozpouštědla organická inertní rozpouštědla, např. uhlovodíky, nižší alkoholy, stabilní ketony a estery, alkylhalogenidy, např. chloroform, dichlormethan a -ethan, ethery, např. dioxan, dimethoxyethan, diglym, acetonitril apod.
Pokud jsou skupiny R1 až R4 v tetraesteru obecného vzorce II stejné, hydrolýza probíhá postupně a lze ji přerušit při maximální koncentraci požadovaného parciálního esteru.
-6CZ 287453 B6
Pro přípravu specifické struktury parciálního esteru je vhodné použít tetraester obecného vzorce II s různými esterovými skupinami, které se liší rychlostí hydrolýzy. Například bylo zjištěno, že rychlost hydrolýzy alkyl a silyl esterů závisí na struktuře:
silyl > terč. > sec. > prim.
Rychlost hydrolýzy lze ovlivňovat také změnami velikosti a tvaru alkylového a silylového substituentu a elektronovými faktory. Často lze kvůli změně postupné hydrolýzy v různých esterových místech provést transesterifikací. Methylester lze například výhodně převést na odpovídající kyselinu přes silylester.
Čisté parciální estery lze výhodně připravit selektivní hydrolýzou směsných esterů obecného vzorce I, které obsahují esterové skupiny, zvolené z hlediska jejich hydrolytických vlastností.
Využitelné jsou též další selektivně hydrolytické reakce, známé z chemie fosfátů a monofosfonátů.
Postup hydrolýzy lze sledovat například chromatograficky nebo s využitím 31P-NMR spektroskopie. Reakci lze přerušit při maximálním množství požadovaného parciálního esteru a produkt izolovat z reakční směsi jako volnou kyselinu nebo sůl precipitací, extrakcí nebo chromatograficky, a sůl lze převést na volnou kyselinu, nebo volnou kyselinu na sůl.
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze též připravit selektivní esterifikací bisfosfonových kyselin podle výše uvedeného reakčního schématu 1 (reakce probíhá ve směru dolních šipek).
Jako výchozí materiál lze použít tetrakyselinu obecného vzorce VII (R1 až R4 = H), volnou nebo jako sůl, např. sůl kovu nebo amonnou, nebo odpovídající tetrachlorid fosfonové kyseliny, a podle požadovaného výsledku použít 1 až 4 ekvivalenty vhodného alifatického nebo aromatického alkoholu, nebo odpovídajícího aktivovaného alkylačního, silylačního a arylačního činidla, např. orthoesteru, ketenacetalu nebo jiného vhodného přenosového činidla k zavedení alkylových, silylových, a arylových skupin, např. diazosloučeniny, aktivované estery karboxylových kyselin, sulfáty apod. Reakce obvykle probíhají v bezvodém prostředí, výhodně při teplotě 0 až 150 °C, nebo v přítomnosti inertního spolurozpouštědla, při bodu varu tohoto rozpouštědla.
Estery II až IV lze připravit nukleofílní substitucí reakcí bisfosfonátového aniontu, často amoniové soli, s organickým halogenidem nebo sulfonátem, nebo kondenzační reakcí mezi fosfonovou kyselinou a vhodným alkoholem nebo fenolem za přítomnosti činidla pro odštěpení vody, např. karbodiimidu.
Čisté parciální estery, též směsné estery, lze připravit selektivní esterifikací, pokud je třeba i postupně, tetrakyselin obecného vzorce VII. Využít lze i esterifikací, známých původně z chemie fosfátů a monofosfonátů.
Postup esterifikace lze sledovat chromatograficky nebo s využitím 31P-NMR spektroskopie. Reakci lze přerušit při maximálním množství požadovaného parciálního esteru a produkt izolovat z reakční směsi jako volnou kyselinu nebo sůl, precipitací, extrakcí nebo chromatograficky, získanou sůl lze převést na volnou kyselinu, nebo volnou kyselinu na sůl.
Parciální estery předkládaného vynálezu lze rovněž připravit konstrukcí řetězce P-C-P ze součástí:
-7CZ 287453 B6
| Q’ 0 | OR1 | R3 0 0 | ||
| \ | \\ / | \ // | báze | |
| Y - c | - Ρ | + | P - Z | ------> |
| / | \ | / | ||
| Q2 | OR2 | R4 0 |
kde Y znamená vodík, hydroxyl, halogen nebo jinou odštěpující se skupinu, Z znamená halogen, acyloxy, sulfonyloxy, alkoxy nebo aryloxy, R1 až R4 a Q1 a Q2 mají stejný význam, jak bylo uvedeno výše, případně tvoří kyslíkatou nebo imino skupinu s dvojnou vazbou. Jako bázi lze použít například hydrid sodný, butyl lithium nebo lithium diizopropylamin. Před reakcí je nutné neutralizovat přítomné volné kyselé skupiny ve výchozím materiálu (jedna ze skupin R1 až R4 = H) dostatečným množstvím báze. Také reaktivní místa skupin Q1 a Q2 je nutné neutralizovat nebo chránit chránícími skupinami.
Lze využít i Michaelis-Arbuzovu reakci s fosfitem jako druhou reakční komponentou, nebo Michaelis-Beckerovu reakci, v níž Z je vodík.
V některých případech lze skupinu Q2 zavést výměnnou reakcí, oxidací nebo redukcí. Při tvorbě hydroxylu lze vyjít z vodíku, halogenu nebo aminoskupiny, při tvorbě aminoskupiny lze vyjít z halogenu nebo hydroxylu, při tvorbě vodíku lze vyjít z halogenu a při tvorbě halogenu z vodíku.
Dále lze Q2 do molekuly zavést reakcí bisfosfonátového karbaniontu s komponentou Q2, která je w-substituována odštěpující se skupinou, nebo analogickou reakcí, zahrnující C-halogen nebo jinou odštěpující se skupinu, kde reakční komponentou Q2 je w-karbaniont.
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze dále připravit Michaelovou adicí na alkylidenfosfonáty, uvedenou v EP 0 221 611.
Estery tohoto vynálezu lze připravit i oxidací struktury P-C-P v nižším oxidačním stupni:
R1 O \
P / R2 O
OR3 /
CQ1Q2-P \
OR4
O // CQ1Q2-p - OR3 \
OR4
(XIII) kde R1 až R4 a Q1 a Q2 mají stejný význam, jak bylo uvedeno výše, a fosfonitová struktura existuje v rovnováze se strukturou hydrofenfosfonátu. Vhodná jsou všechna obecná oxidační
-8CZ 287453 B6 činidla nebo jejich roztoky, např. peroxid vodíku, perhalogenované sloučeniny, peroxykyseliny, permanganát apod.
Parciální estery bisfosfonových kyselin předkládaného vynálezu lze dále připravit z jiných parciálních esterů intra- nebo intermolekulámí výměnou.
Výchozí tetraestery II a odpovídající tetrakyseliny IV ve výše uvedených reakcích lze připravit podle postupů, známých z literatury, konstrukcí řetězce P-C-P ze součástí, např. aplikací už popsané Michaelis-Beckerovy, Michaelis-Arbuzovovy nebo karbaniontové reakce, též postupně. Při výběru R1 až R4 bisfosfonátu je nutno uvažovat strukturu požadovaného parciálního esteru a při jejich zavádění vhodně substituovat řetězec P-C-P nebo jeho aniont např. alkylací nebo adicí. Při přípravě parciálního esteru lze vzniklé tetraestery, pokud je to nezbytné, převést pomocí výměnných reakcí na jiné vhodné tetraestery. Skupiny OR1 až OR4 lze vyměnit přímo nebo přes odpovídající fosfono-chlorid, nebo jinými známými postupy.
Opticky aktivní parciální estery lze nejvýhodněji připravit s využitím známých opticky aktivních sloučenin, např. opticky aktivních alkoholů při přípravách výše uvedených výchozích materiálů, intermediátů a konečných produktů, nebo při výměnných reakcích.
Vlastnosti sloučenin tohoto vynálezu byly testovány následujícími soubory testů.
Nejprve byly stanoveny fyzikálně-chemické vlastnosti sloučenin tohoto vynálezu na základě tvorby krystalů kalcium fosfátu a schopnosti inhibovat precipitaci [Shinoda a kol. (Calc Tiss Int 1983; 35:87) a Jung a kol., (CalcTissRes 1973; 11:269)] (tabulka 1).
Dále byla stanovena schopnost inhibovat kostní resorpci, stimulovanou parathyroidním hormonem in vitro - na horní části myší lebky (calvaria) a schopnost inhibovat kostní resorpci, indukovanou retinoidy na thyroparathyroidectomovaných krysách in vivo [Reynolds & Dingle (Calc Tiss Res 1970; 4:339) a Trechsel a kol. (J. Clin Invest 1987; 80:1679)] (tabulka 2).
Tabulka 1: Účinek bisfosfonátů ajejich derivátů na hydroxyapatit
| Sloučenina | Pojivost, Ki μπι | Inhibice růstu |
| clodronát | 1,3 | +++ |
| etidronát | 0,9 | +++ |
| (1-hydroxypentyliden)bisfosfonát | 2,5 | +++ |
| monoizopropyl-( 1-hydroxyethyliden)bisfosfonát | 7,3 | +++ |
| monoizopropyl-( 1-hydroxypentyl iden(b isfosfonát) | 15,4 | ++ |
| monoizopropyl-( 1 -hydroxypentyliden)bisfosfonát | 11,8 | +++ |
+++ = úplná inhibice při 100 μΜ ++ = téměř úplná inhibice při 100 μΜ + = slabá inhibice při 100 μΜ
-9CZ 287453 B6
Tabulka 2: Antiresorpční aktivita
Inhibice resorpce (%)
100 pm 1000 pm 150 pmol/kg in vitro in vivo
| clodronát | 43 | ND | 64 |
| (1 -hydroxypentyliden)- | 56 | ND | ND |
| bisfosfonát | |||
| monomethyl-( 1-hydroxy- | 7 | 47 | 52 |
| pentylidenjbisfosfonát |
ND = nestanoveno
Z tabulek jsou patrné dobré vlastnosti sloučenin tohoto vynálezu, obzvláště jejich lepší poměr vivoantiresorpční aktivity.
Parciální estery substituovaných bisfosfonových kyselin obecného vzorce I lze použít jako léčiva přímo, nebo jako farmaceuticky přijatelné soli, např. alkalické nebo amonné. Tyto soli lze připravit reakcí ester-kyselin s odpovídajícími anorganickými nebo organickými bázemi. Podle reakčních podmínek lze soli esteru připravit přímo výše uvedenými reakcemi.
Nové sloučeniny I tohoto vynálezu lze podávat enterálně i parenterálně. Vhodné jsou všechny obvyklé formy podávání, tablety, tobolky, granule, sirupy, roztoky, implantáty a suspenze. Lze použít též všechny přísady při výrobě, rozpouštění a podávání přípravku, stabilizátory, činidla ovlivňující viskozitu, disperzní činidla a pufry.
Uvedené přísady jsou např. tartrátový a citrátový pufr, alkoholy, EDTA i jiná netoxická komplexotvomá činidla, pevné a kapalné polymery a jiné sterilní substráty, škrob, laktóza, manit, methylcelulóza, mastek, kyseliny křemičité, mastné kyseliny, želatina, agar-agar, kalcium fosfát, magnézium stearát, živočišné a rostlinné tuky a případně aromatické látky a sladidla.
Dávkování závisí na různých faktorech, například na způsobu podávání, druhu, věku a individuálních podmínkách. Denní dávky jsou 0,1 až 100 mg, obvykle 1 až 100 mg na osobu, lze je podávat najednou nebo rozděleně na několik dávek.
Následuje příklad složení tobolky a tablety:
Tobolka mg/tobolka účinná složka 10,0mg škrob 20,0mg magnézium stearát 1,0mg
Tableta mg/tableta účinná složka 40,0mg mikrokrystalická celulóza 20,0mg laktóza 67,0mg škrob 10,0mg mastek 4,0mg magnézium stearát 1,0mg
-10CZ 287453 B6
Pro lékařské účely lze připravit přípravky pro intramuskulámí.nebo parenterální použití, např. infuzní koncentrát, kteiý jako přísadu obsahuje sterilní vodu, fosfátový pufr, NaCl, NaOH nebo HC1 nebo jiné obvyklé farmaceutické přísady.
Sloučeniny tohoto vynálezu ve formě ester-kyselin jsou kapalné nebo voskovité látky, obvykle rozpustné v organických rozpouštědlech, někdy ve vodě. Soli esteru jsou pevné krystalické nebo práškovité látky, obvykle rozpustné ve vodě, někdy v organických rozpouštědlem, některé strukturní typy se špatně rozpouštějí v jakýchkoli rozpouštědlech. Sloučeniny i jejich neutrální roztoky jsou při laboratorní teplotě velmi stabilní.
Strukturu těchto sloučenin lze snadno ověřit pomocí 'H-, 13C-, a 31P-NMR-spektroskopie a FAB-hmotové spektroskopie, nebo po silylaci pomocí EI-hmotové spektroskopie. Pro stanovení koncentrace a nečistot je velmi vhodná 3IP-NMR-spektroskopie (85% H3PO4 cř=O). Pro polární sloučeniny lze použít ionexovou a exclusní HPLC a pro tetraestery a silylované deriváty esterkyselin GLC nebo GC/MS. Sodík a další kovy, přítomné ve sloučeninách, se stanovují odděleně, stejně jako obsah krystalové vody. U solí aminů se stanovuje dusík.
Následující příklady ilustrují vynález (aniž by ho jakkoli omezovaly).
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozích látek
Příklad A
Příprava tetramethylesteru kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové
Dimethylfosfit (0,047 mol) a dibutylamin (0,0026 mol) byly rozpuštěny v diizopropyletheru a k roztoku byl přidán dimethylacetylfosfonát (0,047 mol) při 0 °C. Roztok byl míchán při 0 °C 4 hodiny a pak celý den při laboratorní teplotě. Produkt byl odfiltrován, promyt diizopropyletherem a sušen. Výtěžek 8,3 g (67 %; 31P-NMR 22,95 ppm; CDC13).
Výchozí dimethylacetylfosfonát lze připravit následujícím postupem:
Do acetylchloridu (0,31 mol) byl pomalu přidán trimethylfosfit (0,3 mol) při 0 °C. Směs byla míchána 5 hodin při 0 °C a ponechána přes noc při laboratorní teplotě. Produkt byl předestilován za sníženého tlaku, b.v. 96—100 °C/9 mm Hg. Výtěžek 39 g (86 %).
Obdobným způsobem lze připravit:
P,P-dimethyl-P',P'-diethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové z dimethylacetylfosfonátu a diethylfosfitu (31P-NMR 20,54/23,32 ppm, J=39,4 Hz; CDCI3).
P,P-dimethyl-P',P'-bis(trimethylsilyl)ester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zdimethylacetylfosfonátu a bis(trimethylsilyl)fosfitu (3IP-NMR 2,89/12,93 ppm, J=44,l Hz; CDCI3).
P,P'-dimethyl-P,P'-bis(trimethylsilyl)ester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové z methyl(trimethylsilyl)acetylfosfonátu a methyl(trimethylsilyl)fosfitu (3IP-NMR -0,50 ppm CDCI3).
P,P-dimethyl-P',P'-diethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové z dimethylpentanoylfosfonátu a diethylfosfitu (31P-NMR 20,9/23,39 ppm, J=37,0 Hz; CDCI3).
-11CZ 287453 B6
P,P-dimethyl-P',P'-diizopropylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zdimethylpentanoylfosfonátu a diizopropylfosfitu (31P-NMR 16,63/21,56 ppm, J=41,0 Hz; CDCI3).
Tetramethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové z dimethylpentanoylfosfonátu a dimethylfosfitu (31P-NMR 20,62 ppm, CDCI3).
Tetramethylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimethylpropyliden)bisfosfonové z dimethylpivaloylfosfonátu a dimethylfosfitu (3IP-NMR 23,80 ppm, CDC13).
P,P-dimethyl-P',P'-diethylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimethylpropyliden)bisfosfonové z dimethylpivaloylfosfonátu a diethylfosfitu (31P-NMR 20,57/23,46 ppm, J=31,3 Hz; CDCI3).
Tetramethylester kyseliny [hydroxy(cyklohexyl)methyliden]bisfosfonové z dimethylcyklohexanoylfosfonátu a dimethylfosfitu (31P-NMR 23,13 ppm, CDCI3).
Dále lze připravit:
P,P-dimethyl-P',P'-diizopropylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové z diizopropylacetylfosfonátu a dimethylfosfitu (3,P-NMR 18,69/23,73 ppm, J=40,4 Hz; CDC13).
P,P-diethyl-P',P'-diizopropylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové z diizopropylacetylfosfonátu a diethylfosfitu (31P-NMR 16,55/18,95 ppm, J=41,7 Hz; CDCI3).
P,P-dimethyl-P',P'-diizopropylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové z diizopropylpentanoylfosfonátu a dimethylfosfitu (31P-NMR 16,63/21,56 ppm, J=41,0 Hz; CDC13).
P,P-dimethyl-P',P'-dibutylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové z dibutylacetylfosfonátu a dimethylfosfitu (31P-NMR 20,40/23,33 ppm, J=40,l Hz; CDC13).
P,P-diethyl-P',P'-diizopropylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové z diizopropylpentanoylfosfonátu a diethylfosfitu.
P-ethyl-[P,P',P'-tris(trimethylsilyl)]ester kyseliny [(4-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z bis(trimethylsilyl)(4-dimethylamino)butanoylfosfonátu a ethyl(trimethylsilyl)fosfitu.
P-methyl-[P,P',P'-tris(trimethylsilyl)]ester kyseliny [(3-methyl(pentyl)amino)-l-hydroxybutylidenjbisfosfonové z methyl(trimethylsilyí)[3-methyl(pentyl)amino]propanoylfosfonátu a bis(trimethylsilyl)fosfitu.
Příklad B
Příprava tetramethylesteru kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové
Směs kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové (0,1 mol) a orthomravenčanu methylnatého (0,5 mol) byla zahřívána 6 hodin při 100 °C. Poté byly methanol, vzniklý v reakci, a nezreagovaný orthomravenčan oddestilovány. Zbytek byl tetramethylester, výtěžek 25 g (82 %, 31P-NMR 20,62 ppm; CDC13).
Obdobným způsobem lze připravit:
Tetramethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové (31P-NMR 22,95 ppm; CDC13).
-12CZ 287453 B6
Tetramethylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimethylpropyliden)bisfosfonové (31P-NMR 23,80 ppm; CDC13).
Tetramethylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfbsfonové.
T etramethylester kyseliny (3-am ino-1 -hydroxypropy liden)bisfosfonové.
Tetraethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové.
Tetramethylester kyseliny [3-(dimethylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové.
Tetraethylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexyliden)bisfosfonové (31P-NMR 23,1 ppm; CDC13).
Tetramethylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexyliden)bisfosfonové.
Tetraethylester kyseliny [3-(dimethylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové.
Tetramethylester kyseliny [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové.
Tetraethylester kyseliny [(3-benzyloxykarboynlamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové.
Příklad C
Příprava tetramethylesteru kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimethylpropyliden)bisfosfonové
Do roztoku trimethylfosfitu (0,1 mol) a dimethyl fosfitu (0,1 mol) v chloroformu byl pomalu přidán pivaloylchlorid (0,1 mol), rozpuštěný v chloroformu při 0 °C. Směs byla zahřívána na 80 °C 10 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a produkt sražen přidáním diizopropyletheru. Výtěžek 24 g (80 %, 3IP-NMR 23,80 ppm; CDC13).
Obdobným způsobem lze připravit:
Tetramethylester kyseliny [4-(N-ftalimidyl)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové (3lP-NMR 19,90 ppm; CDC13).
Tetraethylester kyseliny [3-(N-ftaIimidyl)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové.
Tetramethylester kyseliny [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové.
Příklad 1
Příprava Ρ',Ρ'-diizopropylesteru kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové a jeho dvojsodné soli
Do roztoku P,P-dimethyl-P',P'-diizopropylesteru kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové (0,02 mol) a jodidu sodného (0,04 mol) v acetonitrilu byl pomalu přidán trimethylchlorsilan (0,42 mol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána 2 hodiny a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Suchý zbytek byl rozpuštěn v malém množství teplé vody a zalkalizován zředěným roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl sražen ethanolem (31P-NMR 16, 80/23,24 ppm, J=37,6 Hz; D2O).
-13CZ 287453 B6
Obdobným způsobem lze připravit následující estery a jejich sodné soli:
Ρ,Ρ-dimethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 13,25/32,20 ppm, J=29,0 Hz; D2O).
Ρ',Ρ'-dibutylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,P-dimethylΡ',Ρ'-dibutylesteru (31P-NMR 27,95/28,97 ppm, J=31,2 Hz; D2O).
Ρ',Ρ'-diethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,P-dimethylΡ',Ρ'-diethylesteru (31P-NMR 13,41/29,68 ppm, J=29,9 Hz; D2O).
Ρ,Ρ-dimethylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Ρ,Ρ-dimethylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexyliden)bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Ρ,Ρ-dimethylester kyseliny [4-(N-ftalimidyl)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 15,76/23,8 ppm, J=23,7 Hz; D2O).
Ρ,Ρ-diethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru.
Ρ,Ρ-dimethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Ρ',Ρ'-diizopropylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,Pdimethyl-P',P'-diizopropylesteru (31P-NMR 14,60/26,80 ppm, J=31,7 Hz; D2O).
Ρ,Ρ-dimethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 15,72/27,62 ppm, J=31,0 Hz; D2O).
Ρ',Ρ'-diethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,P-dimethylΡ',Ρ'-diethylesteru (31P-NMR 12,30/28,70 ppm, J=27,1 Hz; D2O).
Ρ,Ρ-dimethyl kyseliny (l-hydroxy-l-cyklohexylmethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru.
Příklad 2
Příprava monoizopropylesteru kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové
P,P-dimethyl-P',P'-diizopropylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové (0,02 mol) byl rozpuštěn v dichlormethanu a k roztoku byl pomalu přidán trimethylbromsilan (0,062 mol) při laboratorní teplotě. Roztok byl míchán 3 hodiny při laboratorní teplotě a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Suchý zbytek byl rozpuštěn v malém množství methanolu a roztok odpařen (31P-NMR 17,72/22,76 ppm, J=27,1 Hz; D2O).
Obdobným způsobem lze připravit:
Monoizopropylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové z odpovídajícího P,P-dimethylΡ',Ρ'-diizopropylesteru (31P-NMR 18,36/23,04 ppm, J=28,8 Hz; D2O).
-14CZ 287453 B6
Monoizopropylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetraizopropylesteru.
Monobutylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,P-dimethylΡ',Ρ'-dibutylesteru (31P-NMR 18,17/22,80 ppm, >29,6 Hz; D2O).
Monomethylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Monomethylester kyseliny [4-(N-ftalimidyl)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Monomethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 16,63/24,0 ppm, >24,5 Hz; D2O).
Monomethylester kyseliny [hydroxy(cyklohexyl)methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 15,84/23,40 ppm, >27,0 Hz; D2O).
Monoethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,P-dimethylΡ',Ρ'-diethylesteru (31P-NMR 18,73/20,61 ppm, >32,3 Hz; D2O).
Monomethylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimethylpropyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 16,55/24,18 ppm, >23,3 Hz; D2O).
Monoethylester kyseliny [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru.
Monomethylester kyseliny [3-(N-ftalimidyl)-l-hydroxypropyIiden)bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Příklad 3
Příprava trimethylesteru kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové a jeho sodné soli
Tetramethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové (0,02 mol) byl rozpuštěn v acetonitrilu a k roztoku byl pomalu přidán chlor(terc. butyl)(dimethyl)silan (0,022 mol), rozpuštěný v acetonitrilu. Roztok byl míchán při 60 °C 4 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a suchý zbytek rozpuštěn v malém množství vody. Roztok byl zalkalizován zředěným roztokem hydroxidu sodného a produkt sražen ethanolem (3IP-NMR 16,89/28,41 ppm, >34,8 Hz; D2O).
Obdobným způsobem lze připravit:
Trimethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 12,12/31,38 ppm, >26,0 Hz; D2O).
Trimethylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimethylpropyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru.
Trimethylester kyseliny [3-(N-ftalimidyl)-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Trimethylester kyseliny [(4-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
-15CZ 287453 B6
Při dvojnásobném množství chlor(terc. butyl)- (dimethyl)silanu (0,044 mol) lze připravit:
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 21,19 ppm; D2O).
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (3IP-NMR 20,70 ppm; D2O).
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [4-(N-ftalimidyl)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 18,78 ppm; D2O).
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru.
Dále postupem, odpovídajícím předcházejícím příkladům, lze připravit následující sloučeniny, při použití 1 ekvivalentu brom(trimethyl)silanu místo chlor(terc. butyl)(dimethyl)silanu.
P-methyl-P',P'-dibutylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,Pdimethyl-P',P'-dibutylesteru (31P-NMR 17,19/25,79 ppm, J=34,7 Hz; D2O).
P-methyl-P',P'-diethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,Pdimethyl-P',P'-diethylesteru (31P-NMR 17,47/26,01 ppm, J=35,1 Hz; D2O).
P-methyl-P',P'-diizopropylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,P-dimethyl-P',P'-diizopropylesteru (31P-NMR 19,10/22,44 ppm, J'=37,3 Hz; D2O).
P-methyl-P',P'-diethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,Pdimethyl-P',P'-diethylesteru.
Trimethylester kyseliny [4-(N-ftalimidyl)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 12,01/30,89 ppm, J=25,3 Hz; D2O).
Trimethylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexyliden)bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Příklad 4
Příprava monomethylesteru kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové a jeho trojsodné soli
Roztok kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové (0,02 mol) a orthomravenčanu methylnatého (0,04 mol) byl míchán při 100 °C 4 hodiny. Rozpouštědlo a nezreagovaný orthomravenčan byly odpařeny za sníženého tlaku a suchý zbytek rozpuštěn v ethanolu. Po přidání vypočteného množství (0,06 mol) 40% roztoku hydroxidu sodného k ethanolickému roztoku se produkt vysrážel jako trojsodná sůl (31P-NMR 17,25/24,86 ppm, J=27,3 Hz; D2O).
Obdobným způsobem lze připravit:
Monoethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové.
Monomethylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexyliden)bisfosfonové.
-16CZ 287453 B6
Příklad 5
Příprava monomethylesteru kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové a jeho trojsodné soli
Tetramethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové (0,01 mol) byl rozpuštěn v toluenu (70 ml) a k roztoku byla přidána kyselina methansulfonová (0,06 mol). Roztok byl za stálého míchání zahříván a průběh hydrolýzy sledován pomocí 31P-NMR. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Suchý zbytek byl rozpuštěn ve zředěném roztoku hydroxidu sodného. K roztoku byl přidán dvojnásobný objem ethanolu a roztok byl ochlazen. Vysrážený produkt byl odfiltrován a sušen (výtěžek 52%, 31P-NMR 16,36/24,00 ppm, J=24,5 Hz; D2O).
Příklad 6
Příprava Ρ,Ρ'-dimethylesteru kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové
P,P'-dimethyl-P,P'-bis(trimethylsilyl)ester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové (0,01 mol) byl rozpuštěn v methanolu a roztok byl míchán při laboratorní teplotě 2 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a suchý zbytek rozpuštěn ve zředěném roztoku hydroxidu sodného. Dvojsodná sůl byla vysrážena dvojnásobným objemem ethanolu (výtěžek 72 %, 31P-NMR 21,19 ppm; D2O).
Příklad 7
Příprava Ρ,Ρ'-dimethylesteru kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové
Tetramethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové (0,01 mol) byl rozpuštěn v acetonu a k roztoku byl přidán roztok jodidu sodného (0,023 mol). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě 8 hodin, poté byl přefiltrován. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl ze suchého zbytku izolován jako dvojsodná sůl, jak bylo popsáno v předcházejícím příkladu (výtěžek 52 %, 31P-NMR 19,06 ppm; D2O).
Obdobným způsobem lze připravit:
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimethylpropyliden)bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 20,33 ppm; D2O).
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [hydroxy(cyklohexyl)methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru (31P-NMR 18,79 ppm; D2O).
P-methyl-P'-ethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové zodpovídajícího P,Pdimethyl-P',P'-diethylesteru (31P-NMR 19,06 ppm; D2O).
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [(4-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru.
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [(4-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru.
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru.
-17CZ 287453 B6
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové z odpovídající tetramethylesteru.
Příklad 8
Příprava monomethylesteru kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové
Jemně mletá kyselina (l-hydroxyethyliden)bisfosfonová (0,005 mol) byla smíchána se 100 ml chloroformu a ke směsi bylo pomalu přidáno 25 ml asi 2% roztoku diazomethanu v etheru při laboratorní teplotě. Poté míchání pokračovalo 1 hodinu a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku (výtěžek 42 %, 31P-NMR 17,25/24,84 ppm, J=27,3 Hz; D2O).
Obdobným způsobem lze při použití vhodných diazo činidel připravit další mono- a diestery, např. dimethyl, mono- a diethyl a benzylestery.
Příklad 9
Příprava monomethylesteru kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové a jeho trojsodné soli
Tetramethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové (0,01 mol) byl zředěn 10% kyselinou chlorovodíkovou a roztok byl míchán při 70 °C. Průběh reakce byl sledován pomocí 31P-NMR. Po skončení reakce byla směs odpařena, suchý zbytek rozpuštěn v roztoku hydroxidu sodného a produkt vysrážen ethanolem. Produkt byl odfiltrován a vysušen (výtěžek 55 %, 31PNMR 16,36/24,00 ppm, J=24,5 Hz; D2O).
Obdobným způsobem lze připravit monomethylester kyseliny [(3-dimethylamino)-l-hydroxypropylidenjbisfosfonové.
Příklad 10
Příprava dvojsodné soli Ρ,Ρ-diethylesteru kyseliny (l-hydroxybutyliden)bisfosfonové
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [(4-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové (1 g) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) a hydrogenován při tlaku 241 kPa (35 psi) na katalyzátoru 5% palladium-karbon (0,1 g). Katalyzátor byl odfiltrován a pH filtrátu upraveno na 7 až 7,5 zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok byl odpařen a suchý zbytek extrahován acetonem. Produkt byl odfiltrován a vysušen (výtěžek 65 %).
Obdobným způsobem lze připravit:
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové z P,P'-dimethylesteru [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové kyseliny.
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové z P,P'-diethylesteru [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové kyseliny.
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfonové z P,P'-dimethylesteru[(4-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové kyseliny.
-18CZ 287453 B6
Příklad 11
Příprava monoethylesteru kyseliny [(4-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové a jeho troj sodné soli
Směs P-ethyl-[P,P',P'-tris(trimethylsilyl)]esteru kyseliny [(4-dimethylamino)-l-hydroxybutylidenjbisfosfonové (0,01 mol) a zředěné kyseliny chlorovodíkové byla míchána při 0 °C 0,5 hodiny. K přefiltrovanému roztoku byl přidán zředěný roztok hydroxidu sodného (v nadbytku 0,02 mol) a produkt byl sražen ethanolem.
Obdobným způsobem lze připravit monomethylester kyseliny [(3-methyl(pentyl)amino)-lhydroxypropylidenjbisfosfonové.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty bisfosfonové kyseliny obecného vzorce I,O OR1 \\ /Qi p-OR2 \ /C / \Q2 P-OR3 // \O OR4 kdeR1, R2, R3 a R4 nezávisle jsou přímé nebo rozvětvené Cj-ioalkyly nebo vodík, přičemž ve vzorci I nejméně jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je vodík a nejméně jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je jiná než vodík,Q1 znamená vodík nebo hydroxyl,Q2 znamená přímý nebo rozvětvený Ci_ioalkyl, C3_i0cykloalkyl, C2_iohydroxyalkyl nebo C2_ioaminoalkyl, kde amino je případně substituován jedním nebo dvěma C^alkyly, a stereoizomery těchto sloučenin, geometrické a opticky aktivní, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Deriváty bisfosfonové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q1 je hydroxyl a R1 až R4 jsou methyl, ethyl nebo izopropyl.-19CZ 287453 B6
- 3. Deriváty bisfosfonové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Q2 je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, 2,2-dimethylpropyl, butyl, cyklohexyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, (3-dimethylamino)propyl nebo 5-aminopentyl.
- 5 4. Deriváty bisfosfonové kyseliny podle nároku 1, kterými jsou mono- nebo dimethyl, mononebo diethyl, mono- nebo diizopropyl estery kyseliny [(3-methyl(pentyl)amino)-l-hydroxybutylidenjbisfosfonové.5. Deriváty bisfosfonové kyseliny, kterými jsou monomethyl a monoethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové, monomethylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonové, dimethyl a diethylester kyseliny (l-hydroxyethyliden)bisfosfonové, monomethylester kyseliny (2,2-dimethyl-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové,15 monomethylester kyseliny [hydroxy(cyklohexyl)methyliden]bisfosfonové, monoethylester kyseliny (l,3-dihydroxypropyliden)bisfosfonové, monomethyl a monoethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové, monomethyl a monoethylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfonové, monomethyl a monoizopropylester kyseliny (
- 6-amino-l-hydroxyhexyliden)bisfosfonové,20 Ρ,Ρ'-dimethyl a Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfonové, Ρ,Ρ'-dimethyl a Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfonové, monomethylester kyseliny [(4-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden]bisfosfonové, monomethylester kyseliny [(3-methyl(pentyl)amino)-l-hydroxypropyliden]bisfosfonové.25 6. Způsob přípravy derivátů bisfosfonové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sea) selektivně hydrolyzuje tetraester kyseliny methylenbisfosfonové obecného vzorce II,O OR1' \\ /Q1 P-OR2' \ /C f \ (Π)Q2 P-OR3 k '» // \O OR4’ kde Q1 a Q2 mají stejný význam jako v nároku 1, R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle Ci_]Oalkyl, s výhradou, že jedna až tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou triCi^alkylsilyl, za vzniku35 - triesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je vodík, případně soli tohoto triesteru, nebo- diesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde dvě ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, případně soli tohoto diesteru, nebo- monoesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, případně soli tohoto monoesteru, nebo se-20CZ 287453 B6b) selektivně esterifikuje kyselina bisfosfonová obecného vzorce VII0 OH \\ /Q1 P-OH \ /C / \Q2 p-oh // \O OH (VII) nebo její sůl s kovem nebo její amoniová sůl nebo její odpovídající kyselý tetrachlorid, kde Q1 a Q2 mají stejný význam jako v nároku 1, působením esterifikačního činidla, odpovídajícího požadovaným skupinám R1, R2, R3 a R4, za vzniku- monoesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, nebo- diesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde dvě ze skupin R1, R2, R3 a R4 jsou vodík, nebo-triesteru, odpovídajícího obecnému vzorci I, kde jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je vodík, případně soli tohoto parciálního esteru.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje deriváty bisfosfonové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906294A FI89364C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| PCT/FI1991/000394 WO1992011267A1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ119893A3 CZ119893A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ287453B6 true CZ287453B6 (cs) | 2000-11-15 |
Family
ID=8531619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19931198A CZ287453B6 (cs) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Deriváty bisfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek je obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5438048A (cs) |
| EP (1) | EP0563096B1 (cs) |
| JP (1) | JP3347324B2 (cs) |
| KR (1) | KR100233986B1 (cs) |
| CN (1) | CN1030609C (cs) |
| AT (1) | ATE192451T1 (cs) |
| AU (1) | AU665342B2 (cs) |
| CA (1) | CA2098732C (cs) |
| CZ (1) | CZ287453B6 (cs) |
| DE (1) | DE69132163T2 (cs) |
| DK (1) | DK0563096T3 (cs) |
| EE (1) | EE02948B1 (cs) |
| ES (1) | ES2147183T3 (cs) |
| FI (1) | FI89364C (cs) |
| HU (1) | HUT64546A (cs) |
| IE (1) | IE914388A1 (cs) |
| IL (1) | IL100338A (cs) |
| NO (1) | NO301590B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ241041A (cs) |
| PL (1) | PL169772B1 (cs) |
| RU (1) | RU2079504C1 (cs) |
| SK (1) | SK281788B6 (cs) |
| TW (1) | TW203054B (cs) |
| WO (1) | WO1992011267A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9110009B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301047B6 (cs) * | 2000-05-11 | 2009-10-21 | Instytut Farmaceutyczny | Farmaceutický prostredek |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5157027A (en) * | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
| FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| RU2124881C1 (ru) * | 1997-11-26 | 1999-01-20 | Матковская Татьяна Александровна | Наружное лечебно-косметическое средство |
| AU6991400A (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-19 | Amersham Plc | Radiolabelled bisphosphonates and method |
| WO2002034269A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Schering Oy | Method for the preparation of a pharmaceutical composition, and its use |
| WO2002058708A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Gador S.A. | Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof |
| SK13512003A3 (sk) * | 2001-05-02 | 2004-08-03 | Novartis Ag | Použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie kostných metastáz spojených s karcinómom prostaty |
| US20030036537A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Marc Lecouvey | Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses |
| DE60235085D1 (de) * | 2001-07-16 | 2010-03-04 | Univ Paris Xiii | Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten |
| FR2837490B1 (fr) * | 2002-03-21 | 2009-04-17 | Univ Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| WO2010035664A1 (ja) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | 田辺三菱製薬株式会社 | ビスホスホン酸誘導体の製法 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
| TWI730039B (zh) | 2016-01-29 | 2021-06-11 | 日商富士藥品股份有限公司 | 新穎雙膦酸化合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
| DE1202441B (de) * | 1963-03-02 | 1965-10-07 | Therachemie Chem Therapeut | Mittel zur Verminderung der Schaedigung von Haaren beim Bleichen und Faerben |
| DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
| US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| CH555894A (fr) * | 1972-08-10 | 1974-11-15 | Oxy Metal Industries Corp | Utilisation de derives organophosphores dans les bains sulfitiques pour l'electrodeposition de l'or et des alliages d'or. |
| US4113861A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-12 | The Procter & Gamble Company | Phosphonate pharmaceutical composition |
| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4818774A (en) * | 1986-03-10 | 1989-04-04 | Occidental Chemical Corporation | Organophosphorus compounds |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1990
- 1990-12-20 FI FI906294A patent/FI89364C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-11 IL IL100338A patent/IL100338A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 IE IE438891A patent/IE914388A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-18 ES ES92900615T patent/ES2147183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 EP EP92900615A patent/EP0563096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 AU AU90749/91A patent/AU665342B2/en not_active Ceased
- 1991-12-18 CA CA002098732A patent/CA2098732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 WO PCT/FI1991/000394 patent/WO1992011267A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-18 JP JP50168492A patent/JP3347324B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 CZ CZ19931198A patent/CZ287453B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 US US08/078,157 patent/US5438048A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 KR KR1019930701877A patent/KR100233986B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 PL PL91299979A patent/PL169772B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 NZ NZ241041A patent/NZ241041A/en unknown
- 1991-12-18 AT AT92900615T patent/ATE192451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 DK DK92900615T patent/DK0563096T3/da active
- 1991-12-18 SK SK629-93A patent/SK281788B6/sk unknown
- 1991-12-18 HU HU9301779A patent/HUT64546A/hu unknown
- 1991-12-18 RU RU9193044225A patent/RU2079504C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 DE DE69132163T patent/DE69132163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-19 ZA ZA9110009A patent/ZA9110009B/xx unknown
- 1991-12-20 CN CN91111086A patent/CN1030609C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-31 TW TW080110322A patent/TW203054B/zh active
-
1993
- 1993-06-18 NO NO932254A patent/NO301590B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-14 EE EE9400229A patent/EE02948B1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301047B6 (cs) * | 2000-05-11 | 2009-10-21 | Instytut Farmaceutyczny | Farmaceutický prostredek |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0563107B1 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| CZ287453B6 (cs) | Deriváty bisfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek je obsahující | |
| RU2100364C1 (ru) | Производные амидов метиленбисфосфоновых кислот и способы их получения | |
| US5376649A (en) | Partial esters of (Di) chloromethanediphosphonic acid useful for treating disorders relating to the metabolism of calcium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041218 |